楊 敏，安軍明，李彥嬌，殷之珺，吳玉龍

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 西安 712046；2.西安市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710016)

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是最常見的神經(jīng)精神卒中后并發(fā)癥，流行病學(xué)資料顯示其橫斷面患病率在18%～33%之間[1-2]。PSD患者常表現(xiàn)為雙向情感障礙、適應(yīng)障礙、情緒低落、體重減輕、睡眠困難、食欲不振等，伴有嚴(yán)重的認(rèn)知缺陷和較高的長期殘疾率，給社會(huì)和家庭帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-5]。相對于抗抑郁藥物的毒副作用和藥物依賴性，針灸以療效顯著、不良反應(yīng)少、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，通過多機(jī)制、多靶點(diǎn)治療PSD[6-8]。關(guān)于PSD的病理機(jī)制仍有許多模糊之處，因此早期準(zhǔn)確地診斷PSD顯得十分重要，近些年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與卒中后非抑郁患者相比，PSD患者的同型半胱氨酸(Hcy)水平更高，高濃度的Hcy是PSD發(fā)生的一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素[9]。為此本文將卒中后抑郁與Hcy的關(guān)系及針灸通過影響Hcy治療卒中后抑郁可能的機(jī)制做以下綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對PSD的認(rèn)識

卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制尚在研究，目前進(jìn)展較大的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制中，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少、神經(jīng)元破壞、神經(jīng)生長因子表達(dá)降低、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙和基因缺陷是PSD的幾個(gè)主要發(fā)病因素[1-3，10-11]，其中關(guān)于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少的因素最為顯著，5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)等作為調(diào)節(jié)情緒活動(dòng)的生理學(xué)基礎(chǔ)，由于腦損傷及腦損傷引起的炎癥在腦干、下丘腦、基底神經(jīng)節(jié)或額葉皮質(zhì)的表達(dá)減少，同時(shí)腦損傷后額葉谷氨酸重吸收降低，過量的谷氨酸積聚在細(xì)胞外，使突觸后神經(jīng)元過度興奮，最終變性、壞死[12]。腦損傷后相關(guān)的神經(jīng)生長因子如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)源性營養(yǎng)因子(GDNF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF2)分泌減少，影響中風(fēng)后患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[13]。此外腦卒中引起的炎癥不僅影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、下丘腦-垂體-甲狀腺素軸(PHT)促進(jìn)皮質(zhì)醇分泌，而且能激活小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)炎細(xì)胞因子釋放，參與血管和神經(jīng)的損傷機(jī)制。有部分研究認(rèn)為PSD的發(fā)生與卒中部位相關(guān)，如左半球中風(fēng)更容易引起抑郁[14]，皮質(zhì)下白質(zhì)的損傷導(dǎo)致了PSD的易感性[15]，以及前額葉、扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)等附近的病變引起發(fā)病率較高[16]。雖然關(guān)于卒中后抑郁的發(fā)病多機(jī)制、多環(huán)節(jié)、多成分，但關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元破壞等研究已達(dá)成共識。

2 Hcy在PSD中的作用

Hcy是蛋氨酸(即甲硫氨酸Met，一種必需氨基酸)代謝中產(chǎn)生的一種非蛋白硫氨基酸，來源于蛋白質(zhì)的飲食或內(nèi)源性降解[17-19]，其在S-腺苷甲硫氨酸酶和輔酶維生素B12的作用下能循環(huán)形成甲硫氨酸(Met)，是甲基化、再甲基化、轉(zhuǎn)硫途徑交叉處的關(guān)鍵代謝物[20-21]。Hcy作為阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙和自閉癥的潛在和預(yù)測生物標(biāo)志物的作用已經(jīng)得到了認(rèn)識[22-24]，近期研究發(fā)現(xiàn)PSD患者伴有高含量的Hcy[25]，將高Hcy加入常規(guī)危險(xiǎn)因素中，提高了PSD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力，且與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度存在水平正相關(guān)性[23]?，F(xiàn)有的研究提示Hcy對神經(jīng)遞質(zhì)有不良影響、參與炎癥、引起DNA鏈斷裂、氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對神經(jīng)元和血管有直接毒性等。

