馮 睿 蔣 娟

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京，210042

據(jù)估計(jì)，全球痤瘡(所有年齡段)發(fā)病率為9.38%，在不同國(guó)家和年齡組中，痤瘡的患病率各不相同，青少年痤瘡的發(fā)生率從35%到接近100%不等[1]。目前多認(rèn)為痤瘡的發(fā)病機(jī)制與雄激素導(dǎo)致皮脂分泌旺盛并刺激皮脂腺導(dǎo)管角化異常、管腔堵塞、丙酸痤瘡桿菌感染、遺傳背景等多種因素有關(guān)，雄激素尤其是雙氫睪酮為痤瘡發(fā)病的始動(dòng)因素。根據(jù)雄激素代謝通路中的不同靶點(diǎn)，目前傾向于將痤瘡抗雄激素治療分為以下四類：卵巢源性雄激素阻斷劑、腎上腺源性雄激素阻斷劑、雄激素受體拮抗劑、酶抑制劑。此外，隨著對(duì)皮膚局部雄激素代謝的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步深入，目前更多研究正嘗試通過外用抗雄激素藥物治療痤瘡，以減少系統(tǒng)用藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)?，F(xiàn)將痤瘡抗雄激素療法綜述如下。

1 外用抗雄激素藥物

1.1 17α-丙酸皮質(zhì)酮(C17P)(Clascoterone) 現(xiàn)代研究證明皮脂腺單位、汗腺等“外圍器官”可以通過胞內(nèi)分泌的方式產(chǎn)生雄激素并作用于自身細(xì)胞[2]，并可作為獨(dú)立的內(nèi)分泌器官而接受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的調(diào)節(jié)[3]，這些研究的發(fā)現(xiàn)為外用抗雄激素藥物治療痤瘡提供了理論依據(jù)。C17P(Clascoterone)是一種偶然被發(fā)現(xiàn)的具有抗雄激素活性的藥物，目前Clascoterone已被開發(fā)用于局部治療尋常痤瘡，但其確切作用機(jī)制尚不清楚。體外研究[4,5]發(fā)現(xiàn)Clascoterone與皮脂腺和毛乳頭細(xì)胞上的雄激素受體(androgen receptor, AR)高親和力結(jié)合，抑制AR調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄，并以劑量依賴的方式降低雄激素調(diào)節(jié)的脂質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。與已知的雄激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯相比，Clascoterone在抑制皮脂腺細(xì)胞炎癥性細(xì)胞因子合成方面效果更優(yōu)。該藥物的III期臨床研究及其相關(guān)的開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)[6,7]評(píng)估了1% C17P乳膏治療痤瘡的療效，結(jié)果顯示，治療組中16.1%～18.7%的研究者總體評(píng)估量表(Investigator’s Global Assessment, IGA)評(píng)分降低至少2分，表現(xiàn)為“清除”或“幾乎清除”，而賦型劑組中為4.7%～7.0%(P<0.01) ，且耐受性良好，與安慰劑組的不良反應(yīng)相似。此外，研究發(fā)現(xiàn)[8]使用藥物2周后有7%(3/42)的受試者出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸的實(shí)驗(yàn)室異常，并在停藥1個(gè)月后，所有患者均恢復(fù)正常。2020年8月1% Clascoterone霜?jiǎng)┰诿绹?guó)首次獲得批準(zhǔn)[9]，用于12歲及以上患者的尋常痤瘡局部治療，使用方法是在早晚清潔患處后薄而均勻地涂布一層，療程12周。

