陳有海，楊海濤

（1.中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所，廣東 深圳 518122；2.上海瑞羿奧納生物醫(yī)藥有限公司，上海201318）

1 核酸藥物的研發(fā)進(jìn)展及其應(yīng)用前景

核酸藥物是屬于生物藥品中的一類，是在疾病治療過程中繼化療、放療、手術(shù)治療之后的一類全新的生物治療方法，生物治療包擴(kuò)疫苗和血液制品、抗體藥物、干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療、基因治療和核酸類藥物治療等。核酸藥物包括小干擾RNA（small interfering RNA；siRNA）、小 激 活RNA（small activating RNA，saRNA）、微小RNA（microRNA，miRNA）、信使RNA（messenger RNA，mRNA）藥物等。核酸類藥物發(fā)展可以追溯到20世紀(jì)50年代，過去幾十年中，整個(gè)領(lǐng)域經(jīng)歷了突破性的發(fā)展，技術(shù)逐步成熟，siRNA技術(shù)的開拓者在2006年獲得了諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) —— 美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的安德魯·法爾（Andrew Fire）和馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的克雷格·梅洛（Craig Mello）2位科學(xué)家在RNA干擾機(jī)制方面做出了杰出的貢獻(xiàn)。隨之而來的基于核酸干擾基因沉默的治療方法也獲得了快速發(fā)展，其中降低低密度脂蛋白的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑是基于核酸干擾基因沉默而作用于低密度脂蛋白的降脂藥 —— Inclisiran（ALN-PCSsc），該藥由諾華研發(fā)，是一種長效的、通過RNA干擾（RNA interference，RNAi）方式抑制PCSK9合成的治療制劑，每年只需要2次皮下注射，于2020年12月獲批上市。作為首款靶向PCSK9的siRNA藥物，其優(yōu)勢(shì)比他汀類小分子藥物和目前已被歐盟藥品管理局和美國FDA批準(zhǔn)的阿利西尤單抗（alirocumab）和依洛尤單抗（evolocumab）2種注射型PCSK9抑制劑的性價(jià)比更高。目前全球小核酸藥物已獲批上市的有14款，據(jù)估計(jì)全球市場規(guī)模超30億美元。

新型冠狀病毒疫情加速了RNA藥物的上市，新冠疫情全球暴發(fā)后，全球已有2款新冠mRNA疫苗獲批上市，分別為BioNTech和輝瑞共同研發(fā)的Comirnaty（BNT162b2）以及Moderna研發(fā)的Spikevax（mRNA-1273）。其中，Comirnaty于2020年12月首次獲美國FDA緊急使用授權(quán)，2021年8月獲得美國FDA批準(zhǔn)生物制品許可證申請(qǐng)，成為全球首個(gè)正式獲批的擁有完整3期臨床數(shù)據(jù)的新冠疫苗；Spikevax同樣于2020年12月首次獲得美國FDA緊急授權(quán)，不過直到2022年1月才獲得美國FDA批準(zhǔn)生物制品許可證申請(qǐng)，正式獲批上市。Moderna和BioNtech 2家公司的市值也突破千億美元，成為生物醫(yī)藥行業(yè)的獨(dú)角獸，使 mRNA 疫苗成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。隨著遞送技術(shù)和RNA藥物形式的多樣化發(fā)展，核酸藥物已經(jīng)開啟繁榮發(fā)展的時(shí)代，也被稱為繼化學(xué)藥、抗體藥后的第3代藥物。

