彭昌波

柳州市人民醫(yī)院 廣西 柳州 545000

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，還可致全身各臟器出現(xiàn)急性、慢性并發(fā)癥，若不進(jìn)行恰當(dāng)治療可導(dǎo)致昏迷、致殘甚至死亡。在當(dāng)代高熱量、高脂肪的膳食結(jié)構(gòu)下，其患病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的又一嚴(yán)重危害大眾健康的慢性非傳染性疾病。隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，尤其是2型糖尿病人群正趨于年輕化。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，2017年我國糖尿病患者數(shù)量已達(dá) 1.144 億，位于全球第一，預(yù)計到2045年，這個數(shù)據(jù)將達(dá)到1.198 億,這意味著我國糖尿病人群龐大，其隨后帶來的經(jīng)濟(jì)、社會負(fù)擔(dān)可以預(yù)見。因此對于糖尿病的研究是本世紀(jì)醫(yī)學(xué)的研究熱點之一。

1 維生素D與糖尿病的關(guān)系概述

糖尿病不是單一疾病，由正常營養(yǎng)代謝到糖代謝紊亂，同時伴隨著脂肪、蛋白質(zhì)等相關(guān)物質(zhì)的代謝紊亂，因此與糖尿病,尤其是2型糖尿病（type 2diabetesmellitus,T2DM）發(fā)病相關(guān)的危險因素有很多如肥胖、體力活動不足、膳食不均衡等都是其中重要的環(huán)境因素。而25羥維生素D[25 hydroxy vitamin D,25-(OH)D3]是維生素D的活性形式，具有高穩(wěn)定性、長半衰期的特點，是檢測體內(nèi)維生素D水平的最好指標(biāo)。邱云霞[1]等研究顯示，25（OH）D3與IR呈負(fù)相關(guān)，可能通過以下途徑影響IR：（1）25（OH）D3缺乏增加了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，從而加重外周組織IR；（2）25（OH）D3可直接激活骨骼肌、脂肪細(xì)胞上的過氧化物酶體增殖體激活受體δ，從而改善IS；（3）25（OH）D3引起的脂肪細(xì)胞等胰島素靶組織中細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化可損傷胰島素信號傳導(dǎo)過程，導(dǎo)致外周IR。實驗室研究和流行病學(xué)證據(jù)均表明，維生素D缺乏和胰島素分泌、胰島素抵抗及2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）都具有相關(guān)性[2]。動物實驗顯示，維生素D活性代謝物,可以刺激胰島β細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌；由于維生素D水平和炎癥標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，故維生素D缺乏可能通過炎癥通路引起胰島素抵抗[3]。流行病學(xué)研究顯示，低25(OH)D水平是2型糖尿病的風(fēng)險因素，這也可能與機體脂肪率升高有關(guān)。Borissova等[4]研究證實，1，25-二羥基維生素D對2型糖尿病患者第一時相胰島素分泌缺損和胰島素抵抗有良好的改善作用。

2 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與維生素D

糖尿病視網(wǎng)膜病變是一個多基因、多階段疾病，發(fā)病機制復(fù)雜。目前公認(rèn)的發(fā)生機制是：非酶性糖基化作用、醛糖還原酶途徑、蛋白激酶C激活通路、血管舒張性前列腺素產(chǎn)物生成、視網(wǎng)膜生長因子形成、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流改變等一系列變化導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管形成。維生素D可通過下調(diào)一氧化氮合酶減少一氧化氮的生成、抑制血管內(nèi)皮生長因子、下調(diào)胰島素樣生長因子-1基因表達(dá)和腎素一血管緊張素系統(tǒng)表達(dá)、刺激轉(zhuǎn)化生長因子、抑制促炎和促新生血管細(xì)胞活動等發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗增殖、免疫調(diào)節(jié)作用，從而阻止糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展。1，25-二羥基維生素D，通過上調(diào)細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子p16、p21和p27抑制細(xì)胞周期蛋白，細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶復(fù)合物活性，阻滯細(xì)胞周期，促使細(xì)胞凋亡，從而抑制新生血管的形成。另一方面，1，25-二羥基維生素D，上調(diào)IGF-l胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的表達(dá)，降低胰島素樣生長因子的活性，從而阻斷胰島素樣生長因子-1的作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。ksoy等[5]研究發(fā)現(xiàn)，增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者新生血管與血漿1，25-二羥基維生素D濃度呈負(fù)相關(guān)，由此認(rèn)為血漿l，25-二羥基維生素D濃度可預(yù)測糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度。Bucan等[6]的研究提示，校正病程因素后，南部克羅地亞人糖尿病視網(wǎng)膜病變的累積患病率與維生素D受體Bsm 1基因型顯著相關(guān)。

