孟盼，劉彤彤，張熙，郭東衛(wèi)，余曦明，趙洪慶，王宇紅，王梟冶，葛金文

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué) a.科技創(chuàng)新中心，b.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，長沙 410208； 2.湖南省第二人民醫(yī)院a.科研科，b.骨傷科，長沙 410007； 3.湖南省中醫(yī)藥研究院，長沙 410006)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)指由各種病因引發(fā)的腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈的病理學(xué)異常，并伴隨一系列臨床癥狀。據(jù)統(tǒng)計，全球25%的腦卒中及45%的癡呆均由CSVD導(dǎo)致，且其已成為我國居民的首位死亡原因[1]。CSVD的神經(jīng)影像學(xué)特征包括近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙、白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity,WMH)、血管周圍間隙、微出血和腦萎縮等。其可引起一系列病理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)變化及情感行為的異常，其中最典型的為誘發(fā)患者精神情緒的變化，如抑郁癥[2]。通過年齡、基因/環(huán)境易感性研究的縱向數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，CSVD的標(biāo)志物與偶發(fā)抑郁癥狀存在相關(guān)性[3]，且CSVD可能通過破壞參與情緒調(diào)節(jié)的額葉和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)而誘發(fā)抑郁癥[4]，故CSVD患者又被認(rèn)為是抑郁的高發(fā)人群。研究證實，腦白質(zhì)完整性的損傷與CSVD患者的抑郁癥狀直接相關(guān)，且WMH、腔隙性梗死可介導(dǎo)更嚴(yán)重的抑郁癥狀[5]。大量研究表明，CSVD與抑郁癥存在共同的病理生理基礎(chǔ)[6-8]，這也間接為探討CSVD導(dǎo)致抑郁癥的病理生理機制奠定了基礎(chǔ)。現(xiàn)從危險因素和生物學(xué)機制的角度對CSVD相關(guān)抑郁癥的研究進(jìn)展予以綜述，以期為進(jìn)一步探討該病的防治提供理論依據(jù)。

1 危險因素

1.1性別 據(jù)統(tǒng)計，CSVD患者中男女比例為2.375∶1，且女性患者發(fā)病的年齡大于男性患者；與男性CSVD患者相比，66～75歲女性缺血性患者的發(fā)病率升高，而其他年齡段女性的發(fā)病率均降低[9]。研究表明，有氧運動會抑制男性白質(zhì)病變的發(fā)展，說明 CSVD的典型病變在不同性別中存在較大差異[10]。此外，抑郁癥患者的性別差異最早出現(xiàn)于青春期，研究顯示青春期女性更易發(fā)生抑郁，成年后這種差異趨勢亦會持續(xù)，且男女發(fā)病比例約為1∶2[11]?？梢?，性別因素對CSVD和抑郁癥的影響不同，因此其在CSVD相關(guān)抑郁癥中的作用值得深入研究。

1.2年齡 年齡是公認(rèn)的CSVD危險因素，隨著年齡的增長，顱內(nèi)小血管發(fā)生硬化，管壁增生肥厚，管腔狹窄，造成腦組織灌注不足；同時大腦對血流的調(diào)節(jié)能力亦隨著年齡的增長而下降，進(jìn)一步使腦組織缺血缺氧加重，導(dǎo)致其病理過程加快。抑郁癥狀通常出現(xiàn)于老年人，且隨著年齡的增大，其發(fā)病率和死亡率顯著升高[12]。老年抑郁癥是血管性抑郁的一個獨特亞型，關(guān)于血管性抑郁的假說認(rèn)為腦血管病可增加老年人抑郁癥的患病風(fēng)險[13]。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)信號高強度與抑郁癥存在緊密聯(lián)系，特別是老年抑郁癥患者白質(zhì)信號負(fù)荷顯著增加[14]。

