陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

希佩爾-林道(von Hippel-Lindau，VHL)綜合征，是一種涉及多器官的遺傳性腫瘤綜合征。1895年德國眼科醫(yī)生Von Hippel首先發(fā)現(xiàn)具有家族遺傳特性的視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤(retinal hemangioblastoma，RHb)，1964年首次將此種家族性多發(fā)腫瘤綜合征命名為“von Hippel-Lindau綜合征”，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤(centeral nervous system hemangioblastoma，CNSHB)合并腎臟或胰腺囊腫(hemangioblastoma with renal or pancreatic cys)、嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma)、腎癌以及外皮囊腺瘤等疾病的總稱。VHL抑癌基因突變引起的一種常染色體顯性遺傳病，患者會(huì)出現(xiàn)多發(fā)性多器官腫瘤病變。VHL基因失活會(huì)導(dǎo)致VHL蛋白穩(wěn)定性異常和HIF-2α累積，促使腫瘤生長。VHL患者往往會(huì)發(fā)生透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)、CNSHB和RHb等病變。VHL綜合征高達(dá)70%罹患腎細(xì)胞癌(RCC)，其中約有63%為ccRCC，這是VHL綜合征患者死亡的主要原因之一。為了控制ccRCC和VHL綜合征其他臨床癥狀的發(fā)展，患者往往需要重復(fù)手術(shù)?；颊叩闹委熯x擇有限，且尚無批準(zhǔn)系統(tǒng)性的治療方案，因此對新的治療方案存在著迫切需求。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)，即低氧誘導(dǎo)因子蛋白，普遍存在于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，只有在缺氧條件下，低氧誘導(dǎo)因子蛋白才可穩(wěn)定表達(dá)，是感應(yīng)氧濃度變化的關(guān)鍵蛋白，其家族成員包括HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、HIF-3β等。VHL基因失活會(huì)導(dǎo)致VHL蛋白穩(wěn)定性異常和HIF-2α累積，促使腫瘤生長。VHL綜合征患者往往會(huì)發(fā)生ccRCC及pNET、CNSHB和RHb等多種病變。一種口服HIF-2α小分子抑制藥belzutifan，由美國Peloton公司首先開發(fā)。Belzutifan暫譯名為貝組替芬，亦譯為貝組替泛、貝組替凡、貝爾祖蒂凡、貝爾蘇替芬、貝爾祖替法林等。英文化學(xué)名3[[(1S，2S，3R)-2，3-difluoro-2，3-dihydro-1-hydroxy-7-(methylsulfonyl)-1H-inden-4-yl]oxy]-5-fluorobenzonitrile，中文化學(xué)名為3[[(1S，2S，3R)-2，3-二氟-2，3-二氫-1-羥基-7-(甲磺?；?-1H-茚-4-基]氧基]-5-氟苯甲腈。代號PT2977和MK-6482。2019年7月美國默克制藥集團(tuán)公司(Merck & Co Inc) 收購美國Peloton公司所有靶向抑制HIF-2α的候選治療藥物及其制備工藝、適應(yīng)證和品種專利獨(dú)占權(quán)。貝組替芬在臨床前研究已證實(shí)可誘導(dǎo)RCC模型的腫瘤消退，也報(bào)道首個(gè)人類實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究及劑量遞增篩選無毒服藥劑量，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供適宜推薦給藥劑量作參考。2021年6月4—8日在美國芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤年會(huì)(ASCO GU)虛擬大會(huì)上口頭報(bào)告一項(xiàng)貝組替芬單藥治療RCC的Ⅰ/Ⅱ期研究取得良好療效，HIF-2α抑制劑在晚期腎癌治療中顯露出優(yōu)異的潛力。2021年3月16日默克制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)遞交HIF-2α抑制藥貝組替芬(belzutifan)口服片的上市申請(new drug application，NDA)。美國FDA接受該公司的NDA，并對用于治療VHL綜合征相關(guān)ccRCC和RCC授予突破性藥物資格(break through drug，BTD)和罕見疾病用藥的認(rèn)定(orphan drug designation，ODD)，給予優(yōu)先審評資格。2021年8月13日貝組替芬片批準(zhǔn)在美國上市，用于治療患有 VHL相關(guān)疾病的成年患者或不需要立即手術(shù)的患者，商品名為Welireg?。這是美國FDA首次批準(zhǔn)治療VHL綜合征的新藥，也是全球唯一的治療藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未進(jìn)行貝組替芬的致癌性研究。貝組替芬無基因毒性，體外細(xì)菌逆向突變Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和體內(nèi)大鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)、貝組替芬均無致裂變和誘變作用。孕大鼠在器官形成期間喂飼貝組替芬的劑量為6，60或200 mg·kg-1·d-1，在≥60 mg·kg-1·d-1劑量組，按血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，約為人體接觸量的1倍，可致胚胎-胎崽死亡。約10 mg·kg-1劑量為人體接觸量0.2倍，會(huì)導(dǎo)致胎崽體質(zhì)量減輕、肋骨畸形和骨骼骨化減緩[1-2]。

