程 濤 谷志寒 韓天勇 曹 鈺 余海放

膿毒癥是危重癥患者的死亡原因之一，它可能造成患者全身有效循環(huán)量減少，組織器官微循環(huán)灌注障礙，進(jìn)而造成臟器功能不全，個(gè)體化液體復(fù)蘇可盡早改善上述病理生理過(guò)程[1,2]。然而，液體復(fù)蘇量過(guò)多或者液體復(fù)蘇量不足都會(huì)誘導(dǎo)患者病情加重，甚至增加患者病死率[2]。因此監(jiān)測(cè)復(fù)蘇情況是對(duì)膿毒癥患者實(shí)施精準(zhǔn)的個(gè)體化液體復(fù)蘇方案的關(guān)鍵點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的一些臨床指標(biāo)可以反饋該患者的液體復(fù)蘇情況，然而如何評(píng)估膿毒癥液體復(fù)蘇終點(diǎn)一直是目前膿毒癥研究的熱點(diǎn)之一[3,4]。本文對(duì)膿毒癥液體復(fù)蘇終點(diǎn)評(píng)估指標(biāo)和方法做出綜述。

一、傳統(tǒng)指標(biāo)和方法

1.心率、血壓和尿量：低血容量狀態(tài)的膿毒癥患者因全身循環(huán)量不足會(huì)出現(xiàn)心率加快(>120次/分)、血壓下降(收縮壓<90mmHg，1mmHg=0.133kPa)、尿量進(jìn)行性減少(17ml/h)，這些臨床指標(biāo)具備無(wú)創(chuàng)性、即時(shí)性，獲取便捷且費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)，但它們的準(zhǔn)確性及敏感度也易受到挑戰(zhàn)。生理指標(biāo)的變化可能受到患者基礎(chǔ)情況影響，例如患者合并有心房顫動(dòng)、低血壓狀態(tài)、腎功能不全等，我們也必須考慮利尿劑和血管活性藥物等對(duì)膿毒癥患者生理指標(biāo)的影響。就平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure, MAP)而言，研究顯示，高M(jìn)AP目標(biāo)組(80～85mmHg)的患者和低MAP目標(biāo)組 (65～70mmHg)的患者間28天病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，高M(jìn)AP目標(biāo)組的患者可能更容易發(fā)生心房顫動(dòng)[5]。另外，合并慢性高血壓的膿毒性休克患者可能需要更高的MAP[6,7]。雖然單一指標(biāo)不足以準(zhǔn)確地指導(dǎo)膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，但研究顯示，綜合心率、血壓和尿量等指標(biāo)指導(dǎo)膿毒癥液體復(fù)蘇效果可能不弱于目標(biāo)導(dǎo)向性治療(early goal-directed therapy, EGDT)[3,4]。因此需要進(jìn)一步探究如何聯(lián)合上述指標(biāo)綜合指導(dǎo)膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，優(yōu)化膿毒癥液體復(fù)蘇策略。

2.中心靜脈壓：中心靜脈壓 (central venous pressure，CVP) 是臨床上評(píng)估心臟前負(fù)荷的壓力性指標(biāo)，可反映上、下腔靜脈進(jìn)入右心房處的壓力，亦常被用來(lái)評(píng)估患者的有效循環(huán)血容量和心功能。其獲取廉價(jià)、快捷、簡(jiǎn)單，即時(shí)性強(qiáng)。但是，有研究認(rèn)為，CVP不能直接反映患者的左心室舒張末期容積，它取決于循環(huán)血容量、心功能及血管張力三重因素。相關(guān)研究也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CVP與全心舒張末期容積指數(shù)和血管外肺水指數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性，而且CVP受胸內(nèi)壓、腹腔壓力、呼吸狀況、心臟與大血管順應(yīng)性和心臟瓣膜反流等因素干擾，且其是否能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膿毒癥患者容量反應(yīng)性同樣存在很大爭(zhēng)議[8～10]。另外，中心靜脈穿刺置管作為一項(xiàng)有創(chuàng)性操作，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)氣胸、出血、導(dǎo)管相關(guān)感染等并發(fā)癥，進(jìn)一步影響患者預(yù)后。綜上所述，CVP在一定程度上可指導(dǎo)膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，但是其準(zhǔn)確性及可能對(duì)患者造成的再次損傷也使其推廣受到挑戰(zhàn)。

