余維維，曾紫薇，曹旭健，彭勇權，祁 慧 綜述，王 敏 校審

(1.南華大學附屬長沙醫(yī)院傳染科，湖南 長沙 414000；2.長沙市第一醫(yī)院艾滋病研究所，湖南 長沙414000)

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)即艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染而引起的一種嚴重傳染病。截至2019年，全世界約有3 790萬HIV攜帶者，其是人類面臨的重大公共衛(wèi)生問題[1]。聯(lián)合抗反轉錄病毒治療(cART)使AIDS的發(fā)生率和病死率明顯下降，但隨著HIV/AIDS患者生存周期的延長，其他非AIDS相關的疾病發(fā)生率不斷增加。有研究表明，25%未接受抗病毒藥物治療的患者和7%接受抗病毒藥物治療的患者可能出現神經認知功能障礙[2]。而另一項研究表明，多達70%～80%的HIV/AIDS患者可能伴有神經系統(tǒng)的改變[3]。血脂異常作為一種脂質代謝問題在HIV/AIDS患者中也十分常見，因心血管疾病導致HIV/AIDS患者死亡的比例正逐年增加。隨著生活水平的提高及生活方式的改變，以及HIV對血脂代謝的影響，HIV/AIDS患者在進行cART前有較高的血脂異常發(fā)生率。而且，cART也可進一步增加血脂異常發(fā)生率。不同類型的抗HIV藥物引起的血脂異常類型不同，特別是蛋白酶抑制劑(PIs)，可誘導高脂血癥、脂肪營養(yǎng)不良和胰島素抵抗[4]。有研究表明，患有代謝綜合征(高血壓、高血脂、高血糖)的HIV/AIDS患者與代謝正常的HIV/AIDS患者相比，其認知功能損害概率會增加，且阿爾茨海默癥發(fā)生率也更高[5]。認知功能損害不僅會影響HIV/AIDS患者生活質量，還會影響其服藥依從性，致使HIV耐藥性增加，甚至誘發(fā)HIV相關性并發(fā)癥。因此，降低血脂且針對性使用抗病毒藥物可有效減少HIV相關神經認知功能障礙(HAND)發(fā)生率，提高患者生存質量。本文針對HAND與血脂異常的相關性研究進行了綜述。

1 HAND

HAND是HIV病毒通過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)引起的中樞神經系統(tǒng)病變，表現為注意力不集中、感情淡漠、記憶障礙、手部運動緩慢、行走艱難、共濟失調及大小便失禁等癥狀。1983年，SNIDER等[6]首次報道了HIV/AIDS患者出現的中樞和外周神經系統(tǒng)并發(fā)癥，成為HAND研究的領頭軍。1991年，美國神經科學院將HAND主要分為3種類型：無癥狀神經認知功能損害、輕型神經認知障礙、相關性癡呆[7]。HAND與諸多因素有著有相關性。HIV病毒可通過血腦屏障進入并攻擊中樞神經系統(tǒng)(CNS)，從而引發(fā)CNS相關的病變和認知功能障礙。在大多數未經治療的HIV抗體陽性者腦脊液中可檢測到HIV核酸[5]。HIV病毒進入腦內后對大腦產生一系列的損傷，如腦容量減少、神經變性[8]等。HIV可使已有退行性變跡象的腦組織萎縮進程加快。最初的HIV感染會誘發(fā)大腦損傷，隨著大腦正常老化而逐漸加劇腦損傷[9]。在HIV感染早期，患者常表現比較輕微的認知功能障礙，如短期記憶障礙、精細運動障礙、情緒低落等。隨著病情的發(fā)展，HIV相關慢性炎癥和免疫激活可能涉及大腦多個區(qū)域，從而使患者長期記憶下降、物品識別能力減弱，并在語言表達和理解能力等方面出現衰退。部分晚期患者可能出現脊髓損傷伴肌張力增高[10]，有發(fā)生認知損傷的風險。有研究表明，在接受cART的HIV/AIDS的患者中，中樞神經系統(tǒng)內有些部位的損害可能更加明顯，如深部白質區(qū)、海馬溝回、額顳葉、基底節(jié)及腦干等[11]。一項烏干達的研究表明，HIV D亞型患者較其他亞型患者更易發(fā)生HAND[12]。同時，HAND的發(fā)生率與HIV/ADIS患者年齡、遺傳因素、教育水平、藥物使用等因素有關。近年來，許多專家對HAND的發(fā)病機制及診斷標準進行了相關研究，其主要的發(fā)病機制包括：(1)HIV直接和間接毒性。HIV病毒具有神經毒性的物質(如表面糖蛋白gp120、轉錄反式激活因子、負因子等)直接導致神經元損傷和功能障礙[13]。α-趨化因子受體CXCR4和CCR5通過與HIV神經毒性蛋白結合激活CNS炎癥細胞，引發(fā)神經炎癥[14]。(2)HIV誘導的代謝變化。腦代謝功能障礙是HIV感染的標志。在HAND患者腦內，有氧/無氧糖酵解速率均增強[15]。與健康人相比，N-乙酰-L-天冬氨酸在HAND患者中顯著降低[16]。此外，HIV的病毒蛋白使Ca2+信號異常傳導，導致線粒體功能損害，使有害的高代謝狀態(tài)進一步加重[17]。(3)CNS病毒逃逸。病毒逃逸是指當外周血檢測不到HIV，但在腦脊液中可檢測到HIV低水平復制。因此，HIV/AIDS患者大腦內的HIV病毒儲存庫可能導致腦損傷。在cART期間，患者仍不可避免會出現病毒逃逸現象[18]。(4)衰老。與未感染HIV患者相比，隨著年齡增長，HAND發(fā)生率更高。除了病毒本身的作用，也涉及慢性全身炎性反應、大分子損傷、神經元氧化應激、代謝增強、免疫系統(tǒng)提前衰老及普遍動脈粥樣硬化等原因[19]。(5)cART藥物的神經毒性。某些抗病毒藥物可能直接導致認知功能障礙和神經損傷。有研究表明，長期使用cART藥物后，神經元三磷酸腺苷水平會顯著降低，可引起神經毒性并促進HAND發(fā)生[20]。不同種類的cART藥物對于神經元的毒性作用不一。AKAY等[21]研究表明，核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTIs)和PIs，無論是單獨還是聯(lián)合使用，均在CNS中誘導著不同程度的氧化應激，可導致神經元損傷。目前，cART藥物在降低病毒載量的同時延長了患者生存周期，但HAND的發(fā)生率呈進行性上升。因此，預防HAND的發(fā)生，降低HAND發(fā)生率尤為重要。