2.1影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生 參與大腦情緒調(diào)節(jié)的5-HT和NA纖維起源于腦干核，它的軸突從腦干上升到大腦皮質(zhì)，在多個(gè)皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域(包括認(rèn)知和情緒)參與調(diào)節(jié)。5-HT、NE等作為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，低水平時(shí)介導(dǎo)抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展，當(dāng)其途徑被中風(fēng)病變破壞引起水平降低時(shí)，更容易患抑郁癥[3，26]。兒茶酚胺作為含有兒茶酚的胺類化合物，主要指DA、NE及其衍生物，而S-腺苷甲硫氨酸是Met-hcy代謝途徑中一種具有抗抑郁作用的中間物質(zhì)。Hcy能抑制催化兒茶酚胺和S-腺苷甲硫氨酸甲基化反應(yīng)所需的酶[27-29]，阻礙其產(chǎn)生合成兒茶酚胺所需的甲基，降低DA、NE的濃度。有研究表示Hcy高水平時(shí)伴有血清、紅細(xì)胞和腦脊液中的葉酸水平顯著降低，且用S-腺苷甲硫氨酸治療后患者的抑郁情緒明顯改善[27]。

2.2促進(jìn)炎癥因子表達(dá) 炎癥是指機(jī)體對外界損傷因素刺激所產(chǎn)生的防御反應(yīng)，當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)核因子κB(NF-κB)的抑制蛋白(IκB)被降解，導(dǎo)致NF-κB釋放并進(jìn)入細(xì)胞核與相關(guān)位點(diǎn)進(jìn)行基因結(jié)合，誘導(dǎo)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等]的表達(dá)，影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成和活性，引起焦慮、抑郁。IL-1β是腦卒中后炎癥反應(yīng)的核心介質(zhì)，Hcy通過促進(jìn)炎癥因子釋放、參與炎癥反應(yīng)[13]而介導(dǎo)PSD的發(fā)生。腦卒中后Hcy代謝受阻，過量的Hcy刺激血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)在mRNA和蛋白質(zhì)水平上產(chǎn)生CPR，通過免疫激活和炎癥引起活性氧的大量釋放，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激發(fā)展，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中的NF-κB，而內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙會(huì)影響B(tài)DNF的表達(dá)[10，28]。此外炎癥不僅增加吲哚胺2,3雙加氧酶編碼基因(indoleamine 2,3 dioxygenase,IDO)的表達(dá)，加速色氨酸代謝，而且影響HPA和PHT，促進(jìn)皮質(zhì)醇分泌，以減少5-HT、NE等的合成[29-31]，同時(shí)持續(xù)和過量分泌皮質(zhì)醇可抑制海馬神經(jīng)元再生，降低患者腦中GDNF和BDNF水平[32]和前額葉皮質(zhì)的神經(jīng)可塑性[3]，導(dǎo)致PSD的發(fā)生。

2.3對神經(jīng)元和血管有直接毒性 高Hcy能增加血管氧化負(fù)荷，激活NOS，促進(jìn)超氧自由基的產(chǎn)生，同時(shí)與蛋白質(zhì)相關(guān)的Hcy代謝時(shí)會(huì)產(chǎn)生Hcy-硫代內(nèi)酯(HTL)、N-hcy-蛋白和N-epsilon-同型半胱氨酸賴氨酸，生成活性氧(ROS)而引起蛋白質(zhì)損傷和結(jié)構(gòu)變化[28]。這些結(jié)構(gòu)變化會(huì)產(chǎn)生有毒的蛋白質(zhì)，對神經(jīng)元和血管直接產(chǎn)生毒性作用，當(dāng)過量的Hcy被持續(xù)代謝時(shí)導(dǎo)致體內(nèi)代謝產(chǎn)物的累積，顯著增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對興奮性毒性和氧化損傷的易感性[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)Hcy通過誘導(dǎo)NADPH氧化酶促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和激活，被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分為極化的M1和M2，其中M1小膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的炎癥因子[33]。同時(shí)由于Hcy通過再甲基化代謝，且許多甲基化發(fā)生在大腦，一方面腦卒中后介導(dǎo)Hcy再甲基化合成酶及其輔助因子B12缺乏，導(dǎo)致再甲基化受阻的Hcy在腦內(nèi)積聚，另一方面高濃度的Hcy增加了發(fā)生腦血管疾病的危險(xiǎn)，并參與卒中后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙的發(fā)展[34]。