1.2對生殖能力的影響 尚未對貝組替芬進(jìn)行過動(dòng)物生育能力的研究。大鼠在長達(dá)3個(gè)月的重復(fù)喂飼劑量的毒性研究中，給雄大鼠每日喂飼貝組替芬的劑量≥2 mg·kg-1，觀察到睪丸退化和萎縮、精子減少及出現(xiàn)附睪細(xì)胞碎片，所喂飼的劑量相當(dāng)于人用臨床推薦貝組替芬劑量120 mg·d-1的人體接觸量10%。喂飼貝組替芬劑量≥6 mg·kg-1，出現(xiàn)睪丸和附睪退化和萎縮、精子數(shù)量減少、活力下降和精子形態(tài)異常，喂飼的劑量相當(dāng)于人用臨床推薦貝組替芬劑量120 mg·d-1的人體接觸量20%，并在恢復(fù)期結(jié)束時(shí)尚無逆轉(zhuǎn)的跡象。在3個(gè)月的重復(fù)劑量毒性研究中，貝組替芬對雌性大鼠的生殖器官無不良影響，然而，在孕大鼠器官發(fā)育期，喂飼貝組替芬的劑量≥60 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，相當(dāng)于臨床推薦貝組替芬服藥劑量，人體接觸量的1倍，可導(dǎo)致懷孕大鼠著床后丟失及胚胎-胎崽死亡[1-2]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 貝組替芬是HIF-2α的抑制藥。HIF-2α是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)促進(jìn)低氧適應(yīng)的基因在氧感應(yīng)中發(fā)揮作用。在正常氧氣水平下，HIF-2α被VHL蛋白靶向泛素蛋白酶體降解。缺乏功能性VHL蛋白導(dǎo)致HIF-2α的穩(wěn)定和積累。穩(wěn)定后，HIF-2α易位到細(xì)胞核并與缺氧誘導(dǎo)因子1β(HIF-1β)相互作用，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，誘導(dǎo)下游基因的表達(dá)，包括與細(xì)胞增殖、血管生成和腫瘤生長相關(guān)的基因。貝組替芬與HIF-2α結(jié)合，在缺氧或VHL蛋白功能受損的情況下，能阻斷HIF-2α與HIF-1β相互作用，導(dǎo)致HIF-2α靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)降低。在體內(nèi)，貝組替芬在小鼠腎細(xì)胞癌異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性[1-2]。

2.2藥效學(xué) 每天一次，口服貝組替芬片的劑量為120 mg時(shí)，血漿促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)水平的降低與服藥劑量和人體接觸貝組替芬的劑量呈正相關(guān)。最大EPO抑制量發(fā)生在連續(xù)給藥2周后，下降百分比的均值約為基線的60%。在治療12周后 EPO均值逐漸恢復(fù)到基線原值。基線EPO<120 mg·L-1的患者中，3級貧血的發(fā)生率隨著接觸更多的貝組替芬而增加[1-2]。

2.2.1HIF-1對VHL綜合征腫瘤疾病的影響 HIF-1相關(guān)腫瘤是一種氧依賴性轉(zhuǎn)錄激活因子，在腫瘤血管生成中起著重要作用。VHL-1由組成性表達(dá)的HIF-1β亞單位和3個(gè)亞單位之一(HIF-1α、HIF-2α或HIF-3α)組成。HIF-1α的穩(wěn)定性和活性受各種翻譯后修飾、羥基化、乙?；土姿峄恼{(diào)節(jié)。在常氧條件下，HIF-1α亞單位通過VHL-1抑癌基因產(chǎn)物(pVHL)介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體途徑迅速降解。在常氧條件下，pVHL和HIF-1α的結(jié)合是由脯氨酸VHL-1羥基化和稱為氧依賴性降解(oxygen dependent degradation，ODD)結(jié)構(gòu)域的多肽段內(nèi)賴氨酸的乙酰化引發(fā)的。相反，在缺氧條件下，HIF-1α亞單位變得穩(wěn)定，并與p300/CBP等共激活因子相互作用，以調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性。最終HIF-1在缺氧條件下充當(dāng)眾多缺氧誘導(dǎo)基因的主要調(diào)節(jié)因子。HIF-1的靶基因尤其與血管生成、細(xì)胞增殖與存活和葡萄糖與鐵代謝有關(guān)。此外，HIF-1α的激活與多種腫瘤和致癌途徑密切相關(guān)。因此，阻斷HIF-1α本身或HIF-1α相互作用蛋白可抑制腫瘤生長。由此發(fā)現(xiàn)HIF-1可以成為抗癌治療的主要靶點(diǎn)。細(xì)胞和組織對低氧的適應(yīng)，導(dǎo)致一系列基因的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)，這些基因參與血管生成、鐵代謝、糖代謝和細(xì)胞增殖與存活。介導(dǎo)這種反應(yīng)的主要因素是HIF-1。在缺氧條件下，HIF-1α亞單位變得穩(wěn)定，并與cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白/p300等共激活因子相互作用，并調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。靶向HIF-1可代表一種新的癌癥治療方法。此外，在缺氧條件下或者pVHL功能受損時(shí)，貝組替芬能與缺氧誘導(dǎo)因子HIF-2α結(jié)合，這種結(jié)合會(huì)降低HIF-2α靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，使貝組替芬抑制HIF-2α活性下降。在小鼠模型中，貝組替芬使ccRCC異種移植物快速退化，并改善紅細(xì)胞增多癥和肺結(jié)核高血壓。在晚期實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，包括ccRCC，血漿促紅細(xì)胞生成素水平在用貝組替芬治療開始后，前第8天內(nèi)下降[1-2]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 口服推薦臨床服藥劑量，貝組替芬片不使QT間期均值大幅度增加(>20 ms)[1-2]。