2 血脂異常

一項多中心研究顯示，在我國未接受過cART的HIV/AIDS患者中，血脂異常發(fā)生率高達75.4%[22]。這可能與HIV/AIDS患者過度的免疫激活和持續(xù)的炎性反應有關，其可引起脂肪形成增多和脂蛋白清除率減低，從而引起血脂代謝異常[23]。血脂異常是HIV/AIDS患者發(fā)生心血管疾病的一個重要風險因素。不同年齡段的HIV/AIDS患者發(fā)生心血管疾病的概率均大于同齡的健康人。行cART后，HIV/AIDS患者血液中低密度脂蛋白和甘油三酯水平明顯升高，且高密度脂蛋白水平下降。引起HIV/AIDS患者血脂異常的因素可歸為以下幾類：(1)HIV對血脂的影響。當血漿高密度脂蛋白水平降低時可引起脂質過氧化，增加炎癥因子的產生，改變膽固醇逆轉運過程，進一步加重抗氧化系統(tǒng)失衡(促炎因子生成增加和抗炎因子生成減少)，從而使發(fā)生動脈粥樣硬化的風險增加[24-25]。即使患者長期規(guī)律服用抗病毒藥物，當HIV已被抑制、免疫重建良好時仍可表現出低血漿高密度脂蛋白膽固醇水平[26]。而低高密度脂蛋白是慢性炎癥的重要標志之一，這表明cART并不能完全抑制慢性炎性反應。HIV感染引起的一系列慢性炎癥也是血脂異常的重要原因。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ、白細胞介素-6(IL-6)等一些炎癥因子的釋放可促進脂質體發(fā)生過氧化反應及產生活性氧等，從而使脂質在人體內的加工和運輸過程受到影響，激活機體氧化系統(tǒng)，增加脂質氧化[27]。(2)cART對血脂的影響。cART可以進一步加重HIV/AIDS患者血脂異常，不同類型cART藥物對血脂影響程度不同。對于各年齡段HIV/AIDS患者，PIs可顯著增加其血漿膽固醇水平，70%～80%的HIV/AIDS患者在使用包含PIs的cART方案后可出現不同程度的血脂水平升高等代謝異常情況[28]。NRTIs主要引起脂肪萎縮和高甘油三酯血癥，包含NRTIs的cART方案可有效降低HIV/AIDS患者血漿低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和甘油三酯水平，而非NRTIs(NNRTIs)、整合酶抑制劑對于脂質代謝的影響相對較小，特別是整合酶抑制劑可有效降低HIV患者發(fā)生心血管疾病的風險[29]。對血脂的影響程度從高到低依次為PIs、NRTIs、NNRTIs、整合酶抑制劑。在臨床工作中若發(fā)現患者血脂異常，應及時調整藥物方案或使用降脂藥物，降低心血管損害風險。(3)其他因素對血脂的影響。HIV/AIDS患者血脂異常的發(fā)生與其不良生活習慣密切相關，包括肥胖及身體消耗活動。肥胖是血脂代謝異常的重要危險因素。血脂代謝異常的肥胖者若改善飲食結構，增加身體消耗活動時，可使體脂量減少10%以上。中等強度運動對于血脂異常的干預效果也比較明顯[30]。

