李建龍 譯，李旭東 點(diǎn)評(píng)

(1.西北大學(xué)附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710018；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

人體里有大量的微生物，它們從我們出生開始就與我們建立了共生關(guān)系，并在我們的一生中不斷進(jìn)化。許多研究結(jié)果揭示了人體與皮膚、胃腸道和生殖器區(qū)域豐富的微生物群建立了復(fù)雜的聯(lián)系。其中包括傳統(tǒng)意義上被認(rèn)為是無菌環(huán)境的泌尿道，在正常條件下也定植著微生物種群，被稱為“尿微生物群”。研究人體與其周圍和體內(nèi)微生物的相互作用，使我們對(duì)健康和疾病的思考發(fā)生轉(zhuǎn)變。與其他人體器官系統(tǒng)相同，若尿微生物群的生態(tài)失調(diào)，就容易罹患泌尿生殖系統(tǒng)和其他全身性疾病。

膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)的患者繼發(fā)復(fù)發(fā)性尿路感染(urinary tract infections，UTI)和腎瘢痕的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。近期《歐洲泌尿?qū)W》刊載了一項(xiàng)研究報(bào)告(VITKO D，MCQUAID JW，HASHEMI GHEINANI A，et al.Urinary tract infections in children with vesicoureteral reflux are accompanied by alterations in urinary microbiota and metabolome profiles.Eur Urol,In press.DOI：10.1016/j.eururo.2021.08.022.)顯示：為了探索VUR患者中顯性尿微生物群屬代謝物與UTI的相互關(guān)系，作者在無菌條件下收集VUR患者的尿液樣本進(jìn)行了16S核糖體RNA測(cè)序和質(zhì)譜代謝組學(xué)分析。結(jié)果VUR患者尿微生物群和代謝組學(xué)譜發(fā)生了改變，提示UTI后尿微生物群發(fā)生重塑：在VUR患者中，以多雷亞菌和大腸桿菌的尿微生物群譜為主；普雷沃氏菌和乳酸桿菌則在對(duì)照組中更為普遍。

反復(fù)發(fā)熱的UTI患者，尿微生物群組成亦有所不同。在VUR合并尿路感染患者中，涉及能量、氨基酸、核苷酸和脂質(zhì)代謝等，有243種尿代謝物發(fā)生改變。VUR患者尿液的谷氨酸降解、甲基-檸檬酸循環(huán)和膽汁酸代謝等微生物代謝途徑發(fā)生改變。這一結(jié)果說明了VUR患者和非VUR患者之間存在共生尿微生物群及其代謝產(chǎn)物途徑的差異。不同的尿微生物群組的生物類型可能產(chǎn)生不同的的腎臟病理結(jié)果，尿微生物群組生物類型的變化由于可能被用來鑒別VUR患者的相關(guān)腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)，從而為VUR患者的診斷和治療開啟了新的大門。最終的影響可能是巨大的，因?yàn)閺?fù)發(fā)性UTI和VUR在泌尿外科中是非常常見的問題，但目前可用的管理策略還遠(yuǎn)不完善。

研究發(fā)現(xiàn)，許多微生物如大腸桿菌、多雷亞菌、乳酸桿菌和普雷沃氏菌都是腸道菌群的已知成員。在VUR患者和對(duì)照組的尿液中也檢測(cè)到這些細(xì)菌。因此，這項(xiàng)研究的另一方面是腸道和膀胱之間隱含的相互作用。有研究結(jié)果表明，微生物代謝組學(xué)指紋圖譜可以對(duì)具有不同風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的患者進(jìn)行分層，盡管這些患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和常規(guī)臨床方面存在相似性特征。如果進(jìn)一步在大樣本人群中研究，這些信息可以早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，并加強(qiáng)對(duì)易感患者的預(yù)防。目前，眾多研究者在腸道微生物菌群方面進(jìn)行較為深入的研究。值得注意的是若改變腸道內(nèi)特定微生物菌群，例如多爾氏菌、乳酸桿菌和普雷沃菌等，可以調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，可以改變參與了克羅恩病和多發(fā)性硬化等疾病的免疫調(diào)節(jié)，這對(duì)從多角度認(rèn)識(shí)疾病有重要的意義。