3 2型糖尿病大血管病變與維生素D

2型糖尿病合并大血管病變包括冠心病、腦梗塞等，也是糖尿病患者致死致殘的一個重要原因，給社會及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2型糖尿病患者合并MVC的發(fā)病機制目前仍未清晰，目前考慮與脂代謝異常、血液流變學(xué)改變及遺傳因素相關(guān)。維生素D偏低或缺乏可導(dǎo)致hs-CRP等炎性因子水平升高，繼而誘發(fā)胰島素抵抗，同時維生素D水平偏低可誘發(fā)胰島素分泌量下降。研究證實維生素D水平的下降與頸動脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病等MVC的發(fā)生密切相關(guān)[7]。LDL-C水平升高是2型糖尿病患者合并MVC的獨立危險因素，表明2型糖尿病患者LDL-C 水平升高導(dǎo)致血液內(nèi)脂質(zhì)沉積于血管壁處可誘發(fā)MVC發(fā)生。hs-CRP為人體炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，2型糖尿病患者在長期高血糖的作用下血液流變學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，從而出現(xiàn)炎性反應(yīng)，而血管內(nèi)皮的損傷又可激發(fā)炎性反應(yīng)促進(jìn)血小板積聚于血管內(nèi)皮損傷處，進(jìn)一步增加MVC的發(fā)生風(fēng)險。

4 2型糖尿病腎病與維生素D

糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的主要病因。在發(fā)達(dá)國家，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要病因，據(jù)統(tǒng)計患病率高達(dá)4.5%，在我國約占15%[8]。糖尿病視網(wǎng)膜病變與糖尿病腎病屬糖尿病微血管病變，一般均伴隨出現(xiàn)。盡管目前許多臨床干預(yù)措施，如嚴(yán)格控制血糖、血壓、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，應(yīng)用ACEI、ARB等在延緩腎功能進(jìn)展方面起到一定的效果，但大部分患者的腎功能仍在以一定的速度不斷丟失，甚至發(fā)展為終末期腎病-尿毒癥。根據(jù)2型糖尿病的最新防治指南，SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑對糖尿病腎病有保護(hù)作用，因此合并糖尿病腎病的患者在無禁忌癥的情況下建議使用對腎臟有保護(hù)作用的降糖藥物。1，25-(OH)2D3與維生素D受體結(jié)合的復(fù)合物通過調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝，對腎臟和心血管功能產(chǎn)生復(fù)雜的生理和病理作用。許多研究證明，維生素D受體激動劑有抑制高鈣血癥、高磷血癥，具有心臟保護(hù)、預(yù)防心臟動脈血管硬化，保護(hù)腎臟減少尿蛋白，保護(hù)腎臟抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)，保護(hù)腎臟抑制小管間質(zhì)纖維化，抗炎，抗細(xì)胞衰老，保護(hù)內(nèi)皮功能的作用[9]。動物研究表明，糖尿病狀態(tài)的VDR基因剔除者的腎臟損害見于野生型[10]，提示維生素D通過抑制RAS對高糖誘導(dǎo)的腎損有保護(hù)作用。其機制是維生素D可以通過激活VDR介導(dǎo)的核因子κB(NF-κB)途徑，從而抑制高糖誘導(dǎo)的血管緊張素的表達(dá)。高糖可以促進(jìn)與血管緊張素基因啟動子上-1734位點的NF-κB結(jié)合的p65/p50表達(dá)增加，而維生素D可以通過穩(wěn)定IκBα蛋白而抑制這種結(jié)合，從而抑制血管緊張素的表達(dá)。因此，認(rèn)為維生素D及類似物可以通過抑制RAS而阻止糖尿病腎病腎臟損害。

目前有兩項臨床隨機對照研究證實VDRA可以有效地治療糖尿病腎病。第一項研究是de Zeeuw等[11]發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合帕立骨化醇治療，可以減輕尿蛋白，但這種作用呈劑量依賴的，并隨著停藥而消失。但是該研究也存在著不足。Kim等[12]證明了在已服用RAS系統(tǒng)阻滯劑的2型糖尿病腎病患者中口服維生素D3可以降低蛋白尿及TGF-β1水平，服藥第2個月及第4個月，發(fā)現(xiàn)不管CKD分期如何，尿微量白蛋白、尿TGF-β1下降，維生素D缺乏或不足的患者血清25-(OH)D升高，提示維生素D3對維生素D缺乏或不足的2型糖尿病腎病患者有降蛋白尿作用，觀察期間未發(fā)現(xiàn)有高鈣血癥不良反應(yīng)。但該研究觀察的病例數(shù)少，時間短，需要大型的臨床研究來證實其結(jié)果。

5 小結(jié)

維生素D不僅可以促進(jìn)骨骼礦化，對糖尿病腎病、糖尿病大血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變有保護(hù)作用。維生素D的合適水平目前尚未達(dá)成共識，但一般認(rèn)為30μg/L（75nmol/L）比較合適，雖然VDRAs有減少蛋白尿的作用，但對于延緩終末期腎病的發(fā)生仍有待進(jìn)一步研究，期待有更大規(guī)模、更長期的隨機對照臨床試驗。