2.3藥動(dòng)學(xué) VHL綜合征相關(guān)RCC患者在穩(wěn)態(tài)時(shí)，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cma)與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為1.3(42%) μg·mL-1，AUC0-24h為16.7(52%) μg·h·mL-1。服藥后約3 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。Cmax和AUC在20～120 mg劑量(相當(dāng)于批準(zhǔn)貝組替芬片推薦劑量的0.17～1倍)范圍內(nèi)，Cmax和AUC0-24h的增加與貝組替芬片的劑量呈正相關(guān)[1-2]。

2.3.1吸收 在服藥后達(dá)到Cmax的時(shí)間(tmax)中位數(shù)為1～2 h。進(jìn)食高脂、高熱餐時(shí)服藥，總熱量約4200 kJ、其中56 g脂肪(約2006.8 kJ)、55 g碳水化合物(約924 kJ)和31 g蛋白質(zhì)(約520.8 kJ) (1.0 kJ=0.24 Kcal)，貝組替芬Tmax延遲約2 h，對Cmax的影響無臨床意義，對AUC也無影響[1-2]。

2.3.2分布 貝組替芬穩(wěn)態(tài)分布容積均值與CV為130(35%)L。血漿蛋白結(jié)合率為45%。血藥濃度比為0.88[1-2]。

2.3.3消除 貝組替芬清除率均值與CV為7.3(51%)L·h-1，消除半衰期均值為14 h[1-2]。

2.3.4代謝 貝組替芬主要由UGT2B17酶和CYP2C19酶代謝，CYP3A4酶代謝較少量[1-2]。

2.3.5特殊人群的藥動(dòng)學(xué) UGT2B17酶和CYP2C19酶代謝不良的患者，貝組替芬的AUC數(shù)值較高。以年齡(19～84歲)、性別、體質(zhì)量(42～166 kg)、輕度至中度腎臟損傷，按MDRD公式計(jì)算eGFR估計(jì)值為30～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1或輕度肝損傷，總膽紅素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)，伴有天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN，伴有AST為任意。貝組替芬的藥動(dòng)力變化無臨床顯著差異。貝組替芬對嚴(yán)重腎臟損傷，eGFR為15～29 mL·min-1·(1.73 m2)-1和中度至重度肝臟損傷，總膽紅素> 1.5 倍 ULN和AST為任意的影響尚未研究[1-2]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 美國默克制藥集團(tuán)公司計(jì)劃將貝組替芬片開發(fā)用于治療VHL綜合征相關(guān)癌癥治療，擬開展臨床試驗(yàn)研究29批次，按兩部分適應(yīng)證分別進(jìn)行。RCC和ccRCC的臨床試驗(yàn)11批次，納入3362例受試者，其中，Ⅰ期臨床5批169例；Ⅱ期臨床3批次318例；Ⅲ期臨床3批2875例。研發(fā)公司根據(jù)美國FDA對適應(yīng)證取得突破性進(jìn)展資質(zhì)認(rèn)定的新藥允許分步提供申報(bào)資料，該公司根據(jù)臨床編號NCT03401788已完成的61例試驗(yàn)數(shù)據(jù)向美國FDA申請NDA，獲得突破性進(jìn)展的資格認(rèn)定及優(yōu)先審評資格后，提前批準(zhǔn)上市。VHL綜合征相關(guān)的其他腫瘤適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2026年下半年可全部完成[1-5]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織學(xué)證實(shí)診斷為RCC(含透明細(xì)胞成分)。②至少有1個(gè)可測量的實(shí)體RCC腫瘤，且無需立即手術(shù)治療的RCC腫瘤。RCC的診斷可以是放射學(xué)?；颊呖赡茉谄渌鞴傧到y(tǒng)中患有VHL疾病相關(guān)腫瘤。③既往未接受過晚期ccRCC的全身治療。④男性患者在服末次貝組替芬片的研究干預(yù)期間及之后至少7 d內(nèi)禁欲或同意使用避孕措施。⑤女性患者無懷孕或哺乳、非有生育潛力的女性 (woman of child-bearing potential，WOCBP)、在治療期間使用高效的避孕方法、在服末次貝組替芬片后至少30 d內(nèi)禁絕異性性交或同意使用避孕措施。⑥服用或不服用抗高血壓藥物時(shí)，已充分控制血壓。⑦具有足夠的器官功能。⑧接受骨吸收治療的患者必須在隨機(jī)化分組前至少2周開始治療[2-4]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往接受過貝組替芬或其他HIF-2α抑制藥治療；②曾接受過任何全身抗癌治療，包括抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療或任何全身性研究抗癌藥物；③在過去3年內(nèi)，患有正在進(jìn)展或需要積極治療其他已知的惡性腫瘤；④篩查成像顯示有轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)；⑤在隨機(jī)分組前4周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)，而不是腎切除術(shù)；⑥已知中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移和(或)癌性腦膜炎；⑦在服首次劑量干預(yù)治療前2周內(nèi)接受過放射治療；⑧缺氧，需要間歇性補(bǔ)充氧或需要慢性補(bǔ)充氧；⑨口服治療干預(yù)首次劑量后12個(gè)月內(nèi)患有臨床意義重大的心臟?。