核酸藥物是具有特定堿基序列的藥物,包括寡聚核苷酸藥物、核酸適配體藥物和核酸疫苗。目前核酸產(chǎn)品已被廣泛用于基礎(chǔ)研究以及如腫瘤、感染性疾病、血液病及神經(jīng)退行性疾病等疾病的臨床診斷和治療。其中以mRNA技術(shù)為代表的mRNA核酸疫苗在新冠病毒防疫中取的了巨大的成功。除了極短的開發(fā)時(shí)間和高效的療效之外，預(yù)防性和治療性疫苗采用 mRNA 平臺(tái)還有其他優(yōu)勢(shì)：一是安全配置，抗原的表達(dá)通常只需要幾天的時(shí)間，并且可以通過 mRNA 的設(shè)計(jì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，相對(duì)于減毒疫苗和載體疫苗，mRNA 疫苗更加可控。與基于 DNA 平臺(tái)的方法不同，mRNA 疫苗不需要進(jìn)入細(xì)胞核，因此基因組整合和誘變的風(fēng)險(xiǎn)較低。其次，mRNA 疫苗能夠穩(wěn)健地促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，并且可以通過 mRNA 的設(shè)計(jì)、遞送系統(tǒng)的選擇或其他方法在一定程度上調(diào)控免疫反應(yīng)水平。此外，mRNA疫苗和藥物的設(shè)計(jì)過程中通過人工智能（artificial intelligence，AI）的助力，使疫苗的質(zhì)量和免疫性得到很大的提高，使mRNA核酸藥產(chǎn)生的蛋白替代藥物更加高效，同時(shí)降低副作用。

mRNA疫苗在生產(chǎn)環(huán)節(jié)也具有優(yōu)勢(shì)，其合成是基于無細(xì)胞反應(yīng)體系中成熟的體外轉(zhuǎn)錄過程，該反應(yīng)體系可以顯著減低成本，在時(shí)間和生產(chǎn)場地方面都具有顯著優(yōu)勢(shì)。用于mRNA轉(zhuǎn)錄的質(zhì)粒 DNA模板的生產(chǎn)基于細(xì)胞的發(fā)酵，此過程成本低、耗時(shí)少。此外，mRNA的生產(chǎn)更具靈活性，例如變異疫苗或多價(jià)疫苗通常可以在不對(duì)工藝進(jìn)行重大變更的情況下進(jìn)行生產(chǎn)。按照核酸藥物研發(fā)流程的順序，核心技術(shù)分為設(shè)計(jì)、化學(xué)修飾、遞送、合成及制劑技術(shù)。最關(guān)鍵的核心技術(shù)是核酸藥物的設(shè)計(jì)和遞送技術(shù)。其中藥物遞送在保護(hù)RNA結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起著重要作用。在新冠病毒mRNA疫苗取得巨大成功的同時(shí)，核酸疫苗和藥物通過脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticles，LNP）遞送這條技術(shù)路徑也得到了很好的驗(yàn)證，目前LNP的技術(shù)越來越成熟，通過靶向器官技術(shù)和細(xì)胞的選擇性器官靶向（selective organ targeting，SORT）-LNP技術(shù)也獲得了成功，使向肺和肝等器官特異遞送mRNA藥物和疫苗成為可能，未來mRNA疫苗和藥物的遞送會(huì)更精準(zhǔn)和有效。

核酸藥物以其療效顯著、開發(fā)周期短成為臨床用藥和新藥研發(fā)市場的熱點(diǎn)。我國原創(chuàng)新藥起步較晚，當(dāng)前新藥獲批上市不多，但依托國內(nèi)頂尖研究力量和一大批創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)的砥礪奮進(jìn)，目前已有多達(dá)14款的mRNA疫苗進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，同時(shí)多款新藥處于臨床前研發(fā)階段。據(jù)第三方產(chǎn)業(yè)市場研究機(jī)構(gòu)中商情報(bào)網(wǎng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年我國核酸藥物領(lǐng)域投融資事件達(dá)29起，較2020年增加17起，投融資金額達(dá)129.12億元，較2020年增加82.56億元。同時(shí)，2021—2022年初，我國已有22家核酸藥物企業(yè)完成融資。個(gè)別技術(shù)例如環(huán)狀RNA新冠病毒疫苗，我國已走在了國際同行業(yè)的前沿，從國際核酸藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展布局來看，我國與歐美國際制藥巨頭雖然還有一定的差距，但是我國的核酸藥物的發(fā)展速度仍是最快的國家之一。

