王羽潔，李連喜

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心上海市內(nèi)分泌代謝疾病臨床醫(yī)學(xué)中心 上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200233)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種肝臟慢性代謝性疾病，表現(xiàn)為非飲酒過(guò)量患者肝臟中脂肪異常累積，包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纖維化和肝硬化在內(nèi)的一系列疾病進(jìn)程，是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2020年NAFLD在中國(guó)的患病率已達(dá)29.88%[1]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前得到廣泛認(rèn)可的“多重打擊學(xué)說(shuō)”認(rèn)為，胰島素抵抗是觸發(fā)NAFLD的“首次打擊”，使肝細(xì)胞非酯化脂肪酸水平升高，導(dǎo)致單純性脂肪變性，而包括遺傳及表觀遺傳因素、炎癥因子、脂肪因子、腸道菌群等因素在內(nèi)的多重平行打擊的不斷累積，促使疾病向NASH甚至更晚期的階段進(jìn)展[2-3]。

脂肪組織不僅可貯存多余能量，也是重要的內(nèi)分泌器官，可分泌數(shù)百種被稱(chēng)為脂肪因子的生物活性肽和蛋白質(zhì)，對(duì)脂肪組織及全身各器官產(chǎn)生重要影響，尤其是肝臟[4]。越來(lái)越多的研究表明，與健康人相比，NAFLD患者體內(nèi)的脂肪因子水平發(fā)生變化，脂肪因子通過(guò)調(diào)節(jié)NAFLD中的肝臟慢性炎癥而在疾病的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[5-7]，脂肪因子由此成為近年的研究熱點(diǎn)，也被認(rèn)為是NAFLD治療的潛在靶點(diǎn)?，F(xiàn)就脂肪因子在NAFLD發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中對(duì)肝臟炎癥的調(diào)控作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 脂肪因子的分類(lèi)和作用

根據(jù)在炎癥反應(yīng)中所起的作用不同，脂肪因子可分為抗炎脂肪因子和促炎脂肪因子兩大類(lèi)，抗炎脂肪因子主要包括脂聯(lián)素、補(bǔ)體成分C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(C1q/tumor necrosis factor-related proteins，CTRPs)家族、分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(secreted frizzled-related protein 5，SFRP5)、內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子(visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，vaspin)等，而促炎脂肪因子主要包括瘦素、趨化素、內(nèi)脂素、抵抗素、視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)、艾帕素等。這些主要由脂肪組織合成并分泌的脂肪因子可通過(guò)內(nèi)分泌的方式對(duì)肝臟的胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響，間接影響與NASH密切相關(guān)的氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化和凋亡相關(guān)信號(hào)通路[2]；同時(shí)，脂肪因子也可直接激活或抑制相關(guān)信號(hào)通路，對(duì)炎癥和纖維化等過(guò)程產(chǎn)生影響，從而影響NAFLD的疾病進(jìn)程。

2 抗炎脂肪因子在NAFLD中的作用

抗炎脂肪因子對(duì)NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展起抑制作用。脂聯(lián)素、CTRPs、SFRP5、vaspin等抗炎脂肪因子一方面通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和減輕脂肪組織炎癥等作用減輕胰島素抵抗(NAFLD發(fā)病中的關(guān)鍵致病因素)，進(jìn)而減輕NAFLD的發(fā)?。涣硪环矫嫱ㄟ^(guò)改善肝細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)、減輕肝細(xì)胞凋亡、減少促炎性細(xì)胞因子釋放、抑制肝星狀細(xì)胞的活化等途徑而減輕肝臟炎癥與纖維化，從而延緩NAFLD的發(fā)生及發(fā)展。

2.1脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是人體中含量最豐富的脂肪因子，是一種由脂肪細(xì)胞分泌的單體糖蛋白，可被修飾為不同分子量的多聚體亞型進(jìn)入血液循環(huán)，包括低分子量的三聚體、中分子量的六聚體和高分子量的12～32聚體亞型，其中高分子量亞型被認(rèn)為是三者中最具生物活性的一種[8]。