1.2 ASC-J9霜?jiǎng)?雄激素受體是配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子的類固醇超家族成員，當(dāng)雄激素與其受體結(jié)合后，雄激素受體從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子來控制目標(biāo)基因的表達(dá)，使皮脂腺分泌亢進(jìn)、脂質(zhì)堆積、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化，最終導(dǎo)致痤瘡形成[10]。ASC-J9是一種姜黃素類似物，因其具有降解雄激素受體作用而成為新型抗前列腺癌藥物[10]，在動(dòng)物模型中，ASC-J9乳膏可縮小皮脂腺的體積和減少皮脂的產(chǎn)生[11]。2008年一項(xiàng)IIa期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究觀察到與空白對(duì)照組相比，ASC-J9霜?jiǎng)┰诮档头茄仔云p的百分比(分別為-37.4%與-44.8%)以及改善受試者IGA量表評(píng)分的比例方面顯示出優(yōu)勢(shì)(分別為48.9%和60.8%)，研究期間未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)。2012年進(jìn)行的一項(xiàng)IIb期多中心、隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照研究[12]評(píng)估了兩種不同濃度(0.1%和0.025%)的ASC-J9乳膏在面部痤瘡(n = 181，年齡≥12歲)中的安全性和有效性。研究表明ASC-J9霜?jiǎng)┰诮档头茄仔云p方面優(yōu)于安慰劑(分別為-44.4%和-28.6%)，但結(jié)果差異并不顯著(P=0.1919)。需要更多研究來確定ASC-J9霜?jiǎng)┲委燄畀彽挠行约鞍踩浴?/p>

1.3 醋酸環(huán)丙孕酮洗劑 早在1998年Gruber等[13]評(píng)估了脂質(zhì)體形式的外用醋酸環(huán)丙孕酮與安慰劑或口服醋酸環(huán)丙孕酮治療痤瘡的療效并隨訪了3個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)局部使用醋酸環(huán)丙孕酮與口服醋酸環(huán)丙孕酮同樣有效，并且比安慰劑治療尋常性痤瘡的療效至少高40%，而局部醋酸環(huán)丙孕酮的血清水平為口服醋酸環(huán)丙孕酮的10%。以脂質(zhì)體形式制備藥物昂貴且困難，Iraji等[14]使用了醋酸環(huán)丙孕酮酒精洗劑進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，分別評(píng)估了0.5%、1%醋酸環(huán)丙孕酮酒精洗劑(cyproterone acetate alcohol lotion，CAAL)治療輕至中度尋常痤瘡的療效。結(jié)果顯示在6周隨訪時(shí)，1% CAAL在總痤瘡病灶計(jì)數(shù)(total lesions count，TLC)和痤瘡嚴(yán)重程度指數(shù)(acne severity index，ASI)的改善上更為有效(TLC降低90%，P=0.000；ASI降低88%，P=0.000)，0.5%的CAAL組TLC降低80.8%、ASI降低79.5%，安慰劑組TLC降低38.5%、ASI降低9.8%。這與Doris等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。由于醋酸環(huán)丙孕酮對(duì)皮膚的滲透性有限，2019年Ghasemiyeh等[15]研究了不同直徑的納米脂質(zhì)載體經(jīng)皮滲透能力，結(jié)果表明，300 nm脂質(zhì)載體在毛囊中的積累能力最好，其可作為醋酸環(huán)丙孕酮一種很有前途的載體用于痤瘡新型外用藥物。

1.4 酶抑制劑 酮康唑：體內(nèi)的活性雄激素主要為睪酮及其被5α-還原酶激活成活性更高的雙氫睪酮[16]。酮康唑霜?jiǎng)┦且环N具有抗炎和抗雄激素作用的局部抗真菌藥。在人類，酮康唑同時(shí)能抑制5-α還原酶及性激素蛋白與AR的結(jié)合[17，18]。Chottawornsak等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，評(píng)估了2%的酮康唑霜?jiǎng)?每天兩次，持續(xù)10周)用于輕度成年女性痤瘡中的療效和安全性。與基線相比，成年女性痤瘡評(píng)分改善比例(42.9% vs 9.5%，P=0.015)和治療成功率(45.0% vs 14.3%，P=0.043)均顯著高于安慰劑組(治療成功的定義：在8周的治療結(jié)束后，成年女性痤瘡評(píng)分工具達(dá)到0分，即完全清除；1分，即基本清除)。最常見的不良反應(yīng)是干燥和瘙癢。酮康唑單一療法在改善女性痤瘡方面顯示出良好的療效，需更多研究探索酮康唑在成年女性痤瘡治療的有效性及安全性。