3.中心靜脈血氧飽和度：中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation, ScvO2)是反映全身組織氧代謝情況的重要指標(biāo)，能夠早期預(yù)警膿毒癥患者組織灌注情況。當(dāng)膿毒癥患者開(kāi)始出現(xiàn)低灌注而心率、血壓和尿量等指標(biāo)還處于正常時(shí)，ScvO2就可能早期出現(xiàn)降低提示低灌注。但如果單純將膿毒性休克患者的ScvO2≥70%作為治療目標(biāo)，就可能增加器官功能不全風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit, ICU) 住院時(shí)間，增加醫(yī)療成本和費(fèi)用[3,4]。因此，單獨(dú)使用ScvO2指導(dǎo)膿毒癥患者液體復(fù)蘇存在一定局限。進(jìn)一步研究顯示，膿毒性休克患者積極給予液體治療，維持患者中心靜脈壓、平均動(dòng)脈壓和尿量在一定水平的同時(shí)，使ScvO2達(dá)到70%，可降低其病死率，即以ScvO2聯(lián)合其他灌注指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)膿毒癥患者的液體治療，可改善其預(yù)后[11]。但上述研究均受限于樣本量較小且多為單中心研究，因此，需要繼續(xù)開(kāi)展大規(guī)模的多中心隨機(jī)對(duì)照(randomized control trial, RCT) 研究。

4.乳酸及其清除率:乳酸是機(jī)體無(wú)氧代謝的一種產(chǎn)物，研究表明，膿毒性休克患者乳酸升高常提示組織缺氧和或繼發(fā)于低灌注的氧負(fù)債，在一定程度上可反映毒癥患者組織缺氧情況等，其作為預(yù)測(cè)膿毒癥患者病死率的強(qiáng)力指標(biāo)被學(xué)界承認(rèn)，而且乳酸檢測(cè)快速、便捷、成本低[12]。然而，不僅無(wú)氧酵解加強(qiáng)可能引起機(jī)體乳酸水平升高，肝腎功能清除乳酸能力減弱、內(nèi)源性或者外源性?xún)翰璺影奉?lèi)藥物加強(qiáng)機(jī)體有氧糖酵解過(guò)程、二甲雙胍、β受體激動(dòng)劑的使用也可能引起乳酸水平升高[13]。因此，在液體復(fù)蘇時(shí)，不能只單純監(jiān)測(cè)乳酸水平?！叭樗崆宄省笔腔谌樗釀?dòng)態(tài)變化提出來(lái)的，研究顯示，6h內(nèi)乳酸清除率高于10%是膿毒性休克患者病死率下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但是這些研究未考慮肝腎功能帶來(lái)的影響，代表性不足。亦有研究認(rèn)為，以乳酸清除率作為終點(diǎn)指標(biāo)指導(dǎo)膿毒癥患者的液體復(fù)蘇，與以ScvO2作為其指標(biāo)的患者的預(yù)后比較，前者預(yù)后無(wú)明顯改善，而且單獨(dú)考慮乳酸清除率也有過(guò)度液體復(fù)蘇的風(fēng)險(xiǎn)。然而乳酸清除率聯(lián)合ScvO2及外周灌注標(biāo)志(毛細(xì)血管充盈時(shí)間、皮膚溫度、外周血灌注指數(shù))等因素綜合評(píng)估灌注改善情況可能更有實(shí)用價(jià)值[13～15]。但上述研究均存在研究病例數(shù)偏少等不足，因此，后期同樣需要更大規(guī)模的前瞻性、多中心的臨床研究。

