王小忠，常先松，趙良平，張代民

（1.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院滸關(guān)院區(qū)急診科，江蘇 蘇州 215151；2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215004；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210001）

橋接整合因子1（bridging interactor 1，Bin1）是一種普遍表達的核質(zhì)蛋白，是雙聯(lián)蛋白（Bin/Amphiphy/Rvs，BAR）家族的成員之一。研究顯示[1-3]，Bin1 是一種抑癌基因，其作為配體蛋白，可明顯抑制原癌基因c-Myc 的表達以及c-Myc 蛋白的功能，在調(diào)節(jié)細胞增殖和癌癥的防治中起一定作用。Bin1還是細胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展[4-6]。近年研究顯示[7，8]，Bin1 的表達異常與心力衰竭、心律失常、心肌梗死等存在關(guān)聯(lián)。心力衰竭的病理生理關(guān)鍵是鈣離子的減弱和興奮-收縮解耦聯(lián)。作為細胞膜支架蛋白之一的Bin1 在調(diào)節(jié)興奮-收縮耦聯(lián)中起著至關(guān)重要的作用。Bin1 的轉(zhuǎn)錄和表達減少影響心臟的收縮能力，進而在心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用[9]。因此，Bin1可能是心血管疾病預(yù)測和治療的潛在靶點之一。本文主要就Bin1 與心血管疾病的相關(guān)性進行綜述，以期為相關(guān)疾病的治療提供幫助。

1 Bin1 概述

1.1 Bin1 的結(jié)構(gòu)特點和細胞功能 Bin1 是雙聯(lián)蛋白（Bin/Amphiphy/Rvs，BAR）家族的成員之一，位于人類染色體2q14 和小鼠染色體18q32 上，在骨骼肌、大腦、心肌等組織中廣泛表達[10-13]。Bin1 有幾個獨特的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，分別為N 端BAR 結(jié)構(gòu)域、中間的卷曲螺旋區(qū)域和C 端的真核生物蛋白同源結(jié)構(gòu)域。BAR 結(jié)構(gòu)域形成的二聚體結(jié)構(gòu)參與胞吞和彎曲膜結(jié)構(gòu)的功能，卷曲螺旋區(qū)和C 端的真核生物蛋白同源結(jié)構(gòu)域影響著L 型鈣通道在膜結(jié)構(gòu)上的定位。

Bin1 的細胞功能通常包括膜轉(zhuǎn)運、細胞骨架網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)、DNA 修復(fù)、細胞周期調(diào)控和凋亡等。雙聯(lián)蛋白最具特征的功能是內(nèi)吞作用，Bin1 去磷酸化是誘導(dǎo)細胞內(nèi)吞的必要條件。Bin1 在內(nèi)吞過程中直接與神經(jīng)元威斯科特-奧爾德里奇綜合征蛋白（N-WASP）結(jié)合，調(diào)節(jié)肌動蛋白的聚合[14]。Bin1 還可以通過其BAR 結(jié)構(gòu)域結(jié)合到CLIP 170（一種參與微管穩(wěn)定性的加端蛋白）的線圈區(qū)域，調(diào)節(jié)微管網(wǎng)絡(luò)，進而在協(xié)調(diào)膜和細胞骨架重構(gòu)中發(fā)揮一定作用。Bin1 的Myc結(jié)合域與原癌基因c-Myc 的特定結(jié)構(gòu)域結(jié)合并相互作用，發(fā)揮抑癌作用[15，16]。有研究表明[17，18]，Bin1 通過BAR 結(jié)構(gòu)域結(jié)合并抑制PARP1（堿基切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵成分），進而在DNA 修復(fù)中起一定作用。