2 口服抗雄激素藥物

2.1 卵巢源性雄激素阻斷劑

2.1.1 復(fù)合型口服避孕藥(combined oral contraceptives，COCs) COCs由雌、孕激素組成。此類藥物可抑制垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素，從而減少卵巢源性的雄激素產(chǎn)物；此外，雌激素可以增加肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，游離睪酮與之結(jié)合后不能被催化成效能更高的雙氫睪酮，亦不能與AR結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)；部分孕激素還能抑制5α-還原酶的活性，從而抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化[20]。一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、多中心、授權(quán)后研究[21]評(píng)估了服用YAZ(優(yōu)悅，含3 mg屈螺酮/20 μg炔雌醇)共6個(gè)周期(服藥24天，停4天為1個(gè)周期)在中國(guó)女性避孕中的安全性和有效性，該研究的次要目標(biāo)包括對(duì)中度尋常痤瘡的療效。與基線相比，1921例接受YAZ治療的婦女[平均年齡(29.9±5.5)歲]中，第6周期痤瘡病灶總數(shù)的平均百分比變化為-79.9%。其中12.9%報(bào)道了藥物不良反應(yīng)，最常見的是惡心(2.6%)、乳房疼痛(2.3%)和乳房腫脹(1.3%)，全停藥后撤退性出血(周期2～周期5)發(fā)生率為93.3%～95.2%。一項(xiàng)meta分析指出：使用口服避孕藥的患者靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，然而這一風(fēng)險(xiǎn)低于孕期血栓發(fā)生的概率[22]。 此外，Bachrach等[23]通過回顧性研究指出青春期女性特別是在獲得骨強(qiáng)度的關(guān)鍵時(shí)期,使用口服避孕藥與骨量的增加或減少有關(guān),但是骨量變化是否預(yù)測(cè)峰值骨強(qiáng)度和骨折風(fēng)險(xiǎn)仍不確定，需要進(jìn)行更多青少年各種形式的激素避孕的長(zhǎng)期影響的研究。2012年一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究分析了6種不同COCs減少痤瘡皮損的療效。每種COCs包含以下6種孕激素其中之一:左炔諾孕酮、炔諾酮、諾孕酯、屈螺酮、地諾孕素、醋酸氯地孕酮。研究結(jié)果顯示含有以上6種不同孕激素的COCs對(duì)減少炎性及非炎性皮損均有效。但是基于有限數(shù)據(jù),未發(fā)現(xiàn)有關(guān)孕激素之間療效的重要差異[24]。此外,COCs也可以與其他痤瘡治療相結(jié)合，如螺內(nèi)酯或口服抗生素。除利福平外，抗生素似乎不會(huì)降低COCs的療效[25]。且一項(xiàng)回顧性研究指出使用抗雄激素療法與平均抗生素使用時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)(P=0.016)，早期使用抗雄激素治療可減少痤瘡治療中全身抗生素的使用[26]。