3 血脂異常與HAND的相關性

HIV/AIDS患者易發(fā)生血脂異常，也更易發(fā)生神經認知功能損傷。血脂異常是HAND的危險因素之一，其引發(fā)HAND的機制可歸為以下幾類：(1)代際效應。膽固醇水平與年齡及癡呆的臨床發(fā)作相關。高膽固醇血癥可加速認知功能下降，然而年齡越大，患者越不愿意接受降脂治療[31]。(2)血腦屏障受損。HAND發(fā)生和進展的可能是由于血腦屏障受損。腦內的膽固醇大部分都由自身合成，血腦屏障會阻止外周的膽固醇進入腦組織內。因此，腦內膽固醇代謝與外周組織的代謝無關。有多項研究表明，與正常飲食大鼠相比，喂食富含飽和脂肪和膽固醇飲食的大鼠血腦屏障通透性會增加，同時伴隨著認知功能障礙[32]。氧化低密度脂蛋白可促進內皮細胞活化，增加單核細胞與血管壁的黏附，誘導核轉錄因子-κB因子的產生，增加炎性介質TNF-α和IL-6的分泌，并降低緊密連接蛋白ZO-1的膜定位，從而使血腦屏障通透性增加[33]。(3)神經病理變化。在感染HIV后，部分患者可出現類似于阿爾茨海默的臨床癥狀，與HAND的臨床癥狀(認知損害)和神經病理變化[神經元內β淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積和突觸結構完整性破壞]極為相似[34]。通過改變膜內淀粉樣前體蛋白(APP)裂解酶的分布可改變膽固醇水平。膽固醇水平的增加提高了β分泌酶和γ分泌酶的活性，從而調節(jié)APP加工，導致Aβ產生改變[35]。一項動物研究顯示，高膽固醇飲食會增加神經元氧化應激反應，從而增加海馬中Aβ水平，導致記憶缺陷[36]。載脂蛋白E(ApoE)參與腦內膽固醇轉運，當其增加時可影響Aβ的聚集和清除。(4)基因異常。與膽固醇代謝相關的幾個基因與認知障礙有關，如ApoE ε4等位基因可在純合子和雜合子中增加動脈粥樣硬化的發(fā)生風險，使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白水平升高，從而增加了阿爾茨海默的發(fā)生率[37]。此外，其他膽固醇代謝相關基因，如三磷酸腺苷結合盒亞家族A成員7、clusterin及sortilin相關受體，也可影響神經認知功能[38]。

4 血脂及HAND的治療

有大量臨床試驗對神經系統(tǒng)保護藥物如尼莫地平、抗氧化劑、血小板活化因子拮抗劑、美金剛等進行評估，結果顯示，這些藥物均不能改善HAND相關癥狀[39]。有研究表明，鼻用胰島素可保護神經元和抑制炎癥因子的表達[40]。興奮劑在不同HIV/ADIS患者中對神經認知功能的影響不同，其可改善患者認知功能，但也可能會加速患者的認知損傷進展[41]。目前研究表明，新型延遲逆轉劑、組蛋白去乙?；敢种苿┛杉せ顫摲谏窠浵到y(tǒng)的HIV儲存庫中的和隱匿在CD4+T淋巴細胞中的病毒，從而更有針對性地對HIV進行清除[42]。一些輔助靶向治療，如脂聯(lián)素受體的治療可能在降低HAND發(fā)生率和減緩嚴重程度方面有明顯效果[43]?？共《舅幬锎┰窖X屏障和中樞神經系統(tǒng)靶向病毒的能力往往不穩(wěn)定。與其他中樞神經系統(tǒng)穿透性較差的藥物相比，能穿透CNS的藥物(包括阿巴卡韋、拉米夫定、馬拉韋羅、奈韋拉平、達魯那韋、洛匹那韋和某些其他整合酶抑制劑)作用與改善神經認知功能和增加對腦脊液HIV RNA的抑制有關[44]。但也有研究表明。使用高滲透抗病毒藥物可使HAND發(fā)生率增加74%。因此如何選擇cART方案降低HAND發(fā)生率還有待商榷。同時，預防性使用降血脂藥物也可降低HAND發(fā)生率。研究表明，他汀類藥物能降低認知功能障礙患者血脂水平,并通過降脂功能來抑制ApoE表達，減少Aβ形成，降低腦卒中風險[45]。目前，cART是預防或延緩HAND進展的較好選擇，但其只對一小部分患者有效。與24周后推遲治療患者相比，在感染HIV病毒后不久采用cART方案治療的患者神經認知功能會有更大改善[46]。

5 小 結

HAND起病較隱匿，臨床上主要通過臨床癥狀、神經認知功能測量表及一系列特異性生化指標進行診斷。目前沒有較好的藥物可以逆轉HAND，只能靠一些輔助靶向治療及cART延緩HAND進程。血脂異常作為HAND的危險因素，與HAND的發(fā)生密不可分。通過血脂的特異性生化指標如ApoE、24-羥膽固醇可有效判斷神經認知功能異常情況。針對血脂異常且合并HAND的HIV/AIDS患者，應盡可能給予干預治療，阻止病情進一步惡化，從而提高患者長期生存率及生活質量，降低并發(fā)癥發(fā)生率。目前，關于HAND的發(fā)病機制尚不完全清楚，需要更進一步研究來明確血脂與HAND之間的關系，從而更好地提高HIV/AIDS患者生活質量。