1.3高血壓 高血壓是CSVD的獨立危險因素，長期高血壓會導(dǎo)致腦內(nèi)小動脈硬化、玻璃樣變或纖維素樣壞死；同時，長期高血壓亦會致血管通透性增加、炎癥因子活化、血腦屏障破壞，誘發(fā)腦白質(zhì)病變、腔隙性梗死及微出血，最終引起腦組織缺血缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知損害[15]。此外，罹患高血壓人群的抑郁癥發(fā)生率較正常人高，研究表明許多高血壓患者均出現(xiàn)不同程度的不良心理改變，且患者表現(xiàn)出不同程度的抑郁樣癥狀；與已患有高血壓但不知情的人群相比，明確自身患有高血壓人群的抑郁癥的患病風(fēng)險更高[16]?？梢?，高血壓與CSVD及抑郁癥的關(guān)系密切，雖然高血壓在小血管病變中起關(guān)鍵作用，但其在小血管病相關(guān)抑郁癥中的作用仍需進(jìn)一步研究。

1.4肥胖 肥胖患者常伴有多種血管性危險因素，長期肥胖可導(dǎo)致血管損傷，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙[17]，且肥胖引發(fā)的炎癥可能導(dǎo)致微血管功能障礙，增加CSVD患病風(fēng)險。臨床證據(jù)表明，CSVD發(fā)病與肥胖引起的多處區(qū)域脂肪堆積有關(guān)[18]，內(nèi)臟脂肪可通過釋放多種活性因子(脂聯(lián)素、促炎性細(xì)胞因子等)引發(fā)凝血功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂致使CSVD患病率增加[19]。同時，肥胖患者攝入大量高脂類產(chǎn)品和久坐不動會導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子分泌[20]，并通過氧化應(yīng)激和細(xì)胞炎癥引發(fā)心血管應(yīng)激等非神經(jīng)外周事件。目前，肥胖和抑郁癥的患病率一直處于上升趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2017年全球18歲及以上成年人超重和肥胖的患病率分別為39%和13%，且肥胖可使抑郁癥發(fā)生風(fēng)險增加55%[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，重度肥胖患者的抑郁樣表現(xiàn)較輕中度肥胖患者更為明顯[22]。因此，肥胖是導(dǎo)致CSVD相關(guān)抑郁癥的一個重要共性因素。

1.5血脂 研究表明，血脂是CSVD與抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵共性因素之一[23]。高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇不僅是CSVD發(fā)病的危險因素，還與CSVD的嚴(yán)重程度緊密相關(guān)。其中，氧化型低密度脂蛋白可通過介導(dǎo)內(nèi)皮損傷、促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)引起CSVD[24]。血脂水平在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中起重要作用，且與自殺行為相關(guān)。各項血脂水平的下降，不僅可降低腦組織細(xì)胞膜的流動性及脂質(zhì)的微黏性，還可減少5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體數(shù)量，最終導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生[25]。因此，在進(jìn)行CSVD相關(guān)抑郁癥的診斷和治療中需密切關(guān)注血脂水平的變化。

2 生物學(xué)機制

目前，關(guān)于CSVD相關(guān)抑郁癥的研究較少，且對其生物學(xué)機制的研究尚處于萌芽階段。研究表明，CSVD存在幾種典型的病理特點：①血管結(jié)構(gòu)改變及調(diào)節(jié)能力下降，如管腔狹窄、管壁變薄、腦血流低灌注、腦缺血等；②血腦屏障損傷，如血腦屏障通透性增加，血液中多種成分滲透到血管周圍間隙及腦實質(zhì)等；③大量炎癥因子的釋放，如缺血性病灶及其周圍炎癥細(xì)胞浸潤明顯，細(xì)胞外基質(zhì)和神經(jīng)血管單元炎癥因子的累積；④內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，如血管損傷、血流自動調(diào)節(jié)能力下降等[26]。而通過對CSVD多層次的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥發(fā)生的病理生理機制主要包括與情緒、認(rèn)知有關(guān)的免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)生化遞質(zhì)及其受體變化、血腦屏障破壞、神經(jīng)傳導(dǎo)通路的損傷及神經(jīng)元的功能改變(生物能量代謝異常、可塑性損傷)、基因突變等[27]。

