譚喜瑩，孫程，李蓮靜

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院1.藥學(xué)部，2.心內(nèi)科，南京 210029)

1 病例介紹

患者，男，63歲。2021年7月1日，患者因“胸悶間歇發(fā)作5 d，加重1 d余”由急診收治入院。2017年11月因無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽氣喘伴胸悶，胸片提示右側(cè)胸腔積液，右肺門旁可疑結(jié)節(jié)。行胸腔穿刺抽積液，胸腔積液基因檢測：表皮生長因子受體未檢測到突變。診斷為肺惡性腫瘤cT1N1M1IV期；表皮生長因子受體(野生型)。2017年12月—2018年2月給予貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑方案治療，4周期。2018年3月更換為培美曲塞+卡鉑化學(xué)治療(化療)，患者無法耐受化療，暫停治療。2018年8月—2019年1月服用靶向藥物安羅替尼12 mg， qd，共計6個周期。2019年2月行順鉑胸腔灌注化療。2019年5月—2020年9月口服替吉奧(40 mg，bid)+甲磺酸阿帕替尼(0.5 g，qd)治療。期間因胸腔積液增加，多次行胸腔穿刺抽取。2020年12月，根據(jù)患者基因檢測示BRAF p V600E突變，提示維莫非尼敏感，給予維莫非尼(羅氏制藥有限公司，批號：M1317M1)480 mg，bid+安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批號：201220183，210124183)12 mg， qd，口服靶向治療。2020年1月、2021年3月檢查胸腔積液未增加，血常規(guī)、生化檢查、心電圖等均未見異常。入院時神志清楚，精神一般，伴冷汗，惡心嘔吐，四肢麻木，無暈厥黑矇，雙下肢無水腫。體溫：36.5 ℃；脈搏：55次·min-1；呼吸：16次·min-1；血壓：98/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。心電圖：竇性心動過緩伴心律不齊；V5R、V6R、V7-9導(dǎo)聯(lián)見異常Q波；T波改變。高敏肌鈣蛋白I 1187.8 pg·mL-1。入院診斷為“急性非ST段抬高型心肌梗死”?；颊哂形鼰熓?0年，約每日10支，現(xiàn)已戒煙3年余。既往無高血壓、高脂血癥病史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。

入院后停用靶向藥物，給予阿托伐他汀鈣、依折麥布調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，替格瑞洛、阿司匹林腸溶片抗血小板治療，那屈肝素抗凝治療。入院第2天，患者訴胸悶氣喘偶爾發(fā)作，但較前緩解。入院第3天心臟彩超示：二、三尖瓣關(guān)閉不全(輕度)，左心室舒張功能減退。復(fù)查高敏肌鈣蛋白I：296.2 pg·mL-1；入院第6天患者未訴胸悶心慌，無胸痛不適，無頭暈頭痛。血壓：108/68 mmHg。冠脈血管CT成像提示左冠狀動脈前降支近段管壁非鈣化性斑塊，管腔輕度狹窄。左冠狀動脈第一對角支起始處非鈣化性斑塊，管腔輕度狹窄。左冠狀動脈回旋支近段管壁混合性斑塊，管腔輕度狹窄。右冠狀動脈未見斑塊及明顯狹窄。查高敏肌鈣蛋白I：14.7 pg·mL-1，出院。

2 討論

2.1患者心肌梗死原因分析 患者因急性非ST段抬高型心肌梗死入院，入院后行心臟彩超和冠脈CT成像檢查，基本排除冠心病引起的心肌梗死?；颊哂蟹伟┎∈罚紤]可能與其服用抗腫瘤靶向藥物有關(guān)。患者在2020年12月開始服用維莫非尼與安羅替尼治療，此次入院停藥后，心電圖檢查、肌鈣蛋白均恢復(fù)正常。根據(jù)諾氏評估量表評價維莫非尼和安羅替尼的使用與不良反應(yīng)相關(guān)性及緊密程度，得分為4分，屬于可能[1]。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，患者發(fā)生急性心肌梗死可能與服用維莫非尼和安羅替尼有關(guān)。

2.2維莫非尼和安羅替尼聯(lián)合用藥對心臟的影響及可能機制 維莫非尼和安羅替尼兩者聯(lián)合用藥具有雙重抗腫瘤作用，維莫非尼通過抑制RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白/絲裂原激活蛋白激酶的激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路直接抑制腫瘤的生長；安羅替尼通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)阻斷腫瘤新生血管的生成而抑制腫瘤生長。但同時可能對心臟血管都有影響，可能與這2個藥物分別抑制RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白/絲裂原激活蛋白激酶的激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路和抑制VEGFR及血小板衍生生長因子受體β(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)有關(guān)。FIOCCHI等[2]曾報道1例因同時服用維莫非尼和另一酪氨酸激酶抑制藥卡比替尼引起患者心肌梗死。