2 本期專題文章點(diǎn)評(píng)

本期核酸藥物專輯共有4篇文章，分別從全球基因治療藥物研發(fā)現(xiàn)狀、mRNA疫苗的經(jīng)濟(jì)社會(huì)價(jià)值、mRNA腫瘤疫苗研發(fā)的挑戰(zhàn)和前景展望以及脂質(zhì)體和聚合物載體作為mRNA遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展等4個(gè)方面對(duì)基因藥物及mRNA核酸疫苗的技術(shù)瓶頸和研究狀況進(jìn)行了分析和評(píng)估。文章的作者都是在各自領(lǐng)域里面長期耕耘且具有深刻的技術(shù)儲(chǔ)備和理論基礎(chǔ)的專家，他們系統(tǒng)介紹了相關(guān)領(lǐng)域的最新進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì)。內(nèi)容將有助于我國核酸藥物基礎(chǔ)研究以及產(chǎn)業(yè)界科技工作者了解當(dāng)前核酸疫苗和藥物設(shè)計(jì)的前沿理論與技術(shù)，并對(duì)實(shí)際工作具有一定的參考價(jià)值。

本專題的第1篇文章是來自藥融云數(shù)字科技（成都）有限公司的朱凌峰和王中健2位專家撰寫的《全球基因治療藥物研發(fā)現(xiàn)狀分析》。文章從基因藥物的概述開始，分別從裸質(zhì)粒藥物、反義寡核苷酸類藥物、siRNA核酸干擾類藥物、重組病毒類藥物和CAR-T等細(xì)胞治療類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，目前的技術(shù)重點(diǎn)環(huán)節(jié)和臨床應(yīng)用上市的藥物審批關(guān)健要素等多方面著手，對(duì)目前已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用的基因核酸藥物進(jìn)行了深入的分析和介紹。從1998年首款基因治療藥物上市到2022年2月底，全球已有37款基因治療藥物獲批上市，可見未來基因藥物的發(fā)展速度很迅猛，未來的應(yīng)用前景潛力巨大。RNA技術(shù)發(fā)展完成了從科學(xué)的概念驗(yàn)證到工業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)的突破，這也是核酸藥物快速發(fā)展和成功的基礎(chǔ)，特別是核酸序列的化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)等關(guān)鍵技術(shù)的突破，解決了RNA藥物穩(wěn)定性、免疫原性和進(jìn)入細(xì)胞的效率等問題，推動(dòng)了RNA藥物在疾病治療領(lǐng)域的的應(yīng)用發(fā)展。

本專題的第2篇文章是來自中國藥科大學(xué)劉瀟璇教授的文章《脂質(zhì)和聚合物載體作為mRNA遞送系統(tǒng)的研究進(jìn)展》。脂質(zhì)和聚合物載體因其結(jié)構(gòu)多樣、制備簡便等優(yōu)勢(shì)，被廣泛用于 mRNA 遞送。兩者均能有效負(fù)載 mRNA 并保護(hù)其不被降解，促進(jìn)其被靶細(xì)胞攝取，快速逃逸并釋放 mRNA，提升mRNA 遞送效率。文章對(duì)mRNA疫苗和藥物目前的關(guān)健技術(shù)——mRNA核酸的遞送系統(tǒng)和成分，從技術(shù)環(huán)節(jié)、遞送方法和應(yīng)用層面做了深度的分析和總結(jié)，對(duì)mRNA未來的成藥性和開發(fā)治療性疫苗具有指導(dǎo)性的意義。