2.1免疫炎癥反應(yīng) 炎癥因子與CSVD的發(fā)生緊密相關(guān)，其中主要炎癥標(biāo)志物包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1β等。小血管缺血和微出血均可累積損傷血管壁，并導(dǎo)致腦內(nèi)IL-6、IL-1β等促炎性細(xì)胞因子異常分泌，進(jìn)一步加劇急性腦血管意外的損害，誘發(fā)炎癥反應(yīng)的“瀑布效應(yīng)”[28]。研究證實，CRP是CSVD的獨立危險因素，可通過減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合成介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而加劇CSVD的進(jìn)程[29]，TNF-α可影響CSVD患者腦出血的部位及體積[30]，而IL-6與腦梗死和白質(zhì)損害緊密相關(guān)。有證據(jù)表明，免疫失調(diào)也參與抑郁障礙的發(fā)生過程[31]，IL-6、TNF-α和CRP等促炎性細(xì)胞因子的大量釋放可分別通過以下兩條途徑介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生：①通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)，導(dǎo)致5-HT能和去甲腎上腺素能回路的失衡[32]；②增加吲哚胺-2,3-雙加氧酶的活性，導(dǎo)致血清素水平降低和喹啉酸的產(chǎn)生，間接調(diào)節(jié)HPA軸活性[33]。糖皮質(zhì)激素受體是HPA軸功能調(diào)控的關(guān)鍵靶點，IL-6、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子可通過激活促分裂原活化的蛋白激酶/c-Jun氨基端激酶信號通路磷酸化糖皮質(zhì)激素受體而抑制其功能；同時，活化的c-Jun氨基端激酶可影響活化蛋白1的形成，從而調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體對HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[34]。研究證實，CRP、IL-6水平與抑郁癥的患病風(fēng)險呈正相關(guān)[35]。可見，炎癥是CSVD的重要原因，亦是其發(fā)展的最終結(jié)果，且炎癥因子可通過多種路徑或環(huán)節(jié)介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)病，因此炎癥因子在CSVD相關(guān)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

2.2神經(jīng)生化遞質(zhì)及其受體變化 小血管病變介導(dǎo)的腔隙性梗死、腦白質(zhì)疏松等可啟動周圍組織的炎癥反應(yīng)，破壞5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺神經(jīng)元及其相關(guān)通路[36]。而炎癥因子誘導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂可對情緒產(chǎn)生影響，這是炎癥因子誘導(dǎo)抑郁癥的又一個重要分支。炎癥因子或炎癥因子誘導(dǎo)劑可影響去甲腎上腺素、5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成、再攝取和釋放[37]；且炎癥因子可介導(dǎo)色氨酸(5-HT的主要氨基酸前體)降解為酪氨酸，進(jìn)而減少5-HT、去甲腎上腺素的合成[38]。同時，炎癥因子可激活吲哚胺-2，3-雙加氧酶使大腦喹啉酸生成，從而影響5-HT的釋放[39]。此外，炎癥因子干擾5-HT系統(tǒng)的另一個機制為促進(jìn)5-HT向其代謝物5-羥基吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)和海馬等區(qū)域5-HIAA或5-HIAA/5-HT比值增加[40]，這種現(xiàn)象與抑郁患者、模型動物展現(xiàn)更持久的抑郁樣行為和抗抑郁藥起效延遲密切相關(guān)[39]。上述研究表明，CSVD介導(dǎo)的炎癥因子釋放可通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成、再攝取、轉(zhuǎn)化等影響抑郁樣行為的產(chǎn)生及周期。

除了影響單胺遞質(zhì)系統(tǒng)外，CSVD還能直接導(dǎo)致谷氨酸和γ-氨基丁酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的變化。CSVD導(dǎo)致的缺氧可引起谷氨酸等興奮性氨基酸增加，再攝取受阻，并導(dǎo)致其在細(xì)胞外積聚[41]。研究表明，腦缺血引起的代謝紊亂可影響大腦谷氨酸和γ-氨基丁酸水平[42]。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在高濃度下具有興奮性神經(jīng)毒性，可通過引起樹突回縮、樹突狀結(jié)構(gòu)減少和突觸強度降低而導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮[43]；同時，累積的谷氨酸可過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，一方面通過鈣調(diào)蛋白激活產(chǎn)生過量的一氧化氮，損傷神經(jīng)元中DNA的合成[44]；另一方面通過激活鈣/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ活化死亡相關(guān)蛋白激酶1，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡[45]。此外，γ-氨基丁酸的增加可導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子[如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)]減少，誘發(fā)突觸連接障礙[46]。因此，谷氨酸、γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)紊亂是CSVD相關(guān)抑郁癥的紐帶，平衡腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的水平是其潛在的治療機制之一。