1.2 Bin1 在心肌橫管系統(tǒng)中的作用 橫管是心肌細胞膜內(nèi)陷形成的特化管狀結(jié)構(gòu)，是興奮-收縮耦聯(lián)的關(guān)鍵部位。心肌興奮時，胞外鈣離子通過L 型鈣通道流入胞漿觸發(fā)鈣誘導(dǎo)鈣釋放過程，激活興奮-收縮耦聯(lián)，引起心肌細胞收縮。經(jīng)L 型鈣通道內(nèi)流的鈣離子同時可作為第二信使，激活鈣調(diào)蛋白，促進蘭尼堿受體-鈣通道開放，觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)釋放更多的鈣離子，而橫管膜上的鈉鈣交換體將胞內(nèi)鈣離子快速轉(zhuǎn)運到胞外。Bin1 是心肌細胞橫管系統(tǒng)的重要組成部分[19]。Bin1 與L 型鈣通道共同定位于心肌細胞的橫管上，促進L 型鈣通道在橫管膜的轉(zhuǎn)運和聚集，L 型鈣通道介導(dǎo)的鈣離子進入心肌細胞，進而引起鈣觸發(fā)鈣釋放。在L 型鈣通道“靶向轉(zhuǎn)運”的過程中需要微管通路及Bin1 的協(xié)助。攜帶L 型鈣通道的微管被吸引到富含Bin1 的橫管膜上，一旦連接到Bin1，微管就會將L 型鈣通道卸到細胞膜上的Bin1蛋白上[20]。作為L 型鈣通道的膜錨定蛋白，Bin1 可增加L 型鈣通道在橫管膜的濃度。此外，Bin1 還可促進肌質(zhì)網(wǎng)蘭尼堿受體的轉(zhuǎn)運、聚集和磷酸化，在L型鈣通道-蘭尼堿受體耦聯(lián)的形成和維持中起重要的蛋白橋梁作用，增加了心臟急性應(yīng)激反應(yīng)所需的鈣觸發(fā)鈣釋放增益，維持心肌細胞的興奮-收縮耦聯(lián)反應(yīng)[21]。

2 Bin 與心血管疾病

2.1 Bin1 與心力衰竭 心力衰竭是預(yù)后較差的終末期心臟病，是各種心血管疾病的共同轉(zhuǎn)歸。其病理生理特征為心肌細胞鈣離子信號系統(tǒng)受損，這與橫管系統(tǒng)的重塑和功能障礙相關(guān)。Bin1 定位于橫管上，調(diào)節(jié)L 型鈣通道的結(jié)構(gòu)與功能，是健康和病態(tài)心臟功能的重要調(diào)節(jié)者，是心力衰竭治療發(fā)展的有希望的靶點[22-24]。Muller AJ 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，Bin1 基因敲除小鼠胚胎心臟的心室壁明顯增厚，心肌纖維肥大且排列紊亂，增加圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)生率。Bin1基因敲除小鼠的心肌細胞橫管擴張，L 型鈣通道表達顯著降低，進一步的電生理研究表明，缺乏Bin1基因的小鼠心肌表面鈣峰值電流降低[23]。Hong TT等[22]研究顯示，敲除斑馬魚Bin1 基因同樣會引起明顯的心肌收縮功能障礙和心肌病，而且斑馬魚的心率明顯降低，這可能是起搏細胞的鈣通道轉(zhuǎn)運異常所致。