虎庥虚g質(zhì)性肺炎病史；癥狀性胸腔積液，經(jīng)治療后臨床穩(wěn)定的患者可入選；已有胃腸道炎或非胃腸道瘺管；服首劑研究治療藥前7 d內(nèi)，診斷為免疫缺陷或正在接受慢性系統(tǒng)性類固醇治療或任何其他形式的免疫抑制藥治療；患有已知會(huì)干擾研究要求的精神疾病或藥物濫用障礙；首次服用研究藥物前30 d內(nèi)，接種活疫苗或減毒活疫苗；若接種滅活疫苗允許入選；患有活動(dòng)性自身免疫性疾病，至少需要全身治療2年；患有需要類固醇藥物治療的非傳染性肺炎病史或目前正患有肺炎或有需要系統(tǒng)治療的活動(dòng)性感染；已知有人類免疫缺陷病毒(HIV)或乙型肝炎病毒感染病史；有腫瘤內(nèi)空洞、包裹或侵犯主要血管的影像學(xué)證據(jù)；隨機(jī)分組前3個(gè)月內(nèi)有明顯的臨床出血病史；接受過異體組織或?qū)嶓w器官移植手術(shù)[2-4]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①VHL綜合征相關(guān)RCC的客觀緩解率(objective response rate，ORR)，時(shí)限為最長約4年。ORR定義為：根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版 (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST v1.1)分析人群中的應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)，具有完全應(yīng)答(complete response，CR：所有靶病變消失)或部分應(yīng)答(partial response，PR：靶病變直徑總和至少減少30%)的最佳確認(rèn)應(yīng)答的患者百分比。ORR將由獨(dú)立審查委員會(huì)(independent review committee，ICR)進(jìn)行初步分析評估。②總生存期(overall survival，OS)，時(shí)限為約66個(gè)月，OS的定義為從隨機(jī)分組到因任何原因死亡的時(shí)間[2-4]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(DOR)，VHL綜合征相關(guān)RCC腫瘤的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，時(shí)限約為4年。DOR定義為從首次記錄的(CR)：所有靶病變消失或PR：靶病變直徑總和至少減少30%，到出現(xiàn)進(jìn)展性疾病(progressive disease，PD)或因任何原因死亡的時(shí)間間隔，根據(jù)RECIST v1.1，在顯示CR或PR最佳確認(rèn)應(yīng)答的患者中，PD定義為靶病變直徑總和至少增加20%。除了相對增加20%外，總和還必須顯示病變疊加至少5 mm的絕對增加。一個(gè)或多個(gè)新病變的出現(xiàn)也被認(rèn)為是PD。②應(yīng)答時(shí)間(time to response，TTR)，VHL綜合征相關(guān)RCC腫瘤的應(yīng)答時(shí)間(TTR)，時(shí)限約為4年。TTR的定義為從研究治療開始到根據(jù)RECIST v1.1，首次記錄應(yīng)答時(shí)間的間隔，并針對CR或PR的最佳確認(rèn)反應(yīng)的參與者進(jìn)行計(jì)算。③無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，VHL綜合征相關(guān)RCC腫瘤的PFS，時(shí)限為最長約4年，PFS定義為從研究治療開始至首次記錄PD或任何原因死亡的時(shí)間間隔，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。根據(jù)RECIST v1.1。④手術(shù)時(shí)間(time to surgery，TTS)，VHL綜合征相關(guān)的RCC，時(shí)限約為4年，TTS被定義為從研究治療開始至手術(shù)日期的時(shí)間間隔。⑤非腎細(xì)胞癌(Non-RCC)ORR，與VHL綜合征相關(guān)的非腎細(xì)胞癌腫瘤，時(shí)限為最長約4年，ORR定義為所有患者人群中復(fù)方次數(shù)的總和，包括CR或PR確認(rèn)為最佳應(yīng)答受試者的百分比。⑥Non-RCC的DOR：與VHL綜合征相關(guān)的非腎細(xì)胞癌腫瘤DOR，時(shí)限為約4年，Non-RCC的DOR定義為從首次記錄的CR或PR診斷無PD或因任何原因死亡的時(shí)間間隔，受試者證明確認(rèn)CR或PR最佳應(yīng)答。⑦Non-RCC的TTR，時(shí)限為最長約4年，其定義為從研究治療開始至根據(jù)RECIST v1.1首次記錄應(yīng)答時(shí)間的間隔，并針對CR或PR的最佳確認(rèn)應(yīng)答的患者進(jìn)行計(jì)算。⑧Non-RCC與VHL綜合征相關(guān)的非腎細(xì)胞癌腫瘤PFS，時(shí)限為最長約4年。⑨Non-RCC與VHL綜合征相關(guān)的Non-RCC腫瘤手術(shù)時(shí)間(TTS)，時(shí)限為最長約4年，其定義為從研究治療開始至手術(shù)日期的時(shí)間間隔。⑩發(fā)生不良事件(adverse events，AE)患者人數(shù)，時(shí)限為最長約4年。經(jīng)歷嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)的受試者人數(shù)，時(shí)限為最長約4年，SAE是指在任何劑量下發(fā)生的任何AE，無論其因果關(guān)系是否符合以下標(biāo)準(zhǔn)：導(dǎo)致死亡、危及生命、需要住院治療或延長現(xiàn)有住院時(shí)間、導(dǎo)致持續(xù)或嚴(yán)重喪失能力或嚴(yán)重中斷正常生活功能的能力，是服用研究藥物的受試者后代的先天性異常或出生缺陷，或是重要的醫(yī)學(xué)事件。貝組替芬血漿濃度，時(shí)限為第1周和第3周：給藥前、給藥后2 h和5 h，第5周、第9周和第13周：給藥后。在給藥前和給藥后的預(yù)先指定時(shí)間點(diǎn)采集血樣，用于測定貝組替芬的濃度。貝組替芬血漿濃度，時(shí)限為第1周和第3周：給藥前、給藥后2 h和5 h，第5周、第9周和第13周：給藥后。在給藥前和給藥后的預(yù)先指定時(shí)間點(diǎn)采集血樣，用于測定貝組替芬的濃度。貝組替芬代謝物血漿濃度，時(shí)限為第1周和第3周：給藥前、給藥后2 h和5 h，第5周、第9周和第13周：給藥后。在給藥前和給藥后的預(yù)定時(shí)間點(diǎn)采集血樣，用于測定貝組替芬代謝物濃度[2-4]。