本期的第3篇文章是來自mRNA產(chǎn)業(yè)界的上海瑞羿奧納生物醫(yī)藥有限公司的楊海濤博士的《mRNA腫瘤疫苗研發(fā)的挑戰(zhàn)和前景展望》。雖然mRNA新冠病毒疫苗目前獲得了巨大的成功，且已經(jīng)投入了臨床應(yīng)用，但是針對(duì)腫瘤的治療性的mRNA疫苗雖然有很多臨床前研究和Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，但是腫瘤的分子病理機(jī)制比較復(fù)雜，腫瘤涉及的器官和細(xì)胞類型又很多，腫瘤的發(fā)生有免疫逃逸、免疫抵抗和腫瘤微環(huán)境等多種因素的影響，因此mRNA腫瘤疫苗和藥物的開發(fā)會(huì)更復(fù)雜和更具挑戰(zhàn)性。該文從腫瘤疫苗的分類、mRNA腫瘤疫苗的免疫原性機(jī)制、腫瘤新抗原的制備篩選和腫瘤mRNA疫苗的設(shè)計(jì)多方面著手，對(duì)mRNA腫瘤疫苗的技術(shù)瓶頸和關(guān)健步驟做了深入淺出的分析。文章還對(duì)目前在研的70多種腫瘤mRNA疫苗的現(xiàn)狀和未來國際上對(duì)mRNA治療性腫瘤疫苗的趨勢(shì)做了一定的分析和展望，可以作為行業(yè)mRNA疫苗研發(fā)的重要的參考文獻(xiàn)。

本專題的最后一篇是來自財(cái)通證券，杭州康霖生物和浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司的華挺，吳昊泉和徐松林3位博士的文章《mRNA疫苗創(chuàng)造的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)價(jià)值分析》。文章對(duì)mRNA核酸藥物目前創(chuàng)造的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和未來在生物制藥產(chǎn)業(yè)中的地位和影響做了很好的分細(xì)和總結(jié)。文章指出：“相比其他技術(shù)路線的疫苗，mRNA疫苗具有一定的成本優(yōu)勢(shì)，且療效好，可節(jié)約一定的社會(huì)醫(yī)療成本，作為腫瘤疫苗、新型冠狀病毒肺炎及其他傳染病疫苗都將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。同時(shí)，mRNA疫苗作為一門新技術(shù)，具有顯著的社會(huì)價(jià)值，可帶動(dòng)上下游相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展、相應(yīng)企業(yè)的技術(shù)升級(jí)與轉(zhuǎn)型、帶動(dòng)相應(yīng)基礎(chǔ)科研的蓬勃發(fā)展，促進(jìn)我國持續(xù)健全創(chuàng)新體系，完善產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新生態(tài)；并且，mRNA疫苗國產(chǎn)化有利于提升產(chǎn)業(yè)鏈穩(wěn)定性”。核酸疫苗和藥物也是我國生物醫(yī)藥行業(yè)抓住新技術(shù)平臺(tái)，加大資金和人力投入，趕上和超越歐美醫(yī)藥巨頭的機(jī)會(huì)和產(chǎn)業(yè)賽道。

3 結(jié)語與展望

新冠病毒mRNA疫苗的成功上市讓傳統(tǒng)疫苗和藥物的研發(fā)方式有了質(zhì)的轉(zhuǎn)變和飛躍，在不到1年的時(shí)間里新冠病毒mRNA疫苗獲得了美國FDA和我國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的緊急授權(quán)使用。比爾·蓋茨曾說“未來人類對(duì)疫苗要求的響應(yīng)時(shí)間是6個(gè)月”，也就是要求人類未來對(duì)新發(fā)的傳染病疫苗的研發(fā)時(shí)間是6個(gè)月。埃隆·馬斯克也十分看好mRNA和核酸藥物產(chǎn)業(yè)，他說“mRNA是醫(yī)學(xué)的未來”。除了新冠病毒mRNA疫苗，針對(duì)流感、寨卡病毒、登革熱、狂犬病和委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒以及葡萄球菌和結(jié)核病等細(xì)菌感染的其他預(yù)防性mRNA疫苗正在開發(fā)中。mRNA腫瘤治療（治療性疫苗）、蛋白替代療法（治療性藥物）更是mRNA藥物今后的主要應(yīng)用方向，其中免疫療法治療腫瘤是目前mRNA技術(shù)的研究熱點(diǎn)。mRNA具備預(yù)防和治療多種疾病的潛力，作為突破性的技術(shù)平臺(tái)，有望部分替代傳統(tǒng)藥物和疫苗，開拓出新的治療領(lǐng)域，帶來新的療法變革。2021年新冠病毒mRNA疫苗的銷量達(dá)到了500多億美元，相信今后隨著mRNA腫瘤疫苗的上市使用，市場份額會(huì)越來越大。