2.4誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 NMDA受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的亞型，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、發(fā)育與可塑性[18，35]。Hcy作為內(nèi)源性谷氨酸受體激動(dòng)劑，作用于NMDA和非NMDA受體亞型[36]，通過對NMDA受體的影響增強(qiáng)細(xì)胞鈣離子內(nèi)流、自由基生成及caspase活性[12]，使谷氨酸等興奮性氨基酸在細(xì)胞外積聚，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮、變性、壞死。另外有研究顯示Bax蛋白和Bcl-2蛋白可能與抑郁的發(fā)生相關(guān)[37-38]，Bax蛋白(促凋亡)、Bcl-2蛋白(抗凋亡)是決定凋亡信號后細(xì)胞死亡或存活的關(guān)鍵因素。當(dāng)Hcy水平升高時(shí)能增加Bax蛋白的表達(dá)，通過其相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞色素c的釋放和凋亡級聯(lián)的傳播，產(chǎn)生ROS，破壞所有生物大分子(蛋白質(zhì)、DNA)[39]，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或細(xì)胞信號改變。

3 中醫(yī)學(xué)對PSD的認(rèn)識

從中醫(yī)角度來看，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PSD是“中風(fēng)病”和“郁證”的合病。本病病位在腦，基本病機(jī)歸屬中風(fēng)后經(jīng)脈痹阻，陰陽氣血失調(diào)，心、肝、脾、腎等多個(gè)臟腑受累。歷代醫(yī)家認(rèn)為，中風(fēng)屬本虛標(biāo)實(shí)，肝腎陰虛，氣血虧虛為本，風(fēng)火痰瘀為標(biāo)，兩者相互影響，相互作用?！靶臑槲迮K六腑之大主, 主神明、主血脈”，“腦為髓海，為元神之府”，中風(fēng)后患者本氣血虧虛，神明失清[34-38]，加之肢體廢萎不用，容易產(chǎn)生自卑、郁怒等情緒。卒中后肢體功能恢復(fù)緩慢，長期的身體殘疾導(dǎo)致患者肝郁氣滯，情志不舒，引起五臟氣血失調(diào)。肝郁乘脾或肝郁抑脾，則出現(xiàn)肝脾失和，脾失健運(yùn)，生化乏源，導(dǎo)致心失所養(yǎng)，神失所藏，即憂郁傷神。同時(shí)過憂傷脾，思則氣結(jié)，導(dǎo)致氣郁生痰，痰氣郁結(jié)，加重肢體經(jīng)絡(luò)阻塞不通。若平素肝氣橫逆，心肝火盛傷陰，腎陰被耗，出現(xiàn)陰虛火旺或心腎陰虛。《雜病源流犀燭》中提到：“諸郁，臟氣病也，其原本于思慮過深，更兼臟氣弱，故六郁生焉?！备问栊?、脾失健運(yùn)、心神失養(yǎng)，最終表現(xiàn)為心情抑郁、胸悶不舒、善悲易哭、不思飲食等癥。