3.2臨床試驗(yàn) 代號004，臨床試驗(yàn)編號NCT03401788，該研究是一項(xiàng)無對照組，單一用藥的開放性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對61例根據(jù)VHL種系改變診斷為VHL相關(guān)RCC患者，且根據(jù)RECISTv1.1中的應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測量的實(shí)體瘤位于腎臟。入選患者有其他VHL相關(guān)腫瘤，包括CNSBHb和pNET。這些患者的CNSBHb和pNET的診斷分別基于大腦/脊柱或胰腺中至少存在一個(gè)可測量的實(shí)體瘤，如RECIST v1.1所定義，并由IRC確定。該研究排除了轉(zhuǎn)移性疾病患者?；颊呙刻炜诜惤M替芬片120 mg，一天一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性[2，4-5]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價(jià)的病例數(shù)(n=61)，人口學(xué)和疾病基線特征依次按順序列舉如下：①年齡：中位數(shù)為41.0歲，范圍19～66歲。②性別：男32例(52.5%)，女29例(47.5%)。③東方腫瘤合作組業(yè)績狀況[eastern cooperative oncology group(ECOG) Performance Status]評分：0分為50例(82.0%)、1分為10例(16.4%)和2分為1例(1.6%)。④VHL亞型：亞型1為51例(83.6%)、亞型2A為2例(3.3%)、亞型2B為6例(9.8%)、亞型2C為0%、數(shù)據(jù)丟失為2例(3.3%)。⑤VHL綜合征相關(guān)非RCC腫瘤：胰腺病變?yōu)?1例(50.8%)、腎上腺病變(嗜鉻細(xì)胞瘤)為3例(4.9%)、CNSBHb為51例(83.6%)、內(nèi)淋巴囊腫瘤為1例(1.6%)、附睪囊腺瘤為10例(16.4%)、視網(wǎng)膜病變?yōu)?7例(27.9%)、其他腫瘤為2例(3.3%)。⑥每例患者之前手術(shù)次數(shù)，中位數(shù)為5次，范圍1～15次[2.4-5]。

3.2.2臨床療效評價(jià) ①VHL相關(guān)RCC：貝組替芬片療效結(jié)果由獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC) 評估，可評價(jià)的病例數(shù)(n=61)。全部有應(yīng)答的患者從治療開始至少隨訪18個(gè)月。ORR為49.2% (30例)，95%CI=(36，62)%；CR為0%，PR為49.2% (30例)，DOR為未達(dá)到，范圍為2.8+～22+個(gè)月；DOR ≥ 12個(gè)月的患者為17/30例(56.7%)。Non-RCC的中位TTR為8個(gè)月，范圍為2.7～19 個(gè)月。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤VHL相關(guān)亞組：貝組替芬片療效結(jié)果由IRC評估，可評價(jià)患者24例。ORR為62.5%(15例)，95%CI=(41，81)%； CR為4.2% (1例)，PR為58.3% (14例)。DOR為未達(dá)到，范圍為3.7+～22+個(gè)月；DOR ≥12個(gè)月的患者為11/15例(73.3%)。③pNET亞組：貝組替芬片療效結(jié)果由IRC評估，可評價(jià)的病例數(shù)(n=12)。ORR為83.3% (10例)，95%CI= (52，98)%；中位DOR為未達(dá)到，范圍為52～98個(gè)月； CR為16.7% (2例)，PR為66.7%(8例)；DOR ≥12個(gè)月的患者為11/15例(73.3%)[2.4-5]。