2.3血腦屏障(blood brain barrier，BBB) 破壞 BBB是由單層內(nèi)皮細(xì)胞通過咬合蛋白和鈣黏蛋白等緊密連接構(gòu)成的生物屏障，是大腦維持生理結(jié)構(gòu)與功能完整性的關(guān)鍵核心[47]。研究表明，CSVD的發(fā)病初期BBB已發(fā)生微損傷，進(jìn)而出現(xiàn)多處內(nèi)皮細(xì)胞受損及管周血漿成分的滲漏[48]。腦出血、腔隙性腦梗死等病變部位與BBB的損傷分布一致，提示CSVD必然存在BBB的損傷，而血管內(nèi)皮滲漏是CSVD發(fā)病的關(guān)鍵[49]。BBB血管內(nèi)皮滲漏可導(dǎo)致血液、蛋白質(zhì)和其他血漿成分流出并聚集到血管周圍組織，從而引起間質(zhì)水腫、小動脈壁增厚、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)運輸與供給障礙[50]，并可通過多種途徑損傷神經(jīng)細(xì)胞，如觸動α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體/N-甲基-D-天冬氨酸受體引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的興奮性壞死，同時通過音猬因子/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號調(diào)控神經(jīng)元的再生及修復(fù)，亦可通過鈣調(diào)蛋白激酶/糖原合成酶激酶-3β信號導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[51]。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷可間接影響B(tài)BB組分中其他相連接的細(xì)胞，從而進(jìn)一步加劇神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、功能的損傷。當(dāng)腦微小血管發(fā)生出血或缺血時，會損傷包裹在血管壁上的星形膠質(zhì)細(xì)胞鞘樣結(jié)構(gòu)，繼而影響其對神經(jīng)元的營養(yǎng)、支持和保護(hù)功能[52]。在CSVD中，血管腔內(nèi)低血流量可引起少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡并逐步產(chǎn)生局部組織的纖維樣變[53]。在腦出血、顱腦損傷等不良刺激下，纖維蛋白等外源性物質(zhì)可識別并誘導(dǎo)BBB中的小膠質(zhì)細(xì)胞表面廣泛表達(dá)的Toll樣受體4活化，從而激活核因子κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路釋放過量促炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β[54]。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞不僅能對神經(jīng)元產(chǎn)生直接的損害，如神經(jīng)炎癥的爆發(fā)和神經(jīng)元的毒性，還能通過促進(jìn)前列腺素合成及引發(fā)次級細(xì)胞因子的大量分泌而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死、凋亡[55]。近年隨著細(xì)胞生物學(xué)研究的深入，星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中亦起重要作用，有學(xué)者認(rèn)為上述細(xì)胞的損傷可能是抑郁癥發(fā)病的根本病因[56]。BBB的破壞不僅能直接影響腦組織氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供給，還可間接通過BBB的組分細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞)啟動神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能的損傷。因此，BBB破壞是CSVD相關(guān)抑郁癥病理機制研究中不可忽視的一個環(huán)節(jié)。