從中醫(yī)毒邪角度分析，臟腑虛損，痰瘀熱毒損絡(luò)是中風(fēng)病發(fā)病和損害的直接病機(jī)。中風(fēng)發(fā)病多因“內(nèi)虛邪中”，《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》謂：“脈絡(luò)空虛，賊邪不瀉?！敝酗L(fēng)病多發(fā)于中年以后，精氣漸虛，肝腎陰虛于下，肝陽偏亢易動(dòng)風(fēng)化火生痰，或長期精神緊張，陰精暗耗，火盛灼津煉液為痰，同時(shí)卒中后患者脾胃虛弱，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，加之經(jīng)絡(luò)阻塞不通，脈絡(luò)瘀阻，故痰瘀交阻化熱，隨風(fēng)邪上行清竅，損傷腦絡(luò)[37]。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，腦卒中后產(chǎn)生大量的氧自由基和代謝物質(zhì)，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元等，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損加重，其中Hcy多經(jīng)肝臟和腎臟代謝[38]，高水平的Hcy對神經(jīng)元和血管進(jìn)行毒性破壞、對神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生負(fù)影響、引起DNA鏈斷裂、氧化應(yīng)激和凋亡等，可看作中醫(yī)理論體系的毒邪。結(jié)合上述，中風(fēng)“毒邪”的觀點(diǎn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識持有一定相同的看法[40]。卒中后抑郁的中醫(yī)治療療效顯著、毒副作用少、醫(yī)療費(fèi)用經(jīng)濟(jì)，因此，使中醫(yī)治療PSD做到更加的科學(xué)化和客觀顯得尤為重要。

4 針灸治療PSD

PSD的發(fā)生由于肝失疏泄抑脾，心肝火盛傷陰，導(dǎo)致心失所養(yǎng)，腎陰被耗，引起肝腎陰虛，氣血虧虛，憂郁傷神，因此針灸治療卒中后抑郁主要以疏肝理氣解郁、健脾養(yǎng)心、益氣補(bǔ)血為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為PSD患者和Hcy的高水平存在一定的聯(lián)系，而針灸治療卒中后抑郁可能與其影響患者血漿中Hcy的含量有關(guān)，主要表現(xiàn)為針灸能降低PSD患者的血Hcy水平。鄧懿函[37]治療卒中后抑郁患者分為對照組和治療組，2組均予卒中后常規(guī)治療，同時(shí)對照組予百憂解、治療組予針刺治療，以評分量表和血漿中Hcy含量為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示治療前后2組患者的抑郁癥狀均明顯改善，針刺對患者血漿Hcy高水平的下調(diào)作用、改善神經(jīng)功能缺損及日常生活能力優(yōu)于抗抑郁藥，提示針刺可能通過加速Hcy代謝降低其含量來改善患者的抑郁癥狀。王景信等[36]治療卒中后抑郁患者，分為藥物組和針刺組，分別予帕羅西汀和針刺治療。治療后針刺組對患者5-HT水平上調(diào)作用、對IL-1、Hcy水平的下調(diào)作用均優(yōu)于藥物組，且總有效率高于藥物組，提示針刺通過下調(diào)Hcy水平抑制炎癥反應(yīng)，增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，針刺穿過多種組織和細(xì)胞類型，如表皮、真皮、筋膜、肌肉，通過行氣血、通經(jīng)絡(luò)的作用促使體內(nèi)Met和半胱氨酸(Cys)通路恢復(fù)循環(huán)，加快體內(nèi)Hcy的代謝，在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、通過神經(jīng)元系統(tǒng)調(diào)節(jié)情緒活動(dòng)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、改善神經(jīng)功能缺損程度等多方面起到重要作用[39]。針灸通過調(diào)節(jié)Hcy水平影響興奮性/抑制性作用恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)平衡，改善皮質(zhì)受原發(fā)性缺血影響區(qū)域的活動(dòng)[41-42]，通過前額穴位的針刺將刺激投射到皮質(zhì)下和皮質(zhì)區(qū)域，包括前額葉皮質(zhì)和杏仁核，調(diào)節(jié)腦干神經(jīng)元，增加神經(jīng)遞質(zhì)如NA、5-HT的合成以減少抑郁情緒活動(dòng)[43-44]。針灸還能通過產(chǎn)生的刺激降低炎癥細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α)水平[43]，抑制Hcy引起的氧化應(yīng)激的發(fā)展，改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高突觸可塑性和傳遞效率。當(dāng)腦損傷后再甲基化受阻的Hcy在腦內(nèi)聚積造成下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂和神經(jīng)元的變性、壞死[39]，其中三叉神經(jīng)核、腦干網(wǎng)結(jié)構(gòu)、中縫背核(DRNQA)和藍(lán)斑(LC)作為5-HT和NA神經(jīng)元的主要來源，針灸將產(chǎn)生的刺激通過三叉神經(jīng)感覺通路傳入信號，幫助去甲腎上腺素神經(jīng)元系統(tǒng)(NA)處理針灸信號，恢復(fù)處理情緒信號的腦區(qū)神經(jīng)影像學(xué)活動(dòng)[39，44]；此外發(fā)現(xiàn)針灸可上調(diào)bcl-2 mRNA和下調(diào)bax mRNA，通過加速Hcy的代謝，降低Hcy對nmda受體的興奮性，對神經(jīng)細(xì)胞起到抗凋亡作用，保護(hù)神經(jīng)元，減少細(xì)胞凋亡或細(xì)胞信號改變，發(fā)揮抗抑郁作用[43]。