4 不良事件概況

臨床研究代號004，臨床試驗(yàn)編號NCT03401788，該研究是一項(xiàng)無對照組，單一用藥的開放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，美國FDA接受研制單位的NDA的同時(shí)，授予貝組替芬片治療VHL相關(guān)RCC突破性療效的認(rèn)定，給予加速審評上市，有關(guān)不良事件的數(shù)據(jù)尚未在學(xué)術(shù)刊物上公開報(bào)道，僅在2021年6月4—8日在美國芝加哥舉行美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤年會(huì)(ASCO GU)虛擬(終端服務(wù))大會(huì)上口頭報(bào)告貝組替芬單藥治療RCC的Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果。所有患者至少有一個(gè)可測量的實(shí)體腫瘤?；颊呖诜惤M替芬片120 mg，每日一次。貝組替芬片接觸中位持續(xù)時(shí)間為68周(范圍：8.4～104.7周)。接受貝組替芬片治療的患者，有15%發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括貧血、缺氧、變態(tài)反應(yīng)、視網(wǎng)膜脫落和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(各1例)。因不良反應(yīng)而永久停用貝組替芬片的患者2例(3.3%)。導(dǎo)致永久停用的不良反應(yīng)為頭暈和阿片類藥物過量各1例(1.6%)。由不良反應(yīng)導(dǎo)致貝組替芬片劑量中斷的患者占24例(39.3%)。在>2%的患者中，需要暫停服藥的不良反應(yīng)是疲勞、血紅蛋白降低、貧血、惡心、腹痛、頭痛和流感樣疾病。8例(13.1%)因不良反應(yīng)而減小服藥劑量。最常見需要減小劑量的不良反應(yīng)是疲勞4例(6.6%)。最常見≥25%的不良反應(yīng)，包括實(shí)驗(yàn)室檢測異常，包括血紅蛋白下降、貧血、疲勞、肌酐增加、頭痛、頭暈、葡萄糖升高和惡心等[2，4-5]。

4.1不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn) 可評價(jià)的病例數(shù)(n=61)，接受貝組替芬片治療的患者出現(xiàn)≥10%不良反應(yīng)癥狀，按所有級別和3或4級不良反應(yīng)依次順序列舉如下。血液和淋巴系統(tǒng)：貧血為55例(90.2%)和4例(6.6%)。神經(jīng)系統(tǒng)：疲乏為24例(39.3%)和3例(4.9%)，頭痛為24例(39%)和0%，眩暈為23例(37.7%)和0%。胃腸道：惡心為19例(31.1%)和0%，便秘為8例(13.1%)和0%，腹痛為8例(13.1%)和0%。眼部疾病：視力障礙為13例(21.3%)和2例(3.3%)。感染：上呼吸道感染13例(21.3%)和0%。呼吸、胸腔和縱隔：呼吸困難為12例(20.0%)和1例(1.6%)。血液和淋巴系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛11例(18.0%)和0%，肌痛為10例(16.4%)和0%。血管：高血壓為8例(13.1%)和2例(3.3%)。代謝與營養(yǎng)：體質(zhì)量增加為7例(11.5%)和1例(1.6%)[2，4-5]。

4.2接受貝組替芬片治療的患者基線檢查中>10%惡化的實(shí)驗(yàn)室異常 可評價(jià)的病例數(shù)(n=61)，按所有級別和3或4級實(shí)驗(yàn)室異常依次順序列舉如下，化學(xué)成分：肌酐增加為39例(63.9%)和0%，葡萄糖升高為21例(34.4%)和3例(4.9%)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高為12例(19.7%)和0%，AST升高為10例(16.4%)和0%，校正后鈣離子降低為6例(9.8%)和0%，磷酸鹽減少為10例(16.4%)和1例(1.6%)。血液學(xué)：血紅蛋白下降為57例(93.4%)和4例(6.6%)，白細(xì)胞減少為7例(11.5%)和0%[2，4-5]。

5 適應(yīng)證

貝組替芬片適用于VHL綜合征的成年患者治療，這些患者罹患相關(guān)RCC、CNSHB或pNET，但不需要立即進(jìn)行手術(shù)治療[1-2]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 貝組替芬片只有薄膜包衣片一種劑型及一種規(guī)格，每片含有效成分貝組替芬40 mg[1-2]。