2.4神經(jīng)傳導(dǎo)通路損傷 大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下存在廣泛的興奮偶聯(lián)機制，其中小血管病變可累積損傷大腦不同功能區(qū)域并阻斷興奮通路的信號傳遞。研究表明，缺血性病灶可累及與情緒有關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路[57]。CSVD狀態(tài)下主要表現(xiàn)為皮質(zhì)和皮質(zhì)下的連接纖維受損，及與抑郁相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)通路額葉-皮質(zhì)下環(huán)路、杏仁核-前扣帶回-皮質(zhì)回路等神經(jīng)連接的結(jié)構(gòu)及功能異常，這些部位結(jié)構(gòu)功能的異常構(gòu)成了抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)[58]。研究表明，抑郁癥患者存在邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-丘腦等“皮質(zhì)下”神經(jīng)傳導(dǎo)通路的異常[59]。上述結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)通路的損傷證實，小血管病變累積“皮質(zhì)下”神經(jīng)傳導(dǎo)通路的損傷與抑郁癥緊密相關(guān)[60]。此外，認(rèn)知功能障礙是一種典型的抑郁癥臨床表現(xiàn)，而CSVD呈現(xiàn)出典型的“皮質(zhì)下”認(rèn)知功能障礙，即WMH、腔隙性腦梗死及腦出血等可通過損傷皮質(zhì)下神經(jīng)纖維及纖維環(huán)路導(dǎo)致大腦認(rèn)知功能障礙[61]。

多模態(tài)成像研究表明，功能連接性可間接反映結(jié)構(gòu)連接性，腦血管病可在一定程度上破壞抑郁癥患者大腦結(jié)構(gòu)的連接性，這些腦區(qū)結(jié)構(gòu)的改變可進(jìn)一步體現(xiàn)在腦功能的變化上[62]。老年抑郁癥患者較易出現(xiàn)WMH，且WMH的嚴(yán)重程度與大腦區(qū)域損傷成正比[63]。研究表明，非抑郁癥老年人WMH可能局限于雙側(cè)頂葉顳區(qū)，而抑郁癥的老年患者WMH可延伸至額葉區(qū)[64]。與非抑郁組相比，抑郁組與認(rèn)知和情感功能相關(guān)的多個腦區(qū)中WMH增多，且可觀察到更廣泛的WMH，預(yù)示著腦血管疾病的加重[65]。上述研究表明，CSVD可損傷腦皮質(zhì)下區(qū)域及區(qū)域結(jié)構(gòu)之間的神經(jīng)環(huán)路與連接，而抑郁癥相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)的改變可進(jìn)一步導(dǎo)致其功能的變化，即出現(xiàn)抑郁樣行為與情緒的發(fā)生。

2.5神經(jīng)元生理功能的改變

2.5.1能量代謝障礙 線粒體是體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝的樞紐和終端，當(dāng)發(fā)生CSVD時局部腦組織供氧及營養(yǎng)輸送障礙，引發(fā)線粒體DNA缺陷和數(shù)量減少、活性氧產(chǎn)生過量、線粒體膜電位下降、腺苷三磷酸水平降低等線粒體功能障礙[66]。其中，膜電位下降不僅能加劇腺苷三磷酸的耗竭，還可通過誘發(fā)鈣離子內(nèi)流介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[67]。同時，CSVD局部組織線粒體的功能和形態(tài)異常，可引起復(fù)合體與輔酶Q10活性的改變及能量代謝分子水平的變化，而線粒體內(nèi)能量代謝異常程度與精神癥狀的嚴(yán)重程度成正比[68]。因此，從線粒體結(jié)構(gòu)、功能、分子水平等方面可知能量代謝與CSVD相關(guān)抑郁癥存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)及潛在機制。

2.5.2神經(jīng)可塑性障礙 隨著研究的深入，包括神經(jīng)營養(yǎng)低下、神經(jīng)元再生障礙、神經(jīng)元凋亡(死亡)在內(nèi)的神經(jīng)可塑性病理改變是抑郁癥公認(rèn)的神經(jīng)生物學(xué)機制[69]。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血模型BDNF水平的改變可直接影響其腦功能的恢復(fù)[70]。同時，對腦缺血患者和大鼠模型進(jìn)行研究均發(fā)現(xiàn)，血清BDNF水平均長時間處于較低的水平[71]。一方面，BDNF能通過促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路調(diào)控神經(jīng)元的活性和突觸連接[72]，上述通路的下游具有共同的靶點哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1[73]。抑郁癥動物實驗證明，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1參與神經(jīng)元突觸可塑性的調(diào)節(jié)及突觸蛋白的合成[74]。另一方面，BDNF可通過作用于受體酪氨酸激酶B誘導(dǎo)活性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白增加，調(diào)節(jié)下游纖維形肌動蛋白、微管相關(guān)蛋白2影響新生神經(jīng)元突觸的骨架和樹突棘的骨架動力變化[75]。此外，當(dāng)微血管損傷或功能障礙時，血液和氧供的缺陷可觸發(fā)血管周圍的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，通過核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3、Toll樣受體4/髓樣分化因子88導(dǎo)致神經(jīng)元再生障礙，進(jìn)而介導(dǎo)Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子信號通路誘發(fā)神經(jīng)可塑性病理改變[76]。同時，TNF-α可磷酸化BDNF的受體酪氨酸激酶B，抑制磷脂酶Cγ1和胞外信號調(diào)節(jié)激酶的激活，從而減少海馬神經(jīng)發(fā)生[77]。綜上所述，BDNF介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性分別是CSVD相關(guān)抑郁癥的關(guān)鍵靶標(biāo)與核心病理機制，BDNF水平改變與其介導(dǎo)的相關(guān)信號通路對CSVD相關(guān)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