5.全心舒張末期容積和胸腔內(nèi)血容量：全心舒張末期容積指數(shù)(global end diastolic volume index, GEDVI)是反映心臟前負(fù)荷的容量參數(shù)指標(biāo)，也能反映液體復(fù)蘇效果。液體復(fù)蘇后,膿毒癥患者GEDV、CVP、心臟指數(shù)(cardiac index, CI) 和每搏排出量指數(shù)(stroke volume index, SVI) 等指標(biāo)明顯增加。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，SVI和GEDV與SVI密切相關(guān)，但與CVP無(wú)明顯相關(guān)性。提示GEDV可能反映心臟前負(fù)荷的效果更佳，用以指導(dǎo)膿毒癥休克患者液體容量管理。此外，它能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者容量反應(yīng)性的變化，且?guī)缀醪皇芎粑┱龎?、中心靜脈導(dǎo)管位置和心臟收縮力等因素的影響[16]。胸腔內(nèi)血容量(intrathoracic blood volume, ITBV) 與GEDV呈線性相關(guān)關(guān)系，與SVI亦有明顯相關(guān)性，可在一定程度上反映容量負(fù)荷情況。相較壓力指標(biāo)，上述兩者可更準(zhǔn)確、及時(shí)且動(dòng)態(tài)地反映心臟負(fù)荷情況和容量狀態(tài)[17,18]。但是，上述兩項(xiàng)為有創(chuàng)性監(jiān)測(cè)，對(duì)患者的心肺功能均有一定的要求，這也在很大程度上限制其推廣普及。

6.血管外肺水指數(shù)：血管外肺水指數(shù)(extravascular lung water index, EVLWI)反映了肺毛細(xì)血管的損傷程度以及肺血管的滲透性，是用來(lái)監(jiān)測(cè)肺水腫的臨床指標(biāo)。根據(jù)研究，EVLWI與膿毒癥患者的病死率具有相關(guān)性，EVLWI≤10ml/kg患者的病死率低于EVLWI>10ml/kg，而且EVLWI對(duì)膿毒癥患者的機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)長(zhǎng)也有預(yù)測(cè)價(jià)值。但是，EVLWI易受通氣血流比值和肺水腫等因素影響。綜上所述，單獨(dú)將EVLWI作為膿毒癥患者液體復(fù)蘇終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)慎重，需要綜合考慮運(yùn)用。

7.組織氧飽和度：組織氧飽和度(tissue blood oxygen saturation, StO2)是指組織內(nèi)氧合血紅蛋白與總血紅蛋白的比值，反映機(jī)體組織的灌注和氧合狀況。嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克死亡患者StO2的斜率明顯低于存活者，膿毒癥休克患者StO2的斜率亦明顯低于健康者?；颊咄ㄟ^(guò)液體復(fù)蘇后，其StO2斜率恢復(fù)，亦可獲得良好的預(yù)后[19]。但是，也有文獻(xiàn)表明，StO2不能反應(yīng)靜脈氧飽和度(venous oxygen saturation, SvO2)的真實(shí)水平。另外，StO2也受到肌肉活動(dòng)、組織水腫、監(jiān)測(cè)部位等的影響，作為膿毒癥患者液體的恢復(fù)指導(dǎo)指標(biāo)的精度在進(jìn)一步的研究中得到確認(rèn)。

二、超聲相關(guān)指標(biāo)和方法

1.上下腔靜脈超聲：腔靜脈的血管壁較薄且順應(yīng)性好，其直徑可在一定程度上反映胸內(nèi)壓力/腹內(nèi)壓力和右心房的壓力差，并且不受血容量改變導(dǎo)致代償性血管收縮的影響。在生理狀態(tài)下吸氣，胸中的壓力下降，下腔靜脈直徑變窄，但機(jī)械通氣時(shí)與生理狀態(tài)下腔靜脈直徑變化相反。研究認(rèn)為，下腔靜脈直徑的連續(xù)變化是一個(gè)可靠的液體管理指標(biāo)。相關(guān)Meta分析亦證明，與侵入性EGDT治療方案比較，膿毒性休克患者入院7天內(nèi)使用超聲指導(dǎo)下液體復(fù)蘇方案可能是有益和實(shí)用的,但不能降低28天病死率,也不能縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間[20]。但不同研究對(duì)于下腔靜脈直徑的具體值存在爭(zhēng)論，尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)[21,22]。而且下腔靜脈直徑測(cè)量的準(zhǔn)確性受到患者和操作者等各種因素的影響[23]。Imail等[24]研究指出，超聲評(píng)分>10分可以作為液體恢復(fù)終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，但目前相關(guān)研究較少，需要進(jìn)一步研究。與下腔靜脈比較，上靜脈其直徑變化不受腹壓的影響，對(duì)機(jī)體容量評(píng)估更具有重要價(jià)值。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)合上靜脈內(nèi)徑及靜脈內(nèi)血流量的超聲頻譜分析可以評(píng)估肺動(dòng)脈高壓情況，或許可以替代肺動(dòng)脈導(dǎo)管。然而，測(cè)量上靜脈的直徑需要經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(trans esophageal echocardiography, TEE)，限制其推廣應(yīng)用。