2.1.2 二甲雙胍 近年來發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗及其誘導(dǎo)的胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平異常可間接刺激雄激素分泌，因此也與痤瘡密切相關(guān)[27，28]。眾所周知,二甲雙胍主要的作用機(jī)制就是抑制肝葡萄糖的輸出，并且通過改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性,從而減少胰島素抵抗。對(duì)于痤瘡合并多囊卵巢綜合征的患者來說,口服二甲雙胍可以通過減低卵巢源性雄激素產(chǎn)生及功能性腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生而改善痤瘡皮損。有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均使用二甲雙胍口服治療多囊卵巢綜合征合并痤瘡,常用劑量分別為500 mg日3次,1～1.5 g日1次,1700 mg日1次。用藥8周～6個(gè)月不等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示患者痤瘡嚴(yán)重程度有明顯的改善,數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是各項(xiàng)試驗(yàn)樣本量均較小,治療及回訪持續(xù)時(shí)間較短,實(shí)驗(yàn)缺乏對(duì)照,患者用藥情況未監(jiān)測(cè)等。因此還需要更高質(zhì)量的研究來支持這一發(fā)現(xiàn)[29]。

2.2 腎上腺源性雄激素阻斷劑 糖皮質(zhì)激素：在下丘腦-垂體軸控制下，腎上腺和性腺(包括卵巢和睪丸)以膽固醇為原料由首先合成雄激素前體，它們大部分被釋放到循環(huán)中，繼而被外周組織吸收后轉(zhuǎn)化為活性雄激素。糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)給藥可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及促皮質(zhì)激素的釋放從而減少雄激素的釋放。2016年美國(guó)尋常型痤瘡治療指南[30]指出口服皮質(zhì)類固醇對(duì)于開始標(biāo)準(zhǔn)治療的嚴(yán)重炎癥性痤瘡患者具有臨時(shí)益處?？诜瞧べ|(zhì)激素用于重度的炎性痤瘡的治療，也可以作為口服異維A酸后痤瘡加重的輔助治療。潑尼松劑量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，在隨后的幾個(gè)月內(nèi)逐漸減量。

2.3 雄激素受體阻滯劑 螺內(nèi)酯：螺內(nèi)酯是一種合成的醛固酮受體激動(dòng)劑，通過增加睪酮的代謝清除率，改變性腺和腎上腺的類固醇生成，降低睪酮/雌激素比率[31]。同時(shí)，螺內(nèi)酯也可以阻斷雙氫睪酮與皮脂腺細(xì)胞內(nèi)雄激素受體的結(jié)合從而抑制雄激素誘導(dǎo)的皮脂腺細(xì)胞增殖并減少皮脂的分泌[32]。治療痤瘡的常用劑量為每天50～200 mg，目前已超適應(yīng)癥治療成年女性痤瘡。Roberts等[33]回顧分析了80例年齡為14～20歲的女性患者使用螺內(nèi)酯治療痤瘡的有效性及安全性，結(jié)果顯示80%患者(中位劑量，每天100 mg)痤瘡得到了改善，22.5%的患者完全緩解；初期療效和最大療效分別在3和5個(gè)月(中位數(shù))，患者接受螺內(nèi)酯治療的時(shí)間為7個(gè)月(中位數(shù)，范圍3～45個(gè)月)。

此外,由于局部用藥困難、成本增加等因素，軀干痤瘡在臨床研究中常被忽視，目前的痤瘡治療指南也沒有專門針對(duì)軀干痤瘡的治療。一項(xiàng)關(guān)于430例患者使用螺內(nèi)酯治療痤瘡的回顧性病例分析[34]顯示：螺內(nèi)酯的使用不僅改善了面部痤瘡，同時(shí)也大大改善了軀干痤瘡。根據(jù)痤瘡嚴(yán)重程度綜合評(píng)分，超過三分之二的婦女通過螺內(nèi)酯治療后軀干處皮損達(dá)到完全清除。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)，由于大多數(shù)患者使用螺內(nèi)酯的劑量為100 mg/d。因此,不同劑量螺內(nèi)酯與其療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性分析受到限制。