脂聯(lián)素通過(guò)結(jié)合脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2及其下游的銜接蛋白磷酸酪氨酸相互作用 PH結(jié)構(gòu)域和亮氨酸拉鏈在肝臟發(fā)揮作用，脂聯(lián)素受體1或脂聯(lián)素受體2通過(guò)與銜接蛋白磷酸酪氨酸相互作用 PH結(jié)構(gòu)域和亮氨酸拉鏈的相互作用，激活A(yù)MP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)以及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)α信號(hào)通路，并與胰島素信號(hào)通路產(chǎn)生串?dāng)_，改善肝臟的胰島素敏感性，促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化，減少肝臟脂質(zhì)積聚[9-10]。在肝臟激活的脂聯(lián)素受體2對(duì)炎癥的發(fā)展有著直接影響，該受體通過(guò)激活A(yù)MPK和PPARα信號(hào)通路，抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(intertleukin，IL)-6、γ干擾素等促炎性細(xì)胞因子以及活性氧的釋放，發(fā)揮抗炎活性[11]。脂聯(lián)素可通過(guò)激活A(yù)MPK/c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2抑制核因子κB信號(hào)通路和活性氧的產(chǎn)生，從而抑制棕櫚酸酯介導(dǎo)的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥小體的激活，起到肝保護(hù)作用[12]。肝星狀細(xì)胞活化是肝臟纖維化中的核心環(huán)節(jié)[3]，脂聯(lián)素通過(guò)多種機(jī)制抑制肝星狀細(xì)胞的活化，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗肝臟纖維化的作用。Tardelli等[13]的研究指出，脂聯(lián)素可調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞中水-甘油通道蛋白3的表達(dá)，以增加其甘油攝取，上調(diào)脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)；另外，脂聯(lián)素可通過(guò)上調(diào)人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因活性最終抑制激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)通路[14]，為脂聯(lián)素對(duì)肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化的抑制作用提出了可能的新解釋。脂聯(lián)素可通過(guò)多種機(jī)制直接或間接地發(fā)揮抗炎抗纖維化的肝保護(hù)作用，延緩NAFLD向更晚期的疾病階段進(jìn)展，或可成為治療這一疾病的潛在靶標(biāo)。

2.2CTRPs CTRPs是2004年新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子家族，該家族包含15個(gè)成員，與脂聯(lián)素同屬于補(bǔ)體成分C1q/TNF超家族，CTRP1～15雖然與脂聯(lián)素具有相似的結(jié)構(gòu)和生化特性[15]，但兩者在NAFLD中的作用并不完全一致。大部分研究表明，CTRPs具有抗脂肪變性及抗炎抗纖維化的作用，其中CTRP1～3、CTRP5和CTRP12均參與肝臟脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)[16-20]，CTRP3還可通過(guò)抑制Notch-1/Jadded-1信號(hào)通路抑制肝星狀細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β1/Smad通路的活化，進(jìn)而抑制肝星狀細(xì)胞的增殖、遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，從而起到抑制肝纖維化的作用[21-22]。CTRP9作為脂聯(lián)素最接近的類(lèi)似物，可通過(guò)AMPK信號(hào)通路介導(dǎo)的自噬作用減輕肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[23]，表現(xiàn)出與脂聯(lián)素相似的肝臟保護(hù)作用。但也有研究得出了相反的結(jié)論，Wolf等[24]的研究表明，高脂飲食喂養(yǎng)的CTRP3敲除小鼠的肝臟和脂肪中IL-6水平顯著升高，但促纖維化因子TGF-β1的表達(dá)及其血清水平降低，而與對(duì)照小鼠相比，其肝纖維化程度并未顯示出明顯差異。在肥胖背景下，CTRP7的缺乏可減輕高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而改善高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的胰島素抵抗和葡萄糖耐量，減少肝纖維化和脂肪組織炎癥[25]。CTRPs蛋白家族成員眾多，關(guān)于其他蛋白成員是否在NAFLD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用以及發(fā)揮何種作用仍須進(jìn)一步研究。

2.3SFRP5 SFRP5由白色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，并在肥胖嚙齒類(lèi)動(dòng)物中表達(dá)降低[26]。脂肪組織中的SFRP5可通過(guò)抑制Wnt5a/JNK信號(hào)通路的非經(jīng)典型激活改善脂肪組織炎癥和胰島素抵抗，發(fā)揮抗炎作用[26]。在肝臟中，SFRP5同樣發(fā)揮顯著的抗炎作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，重組SFRP5可下調(diào)IL-1β、IL-6、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，抑制庫(kù)普弗細(xì)胞活化，從而改善肝臟脂肪變性和炎癥水平[27]。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)，SFRP5可被微RNA(microRNA，miRNA/miR)-21-5p下調(diào)，激活PPARγ可通過(guò)抑制miR-21-5p的表達(dá)上調(diào)SFRP5的表達(dá)，從而減輕NASH小鼠模型的肝臟炎癥和氧化應(yīng)激水平。此外，SFRP5可通過(guò)抑制Wnt5a/卷曲蛋白2信號(hào)通路抑制小鼠肝星狀細(xì)胞活化，從而改善小鼠肝纖維化[29]。