2.肺部超聲：肺部超聲在容量評(píng)估中起著一定的作用。超聲波光束垂直于胸膜-肺臟表面時(shí)會(huì)產(chǎn)生混響偽影，表現(xiàn)為等距離排列且強(qiáng)度逐漸減弱的多條高回聲線，即“A線”，垂直于胸膜線高回聲線即為“B線”；液體量增加的肺組織表面的氣液界面產(chǎn)生的超聲波集束線團(tuán)稱(chēng)為“彗尾征”。研究顯示心功能不全的患者的肺水容量達(dá)到峰值時(shí)間比較慢，通過(guò)肺部超聲B線可反映肺水容量的增加和除去，進(jìn)而快速地反映患者容量狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化。同一超聲切面有大量B線時(shí)，提示存在肺水腫可能，應(yīng)注意限制補(bǔ)液量和速度，避免液體負(fù)荷過(guò)重。與血液透析前比較，血液透析后B線的數(shù)量明顯減少，其減少數(shù)量與患者的體重下降有著顯著的關(guān)系。也有研究顯示，肺超評(píng)估肺部改變與CT評(píng)估的肺部改變有一定同質(zhì)性。A線預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈嵌壓低于18mmHg具有較高的特異性，即肺野A線較多時(shí)，認(rèn)為肺動(dòng)脈嵌壓<18mmHg可能性大，肺對(duì)液體復(fù)蘇耐受性較好；肺部超聲波可以早期反映肺水腫的狀況，進(jìn)而指導(dǎo)膿毒休克患者的液體復(fù)蘇，但其復(fù)蘇的終點(diǎn)尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)。

三、容量反應(yīng)性評(píng)估指標(biāo)和方法

容量反應(yīng)性的判斷基于 Frank-Starling定律，可反映患者前負(fù)荷的儲(chǔ)備能力，是前負(fù)荷和心功能的綜合體現(xiàn)[25]。常規(guī)快速補(bǔ)液后出現(xiàn)每搏排出量(stroke volume, SV) 或心排出量(cardiac output,CO) 較前增加≥15%提示有容量反應(yīng)性[26]。目前，常用評(píng)估指標(biāo)及方法主要分為靜態(tài)前負(fù)荷指標(biāo)、心肺交互動(dòng)態(tài)前負(fù)荷指標(biāo)及廣義動(dòng)態(tài)指標(biāo)與方法三大類(lèi)。

1.靜態(tài)指標(biāo)：靜態(tài)指標(biāo)主要包括壓力參數(shù)和容積參數(shù)，比如CVP和GEDV，但單一壓力參數(shù)或容量參數(shù)受多種因素影響，準(zhǔn)確性差，且多無(wú)法動(dòng)態(tài)評(píng)估，因此，其預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者容量反應(yīng)性意義有限[25,27]。