6.2推薦劑量與用法 推薦劑量為口服120 mg，每天一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。貝組替芬片應(yīng)在每天的同一時(shí)間服用，是否在進(jìn)餐時(shí)服藥均可。建議患者整片吞咽。吞咽前不要咀嚼、壓碎或掰開藥片服用。若錯(cuò)過一劑貝組替芬片，可在同一天盡快服用。第2天恢復(fù)貝組替芬片的常規(guī)每日劑量計(jì)劃。不允許額外服用藥片以彌補(bǔ)錯(cuò)過的劑量。如果在服用貝組替芬片后的任何時(shí)間出現(xiàn)嘔吐，請勿重新服用新的劑量，待到第2天服用下一劑[1-2]。

6.2.1因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 因出現(xiàn)不良反應(yīng)可調(diào)整貝組替芬片的劑量：首次減少劑量為口服80 mg，一天一次；第2次減少劑量為口服40 mg，一天一次；第3次復(fù)發(fā)，永久終止服藥[1-2]。

6.2.2因不良反應(yīng)調(diào)整貝組替芬片服藥劑量 ①貧血：a.血紅蛋白<90 g· L-1或提示需要輸血，暫停服藥，直至血紅蛋≥90 g·L-1。或根據(jù)貧血的嚴(yán)重程度，減少劑量恢復(fù)治療或停止服藥；b.危及生命或需要緊急干預(yù)，暫停服藥，直到血紅蛋白恢復(fù)至≥90 g·L-1；或降低劑量恢復(fù)治療或永久終止治療。②缺氧：a.運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致氧飽和度降低，如脈搏血氧計(jì)<88%，考慮保留服藥，直到癥狀緩解或根據(jù)缺氧的嚴(yán)重程度，在同劑量或減少劑量恢復(fù)治療；b.靜息時(shí)氧飽和度降低，如脈搏血氧飽和度<88%或PaO2≤55 mmHg或需要緊急干預(yù)，暫停服藥，直到緩解?；蚋鶕?jù)缺氧的嚴(yán)重程度在低一級劑量恢復(fù)治療或停止治療。c.危及生命或反復(fù)出現(xiàn)的缺氧性癥狀；永久終止服藥。③其他不良反應(yīng)：a.3級，暫停服藥，直到緩解至不良反應(yīng)≤2級；考慮減少劑量40 mg恢復(fù)治療；3級不良反應(yīng)復(fù)發(fā)，永久終止用藥。b.4級不良反應(yīng)，永久終止用藥[1-2]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1貧血 貝組替芬片會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重貧血，需要輸血。在代號004的臨床研究中，有90%患者出現(xiàn)貧血，7%患者出現(xiàn)3級貧血。貧血發(fā)病的中位時(shí)間為31 d(范圍：1 d～8.4個(gè)月)。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，代號001(n=58)，接受貝組替芬片相同劑量治療的晚期實(shí)體瘤患者中，有76%患者出現(xiàn)貧血，28%患者出現(xiàn)3級貧血。開始服用貝組替芬片治療前及整個(gè)治療過程中須定期監(jiān)測貧血情況。密切監(jiān)控UGT2B17酶和CYP2C19酶雙重代謝不良的患者，因?yàn)榻佑|這2種酶可能增加貧血的發(fā)生率或嚴(yán)重貧血。根據(jù)臨床指征為患者輸血。對于血紅蛋白<90 g·L-1的患者，暫停服貝組替芬片，直至血紅蛋白≥90 g·L-1，再根據(jù)貧血的嚴(yán)重程度，以減少服藥劑量繼續(xù)治療或永久終止服用貝組替芬片。對于危及生命的貧血或需要緊急干預(yù)時(shí)，停服貝組替芬片，直到血紅蛋白升高≥90 g·L-1，再以降低一級劑量繼續(xù)治療或永久終止服用貝組替芬片。在接受貝組替芬片治療的患者中，不建議使用紅血球生成刺激素(erythropoiesis-stimulating agents，ESA)治療貧血。對于接受貝組替芬片治療的貧血患者，使用ESA的安全性和有效性尚未確定。對接受ESA骨髓抑制化療的癌癥患者進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，ESA會(huì)增加死亡和嚴(yán)重心血管反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，降低無進(jìn)展生存率和(或)總生存率。有關(guān)ESA的處方信息尚需更多了解[1-2]。

7.2缺氧 貝組替芬片可導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧，可能需要停藥、補(bǔ)充氧氣或住院治療。在研究代號004中，有1.6%患者出現(xiàn)缺氧。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究代號001(n=58)中，接受貝組替芬片同等劑量治療晚期實(shí)體瘤患者中，29%患者出現(xiàn)缺氧，其中16%為3級缺氧。開始服用貝組替芬片治療前，及在整個(gè)治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測血氧飽和度。運(yùn)動(dòng)時(shí)血氧飽和度降低，如脈搏血氧飽和度<88%或PaO2≤55 mmHg，應(yīng)考慮暫停服貝組替芬片，直到運(yùn)動(dòng)時(shí)脈搏血氧飽和度>88%，再以同一劑量或減少一級劑量恢復(fù)治療。靜息時(shí)血氧飽和度降低，如脈搏血氧飽和度<88%或PaO2≤55 mmHg或指示需緊急干預(yù)，暫停服貝組替芬片直到缺氧緩解，并以下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療或停止服藥。對危及生命的缺氧或復(fù)發(fā)性的缺氧，永久終止服藥。建議患者立即向醫(yī)療保健醫(yī)生提供者報(bào)告缺氧的跡象和癥狀[1-2]。