2.6基因突變 細(xì)胞外基質(zhì)通路的功能障礙與不同的疾病有關(guān)，而CSVD與抑郁癥之間存在一些共性基因。其中，Notch3是一個參與Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的跨膜受體，突變的Notch3可在血管系統(tǒng)中積累，形成顆粒狀嗜鋨物質(zhì)。同時，Notch3也參與了血管系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，其功能紊亂可能導(dǎo)致小血管的發(fā)育異常與BBB功能的衰竭[78]。Notch3聚集可引起鉀離子通道紊亂，通過神經(jīng)化學(xué)信號的電傳導(dǎo)進(jìn)一步影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞[79]。HTRA1(high temperature requirement A1)基因編碼絲氨酸蛋白酶，參與轉(zhuǎn)化生長因子-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和血管生成[80]。其突變可減弱轉(zhuǎn)化生長因子-β功能，進(jìn)而引起CSVD[81]。同時，HTRA1能通過分解多種生長因子(如BDNF、神經(jīng)生長因子)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長和分化；且HTRA1在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，具有調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞活性的功能[82]。細(xì)胞集落刺激因子1受體是一種參與高密度脂蛋白的酪氨酸激酶，在小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和生存中起關(guān)鍵作用。細(xì)胞集落刺激因子1受體結(jié)構(gòu)域的突變抑制了激酶活性、二聚體形成能力和細(xì)胞集落刺激因子1/細(xì)胞集落刺激因子1受體相互作用。細(xì)胞集落刺激因子1受體缺陷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞密度降低和神經(jīng)元丟失[83]。同時，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)功能變化可觸發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，其不僅是CSVD病理進(jìn)程的病因和結(jié)果[84]，也是抑郁癥中樞炎癥反應(yīng)的啟動點[85]。根據(jù)基因突變情況，血管損傷及其對腦功能的影響存在雙分子機制，提示一個基因可以影響兩種疾病，而單一基因可能是CSVD相關(guān)抑郁癥的關(guān)聯(lián)性靶標(biāo)。

3 小 結(jié)

CSVD可通過免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)生化遞質(zhì)及其受體變化、BBB破壞、神經(jīng)環(huán)路損傷、神經(jīng)元功能改變、基因突變等參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，而其危險因素主要包括年齡、性別、高血壓、肥胖、血脂等。近年來，CSVD相關(guān)抑郁癥雖然引起學(xué)者的廣泛關(guān)注，但其生物學(xué)機制研究尚處于起步階段。腦血管結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮細(xì)胞損傷等造成免疫系統(tǒng)-BBB的功能紊亂，引起腦區(qū)域細(xì)胞間相互作用-細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)包括顯微形態(tài)、化學(xué)遞質(zhì)、生理功能損害在內(nèi)的功能結(jié)構(gòu)障礙。因此，以腦微血管為切入點所介導(dǎo)的神經(jīng)元功能病變可為腦小血管病相關(guān)抑郁的研究提供新思路。此外，CSVD相關(guān)抑郁癥的生物學(xué)機制復(fù)雜，未來更需要從不同切入點探究其發(fā)病機制，這對該病的防治具有重要意義。