2.心肺交互動(dòng)態(tài)前負(fù)荷指標(biāo)：心肺交互動(dòng)態(tài)前負(fù)荷指標(biāo)主要包括動(dòng)脈收縮壓變異度(systolic pressure variation,SPV)、收縮壓下降值(ΔDown)、每搏排出量變異度(stroke volume variation, SVV)、脈壓變異度 (pulse pressure variation, PPV)等，最常用的是SVV和PPV，兩者均可通過(guò)脈波指示劑連續(xù)心排出量監(jiān)測(cè)(pluse indicator continuous cardiac output, PiCCO)或唯捷流測(cè)得。基于Frank-Starling曲線和機(jī)械通氣時(shí)心肺相互作用原理，SVV能夠預(yù)測(cè)膿毒癥患者容量反應(yīng)性，反映其血容量狀況，即患者血容量不足時(shí)，其左心室心肌收縮力處于上升期，SV變化幅度增大，即SVV變大，心肌收縮能力越強(qiáng)。在一些研究中，SVV≥10%是確定容量反應(yīng)性的良好指標(biāo)，但也有分歧。研究也證實(shí)，相較CVP，SVV指導(dǎo)機(jī)械通氣狀態(tài)下老年膿毒癥患者液體復(fù)蘇可能更安全有效。但是，SVV只能夠預(yù)測(cè)無(wú)自主呼吸、心律失常且充分鎮(zhèn)靜狀態(tài)下機(jī)械通氣患者的容量反應(yīng)性。同時(shí)滿(mǎn)足這些條件對(duì)于膿毒性休克患者往往是苛刻的，此外，SVV亦受潮氣量、胸腔內(nèi)壓、氣道壓和呼吸頻率等因素影響，這就限制了其在臨床中的應(yīng)用。研究認(rèn)為，PPV≥12%提示膿毒癥休克患者具有良好的容量反應(yīng)性，但亦存在上述問(wèn)題，其臨床應(yīng)用也因此受到限制。

3.廣義動(dòng)態(tài)指標(biāo)：廣義動(dòng)態(tài)指標(biāo)主要包括容量負(fù)荷試驗(yàn)、被動(dòng)抬腿試驗(yàn)(passive leg raise, PLR)和下腔靜脈及主動(dòng)脈超聲等。容量負(fù)荷試驗(yàn)需要補(bǔ)液量較大，可能導(dǎo)致合并心功能不全的膿毒癥休克患者的肺水腫或急性心力衰竭，動(dòng)態(tài)評(píng)估重復(fù)操作風(fēng)險(xiǎn)更大，其臨床應(yīng)用也因此受限。PLR作為一種動(dòng)態(tài)評(píng)估方法，不額外增加患者血容量，可重復(fù)評(píng)估，操作較為簡(jiǎn)單，且對(duì)循環(huán)衰竭、機(jī)械通氣或心律失?；颊呔容^可靠。但當(dāng)患者存在下肢血栓或腹高壓，其操作或精準(zhǔn)度受到限制。應(yīng)用超聲測(cè)量下腔靜脈預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者容量反應(yīng)性，是當(dāng)前常用的簡(jiǎn)單而無(wú)創(chuàng)的方法。研究認(rèn)為，當(dāng)下腔靜脈擴(kuò)張指數(shù)≥18%或下腔靜脈呼吸變化率閾值為≥12%時(shí)，提示膿毒癥休克患者存在預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性。但此法同樣存在問(wèn)題，比如患者存在慢性阻塞性肺疾病、肥胖、腹腔高壓或包塊壓迫阻塞下腔靜脈情況時(shí)，其預(yù)測(cè)患者容量反應(yīng)性的準(zhǔn)確度大幅下降，超聲測(cè)量主動(dòng)脈亦可預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者容量反應(yīng)性，且可避免上述問(wèn)題[28,29]。裴穎皓等[30]進(jìn)行Meta分析顯示，超聲測(cè)量主動(dòng)脈峰值血流速度呼吸變異度對(duì)評(píng)估危重患者容量反應(yīng)性有較高的價(jià)值。有研究顯示，主動(dòng)脈流速時(shí)間積分變異度亦可較好的預(yù)測(cè)膿毒性休克患者的容量反應(yīng)性[31]。然而，主動(dòng)脈血流超聲技術(shù)相關(guān)復(fù)雜，對(duì)醫(yī)生超聲技術(shù)要求較高，在很大程度上限制了其推廣應(yīng)用。

四、展 望

目前尚無(wú)證據(jù)支持單一指標(biāo)或參數(shù)能單獨(dú)作為指導(dǎo)膿毒癥液體復(fù)蘇的終點(diǎn)指標(biāo)，在保證患者組織器官灌注的同時(shí)，根據(jù)患者容量反應(yīng)性，綜合多項(xiàng)指標(biāo)或方法精準(zhǔn)控制患者液體復(fù)蘇量，仍然是膿毒癥臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著相關(guān)研究的深化和新技術(shù)的應(yīng)用，相信膿毒癥患者的液體復(fù)蘇策略也必將會(huì)越更精準(zhǔn)化，患者的救治效果也必將進(jìn)一步得到改善。