7.3胚胎-胎兒毒性及妊娠婦女用藥 根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，給妊娠動(dòng)物喂飼貝組替芬會(huì)對胎崽造成傷害。對動(dòng)物繁殖的研究，在器官形成期，給孕大鼠每天喂飼貝組替芬≥120 mg時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡、胎崽體質(zhì)量減輕及母體暴露時(shí)，胎崽骨骼畸形，此劑量按AUC估算，約為人體接觸量的20%。應(yīng)向孕婦和有生殖潛力的女性告知，貝組替芬對胎兒有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。建議具有生殖潛力的女性在服用貝組替芬片治療期間和末次給藥后1周內(nèi)應(yīng)使用有效的非激素避孕，因貝組替芬片會(huì)使某些激素避孕藥失效。建議有生殖潛力女性的男性伴侶患者，在服用貝組替芬片治療期間和末次劑量后1周內(nèi)使用有效避孕措施。醫(yī)療保健應(yīng)向患者提供缺氧的跡象和癥狀的報(bào)告[1-2]。

7.4哺乳期婦女用藥 尚無關(guān)于母乳中是否存在貝組替芬或其代謝物的數(shù)據(jù)，也無關(guān)于其對母乳喂養(yǎng)兒童或乳汁生產(chǎn)影響的數(shù)據(jù)。母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，建議哺乳期婦女在服用貝組替芬片治療期間及服末次劑量后1周內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)[1-2]。

7.5有生殖潛力的男、女性患者用藥 妊娠婦女服用貝組替芬片會(huì)對胎兒造成傷害。女性患者開始服藥治療前，須進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，確認(rèn)妊娠狀態(tài)。建議有生殖潛力的女性患者在治療期間和服末次劑量后1周內(nèi)使用有效的非激素避孕。貝組替芬片能使某些激素避孕藥失效。建議有生殖潛力女性的男性伴侶患者接受貝組替芬片治療期間和服末次劑量后1周內(nèi)使用有效的非激素避孕。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，貝組替芬能損害具有生殖潛力的雄性和雌性動(dòng)物的生育能力。

7.6兒科患者用藥 貝組替芬片尚未在兒科患者確定安全性和有效性，不推薦使用[1-2]。

7.7老年患者用藥 在代號004臨床試驗(yàn)研究中，接受貝組替芬片的患者中，≥65歲患者僅2例(3.3%)，貝組替芬片的臨床試驗(yàn)沒有包括足夠數(shù)量的≥65歲的患者，以確定老年患者的反應(yīng)是否與年輕患者不同[1-2]。

7.8腎損傷患者用藥 輕度腎損傷MDRD簡略公式eGFR估計(jì)值為60～89 mL· min-1· (1.73 m2)-1和中度腎損傷eGFR為 30～59 mL· min-1·(1.73 m2)-1，不需要對貝組替芬片進(jìn)行劑量調(diào)整。尚未對嚴(yán)重腎損傷患者[eGFR為15～29 mL· min-1·(1.73 m2)-1]進(jìn)行貝組替芬片研究[1-2]。

7.9肝損傷患者用藥 對于輕度肝損傷患者，總膽紅素≤ULN和AST>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN，AST為任何值。不需要調(diào)整貝組替芬片劑量。尚未對中度或重度肝損傷患者(總膽紅素>1.5倍ULN和AST為任何值)進(jìn)行貝組替芬片研究。

7.10雙重UGT2B17和CYP2C19酶代謝不良患者用藥 患者對雙重UGT2B17和CYP2C19酶代謝不良，會(huì)出現(xiàn)較高的貝組替芬接觸量，可能會(huì)增加貝組替芬片的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度。對雙重UGT2B17和CYP2C19酶代謝不良的患者，應(yīng)密切監(jiān)測出現(xiàn)的不良反應(yīng)[1-2]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

美國FDA給予研發(fā)公司貝組替芬片排他性保護(hù)期至2026年8月13日期滿，認(rèn)定貝組替芬片適用于VHL綜合征的成年罹患相關(guān)RCC、CNSHB或pNET，但不需要立即進(jìn)行手術(shù)治療為罕用治療藥的資格，保護(hù)期延長至2028年8月13日期滿。研發(fā)公司申請2份美國專利：US9908845和US9969689保護(hù)貝組替芬片的品種及適應(yīng)證均已授權(quán)，專利期至2034年9月5日期滿，相應(yīng)的中國專利CN101535336保護(hù)產(chǎn)品的品種已授權(quán)，專利期至2027年11月13日期滿，另一份中國專利CN110372550，保護(hù)適應(yīng)證也已授權(quán)，專利期至2034年9月5日期滿。研發(fā)公司于2021年2月20日已向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請進(jìn)口注冊證申請，已同意開展臨床驗(yàn)證，筆者尚未查閱到開展臨床研究的公示報(bào)告。