螺內(nèi)酯用于治療女性痤瘡耐受性良好，一項(xiàng)研究[35]回顧分析了1969-2018年美國(guó)食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中與服用螺內(nèi)酯的女性患者相關(guān)的常見不良反應(yīng)，結(jié)果顯示服用螺內(nèi)酯的女性中最常見的不良反應(yīng)是高鉀血癥(占所有不良事件的16.1%)，但在≤45歲的女性中異常罕見(占所有高鉀血癥的1.9%)，而出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)的報(bào)道較少(占所有不良事件的0.27%)。螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)往往是短暫的，通常這些不良反應(yīng)在繼續(xù)治療后的2～3個(gè)月內(nèi)消失。其他不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、多尿(可在持續(xù)治療后1～2周內(nèi)緩解)和眩暈(可能需要中止治療)[36]。盡管如此，基于有限的試驗(yàn)數(shù)量和較小的樣本量，目前螺內(nèi)酯用于痤瘡治療主要來自于共識(shí)及專家意見[37]。

氟他胺：氟他胺用于輕度或重度雄激素過多癥的治療，口服后可以轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物2-羥基氟他胺，后者選擇性抑制雙氫睪酮與雄激素受體的結(jié)合，同時(shí)氟他胺也可以促進(jìn)雄激素代謝成無活性的形式[38]。Paradisi等[39]評(píng)估了1991-2006年230例白人女性痤瘡患者(其中還有211例脂溢性皮炎患者)單獨(dú)使用氟他胺(250、125、62.5 mg/d)或與口服避孕藥聯(lián)用3～6年以上的長(zhǎng)期影響和耐受性。與基線相比，6個(gè)月后兩組痤瘡及皮脂溢出評(píng)分均顯著下降，一年后觀察到藥物最大療效。在以250 mg/d的劑量治療的第一年中，有4.8%的患者由于肝毒性而中斷了研究。在接下來的幾年中，以125和62.5 mg/d的劑量服用，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。2018年Fulghesu等[40]評(píng)估了158例出現(xiàn)嚴(yán)重痤瘡和/或多毛癥的女性患者接受62.5 mg/d的氟他胺+炔雌醇+孕二烯酮治療的有效性及安全性，對(duì)照組使用屈螺酮+炔雌醇治療。治療18個(gè)月后，治療組多毛癥減少了39.9%，98%的患者痤瘡全部消退，而對(duì)照組多毛癥減少25%，43%的患者仍有痤瘡。氟他胺的不良反應(yīng)包括乳房壓痛、胃腸道不適、潮熱和性欲降低。氟他胺用于治療雄激素相關(guān)性疾病因其肝臟損傷而具有黑框警告。在2016年美國(guó)皮膚科協(xié)會(huì)發(fā)布的痤瘡治療指南中氟他胺推薦等級(jí)為C級(jí)，證據(jù)等級(jí)為III級(jí)，僅用于沒有基礎(chǔ)肝功能損害的患者，因此推薦開始治療前測(cè)定血清肌酐水平，并在開始用藥的前四個(gè)月中，每月進(jìn)行肝功能檢測(cè)，之后定期測(cè)量[30]。

2.4 5α-還原酶抑制劑 Carpinus tschonoskii(CT)是一種原產(chǎn)于韓國(guó)、日本和中國(guó)的落葉喬木。先前已經(jīng)對(duì)CT在改善皮膚疾病中的各種活性進(jìn)行了研究。Yin等[41]觀察了CT葉和Tellimagrandin I(來自CT的主要鞣花單寧之一)的體外抗尋常痤瘡作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：CT葉和Tellimagrandin I以劑量依賴性方式顯示5α-還原酶抑制活性。其有望成為植物來源的在尋常痤瘡治療中發(fā)揮作用的藥物。

3 小結(jié)

雄激素在痤瘡發(fā)病中起到了重要作用?，F(xiàn)有研究表明痤瘡抗雄激素的系統(tǒng)治療如口服避孕藥、螺內(nèi)酯等顯示出了良好的有效性及安全性；值得關(guān)注的是，考慮到抗雄激素系統(tǒng)用藥可能存在的不良反應(yīng)，外用抗雄激素藥物將為痤瘡治療提供更多選擇。