Bin1 是一種潛在的心力衰竭生物標志物，它直接反映心肌細胞的生化健康狀況。心肌Bin1 可能通過其微域的持續(xù)翻轉(zhuǎn)過程釋放到循環(huán)中。Hong TT 等[26]發(fā)現(xiàn)，致心律失常右室心肌病的患者中，有心力衰竭癥狀的患者血漿Bin1 濃度減少明顯低于無心衰癥狀者。鄒卓璇等[27]研究報道，左室射血分數(shù)降低的心力衰竭患者血漿Bin1 濃度明顯低于正常對照組，血漿Bin1 濃度與左室射血分數(shù)呈正相關(guān)，與左室舒張末內(nèi)徑和NT-proBNP 呈負相關(guān)，提示Bin1表達降低與心力衰竭的發(fā)生和嚴重程度相關(guān)。Nikolova AP 等[28]的研究顯示，左室射血分數(shù)保留的心力衰竭患者Bin1 評分（Bin1 血漿濃度倒數(shù)的自然對數(shù)）明顯高于正常人對照組，高評分的患者1 年心血管病因再住院率明顯高于低評分者，提示Bin1評分在左室射血分數(shù)保留的心力衰竭的診斷和預(yù)后評估中發(fā)揮一定作用。此外，在肥厚型心肌病和終末期心力衰竭患者的心肌組織Bin1 mRNA 水平降低30%，Bin1 蛋白表達減少36%，心肌裂解物中的Bin1 水平下降64%，進而從病理學(xué)和生物化學(xué)層面闡述了Bin1 與心力衰竭的關(guān)系[22]。

關(guān)于Bin1 能否作為一種心衰治療手段，Li J等[29]對小鼠心衰模型注射腺病毒9 轉(zhuǎn)導(dǎo)的Bin1，結(jié)果顯示，外源性Bin1 可使T 小管鈣處理微區(qū)正常化，進而改善心肌收縮功能，減輕左心室擴張，而且可顯著提高小鼠的存活率。提示外源性Bin1 可能成為限制心衰進展，挽救心功能，改善心衰預(yù)后的方法之一。鄒卓璇等[27]以左室射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭患者為研究對象，評估伊伐布雷定對Bin1 含量的影響，結(jié)果顯示，治療30 d 后，伊伐布雷定組和常規(guī)治療組血漿Bin1 濃度較治療前均升高，伊伐布雷定組升高的程度明顯高于常規(guī)治療組，提示伊伐布雷定可能通過上調(diào)Bin1 的表達，改善衰竭心肌興奮收縮耦聯(lián)，提高心肌收縮力，進而在心力衰竭的救治中發(fā)揮有益作用。安仕敏[30]的研究顯示，低劑量甲狀腺素T3能有效改善大鼠心梗后心衰模型的心臟功能，其具體機制與上調(diào)Bin1 等調(diào)節(jié)鈣傳遞的重要蛋白表達有關(guān)，進而阻止橫管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，維持橫管規(guī)律性和功能，改善心肌細胞鈣瞬變和收縮力。

2.2 Bin1 與心律失常 Bin1 的表達異常與心律失常的發(fā)生相關(guān)。Jiang M 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在犬室性早搏誘導(dǎo)的心肌病模型中，心肌細胞橫管含量減少，且Bin1 表達高度下調(diào)。Laury-Kleintop LD 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Bin1 基因敲除小鼠在8～10 月齡時易發(fā)展為擴張型心肌病，但在收縮功能障礙發(fā)生之前（2～4 月齡時）其室性心律失常發(fā)生風(fēng)險明顯增加。Hong TT等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組小鼠相比，Bin1 基因敲除組小鼠在注射異丙腎上腺素后更容易發(fā)生持續(xù)性多形性室性心動過速和心室顫動。心肌細胞Bin1 微結(jié)構(gòu)域的破壞不僅損害了鈣離子釋放單元，而且移除了微結(jié)構(gòu)形成的保護性慢擴散區(qū)，增加了對室性心律失常的易感性。

此外，Bin1 可能影響維持心肌細胞靜息膜電位的鉀通道IK1 的擴散。Hong TT 等[7]進一步研究顯示，與野生型小鼠心肌細胞相比，在Bin1 缺失雜合子心肌細胞中，隨著細胞外鉀濃度從5 mmol/L 增加到8.1 mmol/L，IK1 的衰減速度明顯加快，同樣對細胞外鉀濃度從8.1 mmol/L 下降到5 mmol/L 的反應(yīng)也明顯加快，提示Bin1 缺失心肌細胞的膜電位穩(wěn)定性更差，更易發(fā)生心律失常。而且，相比Bin1 雜合子動物，野生型動物高鉀血癥更容易導(dǎo)致鈉通道阻滯和傳導(dǎo)衰竭。以上研究結(jié)果提示，Bin1 對保護心肌、防止惡性心律失常發(fā)生中起一定作用。