5 小 結(jié)

卒中后抑郁作為一種精神障礙，嚴(yán)重影響了人類的身心健康，隨著腦血管病發(fā)病率的不斷上升，PSD的患病人數(shù)也在逐年增多。PSD不僅影響卒中后患者的治療和康復(fù)，更讓患者及其家庭付出了巨大的經(jīng)濟(jì)、情感及社會(huì)代價(jià)，是需要引起各方面關(guān)注的社會(huì)情感公共問題。卒中后抑郁的病因病機(jī)復(fù)雜，因此對其多靶點(diǎn)、多機(jī)制的研究十分必要。國內(nèi)外大量研究提示Hcy的血濃度升高危害心血管及神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在腦卒中發(fā)生中扮演重要角色，此外高Hcy不僅是認(rèn)知、情緒、記憶等功能障礙發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因子，也與其他危險(xiǎn)因素可產(chǎn)生協(xié)同作用，共同促進(jìn)疾病的發(fā)生。雖然對Hcy的研究已取得較大進(jìn)展，但仍需進(jìn)一步對Hcy致病機(jī)制進(jìn)行深入研究，為治療Hcy致相關(guān)疾病提供新的路徑，及早防治并延緩疾病的發(fā)生發(fā)展。

近年來，醒腦開竅法、方氏頭針法、“開四關(guān)”法等特色針法，以及電針、針?biāo)幗Y(jié)合、針灸結(jié)合康復(fù)等一系列聯(lián)合療法的應(yīng)用，在減輕PSD患者抑郁癥狀方面效果顯著[40，45-46]，充分展現(xiàn)了針灸有效率高、個(gè)體化強(qiáng)、整體防治、患者依存性好、毒副作用小、醫(yī)療費(fèi)用低的特色和優(yōu)勢。作為PSD的有效療法，針灸能通過影響Hcy含量，調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌、改善BDNF表達(dá)、抑制細(xì)胞因子和減輕炎癥反應(yīng)，改善抑郁癥狀，促進(jìn)神經(jīng)元恢復(fù)，從而起到抗抑郁作用[45，47]。然而目前針刺臨床研究方面仍存在不足，如：①針灸干預(yù)Hcy抗抑郁的臨床相關(guān)研究報(bào)道較少，大多數(shù)研究僅限于單一因素，觀察指標(biāo)簡單；②以Hcy為觀察治療的臨床研究中樣本量較小，缺乏大規(guī)模、大樣本、大數(shù)據(jù)的相關(guān)研究；③對針刺治療PSD的作用機(jī)制研究尚未有很多涉及的研究，導(dǎo)致了針刺多靶點(diǎn)、多層次調(diào)控研究的困難；④大部分研究只是近期效果顯著，遠(yuǎn)期療效的不確定是需要深入研究的一個(gè)方面。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，針灸治療卒中后抑郁得到越來越多地認(rèn)可，因此，在今后的臨床試驗(yàn)中不僅要制訂嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨?，進(jìn)行多中心大樣本的研究，還要進(jìn)一步規(guī)范針刺治療方法及療效評定標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行針刺治療抑郁癥的近期及遠(yuǎn)期療效評價(jià)，充分發(fā)揮針灸多機(jī)制、整體治療、安全可靠等特點(diǎn)，為今后針灸治療PSD明確有效的治療方案，提高臨床療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。