胃腸健康和泌尿生殖系統(tǒng)健康之間的聯(lián)系變得越來越清晰，而我們對(duì)人類微生物群理解的進(jìn)步可能會(huì)使這種關(guān)系更加明朗。代謝組學(xué)分析是對(duì)微生物組數(shù)據(jù)的一個(gè)補(bǔ)充，也是此項(xiàng)研究的關(guān)鍵部分，對(duì)代謝組學(xué)的探索可能有助于闡明微生物是如何生存并與我們?nèi)梭w相互作用的，這也有助于發(fā)現(xiàn)新的診斷途徑和治療策略。不同微生物種屬產(chǎn)生的代謝副產(chǎn)物可以改變它們的生態(tài)環(huán)境并影響其他微生物及對(duì)宿主的免疫反應(yīng)，這些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能對(duì)人體其他部位產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響，包括大腦。通過解決腸道健康問題，很可能會(huì)直接或間接影響尿微生物群，這將給我們解決膀胱和腸道功能障礙和復(fù)發(fā)UTI的VUR患者胃腸道功能障礙提供另一個(gè)思路。

盡管人們普遍認(rèn)為胃腸道微生物群參與藥物代謝，在決定惡性腫瘤治療反應(yīng)方面具有不容忽略的作用，但新的研究發(fā)現(xiàn)，尿微生物群的變化與泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。研究者們推測(cè)這些微生物群的變化是膀胱癌、腎癌、前列腺癌的直接致病因素或輔助致病因素，這種促進(jìn)作用可能在患者的童年時(shí)期就已經(jīng)開始。雖然解決尿微生物群的問題不可能是治療泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的唯一途徑，但將來可能是預(yù)防惡性腫瘤的方法之一。

目前研究結(jié)果令人振奮，但仍應(yīng)該保持謹(jǐn)慎，避免從目前的初步研究中得出結(jié)論。許多讀者會(huì)思考一個(gè)問題：這些因果關(guān)系是真的嗎？還是存在其他影響因素？比如有無抗生素接觸史或其他潛在生物學(xué)差異？?jī)和颊哌€有其他影響因素，比如分娩方式、喂養(yǎng)方式和飲食結(jié)構(gòu)，這都需要進(jìn)一步探索。

目前的研究結(jié)果尚不適合常規(guī)臨床應(yīng)用，但它們確實(shí)引發(fā)我們對(duì)VUR、UTI和腎瘢痕等疾病的重新思考?；颊叩呐R床表現(xiàn)和影像學(xué)特征還將是最重要的臨床證據(jù)。目前的研究可以豐富診療手段，降低患病率，減少患者接受侵入性檢查、抗生素和外科治療的概率。

點(diǎn)評(píng)：健康人群的尿液是“無菌”的，這種認(rèn)識(shí)持續(xù)了一個(gè)多世紀(jì)。隨著新的高通量測(cè)序技術(shù)和微生物組群研究的進(jìn)步，研究者發(fā)現(xiàn)了健康人群尿路中有可變的微生物譜。通常被認(rèn)為是無菌的泌尿道，現(xiàn)在被認(rèn)為是健康個(gè)體中一系列微生物的宿主，這徹底改變了泌尿?qū)W研究領(lǐng)域?qū)芏嗉膊〉恼J(rèn)知。與胃腸道、呼吸道等其他微生物生態(tài)位相比，泌尿道的生物量相對(duì)較低。目前鑒定出的種屬可能構(gòu)成尿微生物群的核心，這些尿微生物群對(duì)尿路感染作用的病理生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。證據(jù)表明，尿微生物群中的共生物種，如乳酸桿菌，可能起到保護(hù)泌尿系統(tǒng)病原體定植的作用。目前尿微生物群與宿主關(guān)系的機(jī)制和基礎(chǔ)生物學(xué)尚不清楚。

總之，一個(gè)復(fù)雜的微生物網(wǎng)絡(luò)存在于每個(gè)人的泌尿道中。這一網(wǎng)絡(luò)中的任何不平衡都可能導(dǎo)致下尿路癥狀的發(fā)展。最明顯的是以往認(rèn)為和微生物關(guān)系不大的功能性疾病，如間質(zhì)性膀胱炎、膀胱過度活動(dòng)癥、神經(jīng)源性膀胱、尿失禁和慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征等。他們的診斷均不包括細(xì)菌感染。有研究表明，與無癥狀健康志愿者的尿液相比，這些功能性疾病表現(xiàn)出特定主導(dǎo)型微生物組改變的特征。所以，對(duì)泌尿道微生物組日益深入的探索可能有助于加深對(duì)疾病的理解，并可能為疾病的優(yōu)化治療提供有力指導(dǎo)。