2.3 Bin1 與心肌梗死 在宏觀結(jié)構(gòu)上，心肌梗死是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。在微觀結(jié)構(gòu)上，心肌梗死后，梗死區(qū)域和非梗死區(qū)域的橫管結(jié)構(gòu)和功能均會發(fā)生改變，L 型鈣通道也會在不同區(qū)域的心室肌細胞膜進行重新分布，進而影響梗死后心臟重構(gòu)的進程[32]。Pinali C 等[8]在豬心肌梗死模型中的研究顯示，梗死后橫管不僅在梗死灶周圍區(qū)域丟失，而且殘余的橫管形態(tài)擴大，結(jié)構(gòu)紊亂，內(nèi)膜致密而錯綜復(fù)雜。梗死周圍區(qū)域橫管處的蘭尼堿受體-鈣通道的豐度不變，但結(jié)合蛋白2 的濃度降低了0.5 倍。梗死中心區(qū)域未檢測到Bin1 的表達，而在梗死灶周圍區(qū)域Bin1 的表達上調(diào)5.4 倍，在無梗死區(qū)域Bin1 表達上調(diào)3.4 倍。提示梗死后心肌橫管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，梗死中心區(qū)域Bin1 表達缺失使得壞死心肌失去收縮功能，而梗死周圍區(qū)域Bin1 表達上調(diào)可能在維持心臟收縮中起一定的代償作用。An S 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)喂養(yǎng)相比，低劑量三碘甲狀腺原氨酸喂養(yǎng)能明顯增加大鼠心肌梗死模型中梗死心肌組織Bin1 的表達，改善左室收縮和舒張功能。提示心肌梗死后即刻開始的低劑量三碘甲狀腺原氨酸治療，可增加Bin1 的表達，減輕不良的心肌橫管重塑，改善鈣動力學(xué)和收縮性，進而可能在梗死后心力衰竭的防治中發(fā)揮一定作用。

Niermann C 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，Bin 家族的另外一個成員Ophn1 可通過調(diào)節(jié)炎癥和心肌細胞凋亡來保護小鼠免受心肌缺血和再灌注損傷。小鼠心梗模型顯示，心肌缺血24 h 后，Ophn1、RhoA 和Rac1 的表達均明顯上調(diào)，Ophn1 缺失導(dǎo)致Rho 效應(yīng)分子活性增強，進而促進心肌細胞凋亡。而且，炎癥細胞向Ophn1 缺失小鼠梗死邊界區(qū)遷移增加。超聲心動圖顯示，心肌缺血24 h 后Ophn1 缺失小鼠的左心室功能下降更明顯。提示Bin 家族部分成員在心肌梗死后心臟功能的維持中起一定保護作用，但能否預(yù)防心肌梗死的發(fā)生尚缺乏相關(guān)研究。

3 總結(jié)

Bin1 作為一種普遍表達的核質(zhì)蛋白，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系。Bin1 作為心臟橫管系統(tǒng)的一種多功能調(diào)節(jié)因子，控制著健康心肌細胞中的生理性鈣信號系統(tǒng)正常運行。Bin1 的表達減少與心力衰竭的進展及心律失常的發(fā)生相關(guān)，提示Bin1 可能成為心血管疾病治療的新靶點。但是，Bin1 的表達異常與不同疾病之間關(guān)系的具體分子和細胞機制尚不完全清楚。如除L 型鈣通道外，Bin1 是否還調(diào)節(jié)其他離子通道的功能；Bin1 與缺血性心臟病的關(guān)系及內(nèi)在機制；Bin1 的基因靶向治療前景等眾多方面仍需更深入的研究和探索。