安羅替尼為我國自主研發(fā)的1.1類創(chuàng)新藥，屬于一種口服多靶點的受體酪氨酸激酶抑制藥，主要用于晚期肺癌的三線及三線以上治療。安羅替尼主要抑制血管形成相關(guān)激酶，如VEGFR及其他與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的激酶，如PDGFR等[3]。安羅替尼的說明書尚未有引起心肌梗死的不良反應(yīng)記錄。謝婷婷等[4]報道1例安羅替尼導(dǎo)致急性心肌梗死，多個報道同類酪氨酸激酶抑制藥舒尼替尼、厄洛替尼等均有引起患者心肌損傷的案例[5-7]。其作用機制尚不明確，可能與它抑制VEGFR和PDGFR有關(guān)。VEGF可在心臟損傷后促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成而對心肌有一定保護(hù)作用，最終增加心臟血液供應(yīng)[8-9]。安羅替尼還可抑制PDGFR。PDGFR也在心肌細(xì)胞中亦有表達(dá)，在缺血性損傷的心臟保護(hù)中發(fā)揮作用[5]。

維莫非尼為新型小分子激酶抑制藥，為ATP競爭性及可逆性BRAF抑制藥，可有效抑制BRAF V600E突變體[10]。該患者基因檢測顯示BRAF V600E突變，使用維莫非尼。目前對維莫非尼心臟毒性的研究比較少，筆者未見國內(nèi)關(guān)于維莫非尼引起心臟毒性的病例報道。國外有聯(lián)合使用維莫非尼和卡比替尼引起心臟毒性的個案報道[2]，該患者因黑色素瘤使用維莫非尼和卡比替尼4個月后，出現(xiàn)了心電圖胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置，血清肌鈣蛋白I水平為11 ng·mL-1，肌酸激酶水平為1640 U·L-1(正常范圍高達(dá)149 U·L-1)，15 d后肌鈣蛋白等恢復(fù)正常。維莫非尼可能與索拉非尼引起心臟毒性類似，與其抑制BRAF激酶有關(guān)，從而影響了心肌細(xì)胞的存活[11]。BRAF表達(dá)RAF-1，RAF-1使RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白/絲裂原激活蛋白激酶的激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路中的一系列激酶磷酸化，增強了心肌細(xì)胞存活。

2.3維莫非尼和安羅替尼相互作用 很多新型抗腫瘤藥物都是經(jīng)過細(xì)胞色素P450(CYP))酶代謝，如果同時使用酶抑制藥，容易引起靶向藥物體內(nèi)濃度升高。安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4 酶代謝，同時使用 CYP3A4 酶抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、維拉帕米、地爾硫等)[12]和CYP1A2酶抑制藥(環(huán)丙沙星、依諾沙星等)，均可能減慢安羅替尼代謝，增加血藥濃度，增加不良反應(yīng)發(fā)生。有研究表明BRAFV600突變陽性的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者，同時使用維莫非尼和CYP1A2底物探針?biāo)幬锾嬖岫ǎS莫非尼可以增加替扎尼定濃度[13]，因此，雖然維莫非尼是CYP1A2的中度抑制藥，但當(dāng)它和安羅替尼同時使用時，一定程度上可能增加安羅替尼的暴露量。另一方面，維莫非尼主要經(jīng)CYP3A4代謝，國外研究證明CYP3A4強效抑制藥伊曲康唑能增加維莫非尼的穩(wěn)態(tài)暴露量約40%，但是用藥期間不良事件的發(fā)生率或嚴(yán)重程度沒有明顯增加[14]。而安羅替尼是CYP3A4中度抑制藥，因此一定程度上安羅替尼可能增加維莫非尼的暴露量。因此，該患者出現(xiàn)心臟方面的不良反應(yīng)可能與2個藥物暴露量增加有關(guān)，但是筆者尚未見此兩藥聯(lián)用的藥動學(xué)研究報道，且維莫非尼也是CYP3A4誘導(dǎo)劑，可能降低安羅替尼的作用。因此，最終暴露量是否增加，是否由于暴露量增加而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生尚需要進(jìn)一步論證。但是兩藥作用于相同的代謝酶，臨床上需要關(guān)注此類相互作用。

3 結(jié)束語

與傳統(tǒng)的化療方案不同，新型腫瘤分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用，毒性少，越來越多的患者獲益。然而，隨著這類藥物在臨床使用的增多，也出現(xiàn)了很多新的心血管方面的不良反應(yīng)，需要注意監(jiān)測心血管系統(tǒng)各項指標(biāo)，定期隨訪，及時發(fā)現(xiàn)。特別是當(dāng)多種藥物聯(lián)合使用時，還需要防止因相互作用濃度增高而引起不良反應(yīng)的發(fā)生，確保腫瘤患者治療的安全。