2.4vaspin vaspin是一種新型的胰島素增敏脂肪因子，其水平在肥胖的糖尿病大鼠中隨體重和胰島素抵抗程度的增加而增加，而隨著糖尿病的進(jìn)展，vaspin分泌逐漸減少[30]。vaspin可促進(jìn)脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞中胰島素介導(dǎo)的胰島素受體底物/PI3K/Akt信號(hào)通路，從而改善胰島素抵抗，并可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化[31-32]。此外，vaspin可通過(guò)抑制核因子κB通路抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞炎癥，降低瘦素、抵抗素、TNF-α和IL-6的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[30-31,33]。

抗炎脂肪因子通過(guò)上述一系列作用機(jī)制的調(diào)節(jié)，在NAFLD的發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著強(qiáng)有力的肝臟保護(hù)作用。通過(guò)干預(yù)增加NAFLD患者體內(nèi)此類(lèi)脂肪因子的水平，或針對(duì)其受體設(shè)計(jì)相應(yīng)藥物或可成為NAFLD的潛在治療方法。

3 促炎脂肪因子在NAFLD中的作用

促炎脂肪因子在NAFLD中的作用與抗炎脂肪因子相反，促炎脂肪因子激活炎癥與纖維化相關(guān)通路，從而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生及發(fā)展。但這些促炎脂肪因子對(duì)肝臟能量代謝的影響不同，瘦素、內(nèi)脂素和艾帕素表現(xiàn)出改善胰島素抵抗和(或)減輕肝臟脂肪變性的作用[34-37]，起到與其促炎作用相反的肝臟保護(hù)作用；而抵抗素和RBP4則呈現(xiàn)出加重胰島素抵抗和(或)增加肝臟脂質(zhì)蓄積的作用[38-39]，提示不同的促炎脂肪因子可能對(duì)NAFLD的發(fā)病環(huán)節(jié)產(chǎn)生不同的影響。

3.1瘦素 瘦素最早于1994年在肥胖表型的ob/ob小鼠品系中被發(fā)現(xiàn)，其受體也在次年被發(fā)現(xiàn)。瘦素通過(guò)與瘦素受體結(jié)合并激活酪氨酸激酶2(Janus kinase 2，JAK2)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)其對(duì)食欲和攝食量、基礎(chǔ)代謝、生殖功能和胰島素分泌等的調(diào)控；也可通過(guò)胰島素受體-PI3K通路和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1表達(dá)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[34]。在肝臟中，瘦素可通過(guò)調(diào)節(jié)碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白防止脂質(zhì)在肝臟中積聚并促進(jìn)脂質(zhì)動(dòng)員，生理水平的瘦素是預(yù)防肝脂肪變性所必需的[35]。

與其抑制肝脂肪變的作用相反，瘦素具有促炎和促纖維化的作用。瘦素可通過(guò)STAT3信號(hào)上調(diào)肝庫(kù)普弗細(xì)胞分化簇14(cluster of differentiation 14，CD14)的表達(dá)，導(dǎo)致其對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖的高反應(yīng)性[40]。研究人員在斑馬魚(yú)的NASH模型中發(fā)現(xiàn)，瘦素可通過(guò)JAK/STAT3通路上調(diào)TGF-β的表達(dá)，該因子可激活肝星狀細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞從而導(dǎo)致肝纖維化，并可通過(guò)上調(diào)ERK通路誘發(fā)肝細(xì)胞癌和膽管癌[41]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在NASH的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。miR-122被證實(shí)能抑制肝纖維化和肝星狀細(xì)胞增殖，而瘦素可通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路增加叉頭框蛋白O1的磷酸化，或通過(guò)hedgehog通路下調(diào)miR-122，從而促進(jìn)NASH的發(fā)生[42-43]。此外，瘦素可通過(guò)β聯(lián)蛋白通路、Hedgehog通路和p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路上調(diào)肝星狀細(xì)胞中miR-27a/b-3p表達(dá)，從而增加α平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原α1(Ⅰ)鏈水平[44]，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化及肝纖維化。

盡管目前已有大量圍繞瘦素展開(kāi)的研究，臨床試驗(yàn)也證實(shí)，重組瘦素可以降低脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征受試者的三酰甘油及轉(zhuǎn)氨酶水平，改善其肝臟組織學(xué)表現(xiàn)，發(fā)揮治療作用[45]，但由于瘦素的多效性作用，如何將其作為治療手段發(fā)揮積極作用同時(shí)避免不良影響仍是一個(gè)問(wèn)題。