小核酸基因藥物在疾病治療方面的優(yōu)勢(shì)也正逐步呈現(xiàn)出來，其特點(diǎn)是特異性靶向多個(gè)基因從而治療疾病，可干涉細(xì)胞的增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移、化療耐藥性等多個(gè)方面，這些優(yōu)勢(shì)使得小核酸藥物被開發(fā)用于包括腫瘤，多種罕見病如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、杜氏肌營養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮，病毒性疾病，腎臟疾病以及心血管疾病等。相比抗體藥物，核酸藥物研發(fā)階段不需要進(jìn)行復(fù)雜蛋白修飾和藥品的化學(xué)、制造和控制（chemical，manufacturing and control，CMC）開發(fā)，生產(chǎn)階段制備工藝相對(duì)簡單，不需要大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞發(fā)酵和蛋白純化，具有候選靶點(diǎn)豐富、研發(fā)周期短、藥效持久、臨床開發(fā)成功率高等優(yōu)勢(shì)。小核酸藥物從轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行治療，能針對(duì)難以成藥的特殊靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)突破，有望攻克尚無藥物治療的疾病包括遺傳疾病和其他難治疾??；具備針對(duì)“不可靶向”“不可成藥”疾病開發(fā)出治療藥物的巨大潛力，有望形成繼小分子藥物、抗體藥物之后的現(xiàn)代新藥研發(fā)的第3次浪潮。預(yù)計(jì)到2025 年全球小核酸藥物銷售額將突破100 億美元，其中RNAi 療法憑借其較為顯著的效果有望能夠?qū)崿F(xiàn)快速增長，到2025 年預(yù)計(jì)將達(dá)到55 億美元，復(fù)合增速達(dá)到73%。

核酸藥物以其療效顯著、開發(fā)周期短成為臨床用藥和新藥市場的熱點(diǎn)。我國原創(chuàng)新藥起步較晚，當(dāng)前新藥獲批上市不多，但依托國內(nèi)頂尖研究力量和一大批創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)多年來砥礪奮進(jìn)，已有多款新藥處于臨床試驗(yàn)和臨床前階段。核酸藥物市場前景廣闊且增長迅速，中國在全球水平上從跟跑到并跑，再到現(xiàn)在的局部領(lǐng)跑已取得了階段性的飛躍。國內(nèi)核酸企業(yè)要實(shí)現(xiàn)局部領(lǐng)跑需要著手于具有競爭優(yōu)勢(shì)的核酸藥物產(chǎn)品、藥物研發(fā)平臺(tái)和關(guān)鍵技術(shù)的迭代創(chuàng)新，目前國內(nèi)領(lǐng)跑企業(yè)聚焦于上游原材料的供應(yīng)或中游的核心技術(shù)研發(fā)及生產(chǎn)，完善研發(fā)體系，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向提高療效和安全性并拓展治療領(lǐng)域?qū)⑼苿?dòng)產(chǎn)品商業(yè)化。國內(nèi)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)基地化，追求技術(shù)領(lǐng)域突破創(chuàng)新，加快研發(fā)差異化布局，多方聯(lián)動(dòng)發(fā)展，市場需求與規(guī)模逐步擴(kuò)大以及資本的涌入也將進(jìn)一步加速企業(yè)的領(lǐng)跑速度。核酸藥物是非常具有市場潛力的賽道，無論從基礎(chǔ)研發(fā)到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，制藥工藝的完善等各個(gè)角度，其應(yīng)用前景非常廣闊，我們應(yīng)繼續(xù)加大人才和資金的投入，在這個(gè)領(lǐng)域努力成為行業(yè)領(lǐng)跑者。