3.2趨化素 趨化素主要由脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞以前體形式分泌，該前體由163個(gè)氨基酸構(gòu)成，經(jīng)胞外C端蛋白酶剪切為活性形式，作為配體與趨化因子樣受體1、G蛋白偶聯(lián)受體1和CC趨化因子受體樣2[chemokine(C-C motif) receptor like 2，CCRL2]結(jié)合發(fā)揮作用[46]。趨化素可上調(diào)庫(kù)普弗細(xì)胞中PI3K/Akt的磷酸化，誘導(dǎo)趨化因子樣受體1、NLPR3和胱天蛋白酶1的表達(dá)，從而觸發(fā)IL-1β和IL-18的分泌，PI3K/Akt抑制劑可阻斷該過(guò)程[47]。CCRL2是趨化素的非典型受體，在脂肪組織、肝臟中均檢測(cè)到其表達(dá)，CCRL2不向細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)任何信號(hào)，但可將結(jié)合的配體呈遞至附近的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，并可促進(jìn)趨化素的剪切，以提高活性趨化素的局部水平。在NASH小鼠模型中，肝臟CCRL2的信使RNA較其對(duì)照組無(wú)顯著增加，但其表達(dá)水平與炎癥基因F4/80和促纖維化基因TGF-β、α平滑肌肌動(dòng)蛋白的信使RNA水平呈正相關(guān)[48]。然而，也有研究得出相反的結(jié)果，趨化素通過(guò)活化JAK2/STAT3通路，促進(jìn)細(xì)胞自噬、減少氧化應(yīng)激，從而顯著改善高脂飲食喂養(yǎng)小鼠肝臟的脂肪變性、小葉炎癥、氣球樣變和門(mén)靜脈區(qū)炎癥[49]。針對(duì)人趨化素亞型的研究指出，由155個(gè)氨基酸組成的huChem-155亞型對(duì)免疫細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用，而另外兩種亞型huChem-156和huChem-157則沒(méi)有這種效應(yīng)[50]，提示趨化素的不同亞型可能通過(guò)激活不同的通路起促炎或抗炎作用，或可部分解釋此前關(guān)于趨化素的研究中的矛盾之處。

3.3內(nèi)脂素 內(nèi)脂素具有煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸合成途徑中必不可少的酶之一，在胰島β細(xì)胞中可調(diào)節(jié)葡萄糖刺激的胰島素分泌[51]；抑制該酶的活性可通過(guò)抑制去乙?；?和AMPKα介導(dǎo)的信號(hào)通路加劇高脂飲食或油酸誘導(dǎo)的肝脂肪變性[36]。內(nèi)脂素也被稱(chēng)為前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子，因其可在CD14陽(yáng)性單核細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子而表現(xiàn)出促炎特性[52]。在肝細(xì)胞的研究中也證實(shí)了內(nèi)脂素通過(guò)上調(diào)STAT3和核因子κB通路誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子表達(dá)的作用，且其可抑制肝細(xì)胞的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞的胰島素抵抗和炎癥[53]。內(nèi)脂素不僅表現(xiàn)出促炎活性，同時(shí)也通過(guò)多條途徑發(fā)揮促肝臟纖維化作用。在蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型中，注射內(nèi)脂素的蛋氨酸膽堿缺乏飲食小鼠肝臟顯示出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和活性氧的上調(diào)及JNK信號(hào)的激活，并表現(xiàn)出炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加，促炎性細(xì)胞因子和纖維化標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)的肝臟表型[54]。此外，內(nèi)脂素通過(guò)核因子κB和MAPK激酶3/6-p38信號(hào)通路增加巨噬細(xì)胞中趨化因子配體20的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝星狀細(xì)胞纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，發(fā)揮促纖維化作用[55]。

3.4其他促炎脂肪因子 人體中的抵抗素主要由外周血單核細(xì)胞分泌，也可在肝臟慢性損傷時(shí)表達(dá)并上調(diào)[56]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠中，抵抗素通過(guò)加重肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體損害誘導(dǎo)小鼠肝臟的脂質(zhì)蓄積[38,57]，這一細(xì)胞功能改變所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激狀態(tài)是肝臟單純性脂肪變性向NASH進(jìn)展的原因之一[2]。抵抗素還可通過(guò)Ca2+/核因子κB通路促使肝星狀細(xì)胞激活并釋放單核細(xì)胞趨化蛋白1和IL-8等促炎性細(xì)胞因子，從而參與肝纖維化的病理生理過(guò)程[56]。Sun等[58]用抵抗素處理小鼠原代肝細(xì)胞后，IL-1β、IL-6、IL-8等促炎基因上調(diào)，伴隨著炎癥轉(zhuǎn)錄因子STAT3的激活，部分揭示了抵抗素的促炎促纖維化機(jī)制。

RBP4是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的成員之一，主要由肝臟和脂肪組織合成產(chǎn)生，其主要作用是將視黃醇從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)至外周組織，還可作為一種脂肪因子在能量代謝和炎癥中發(fā)揮作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，血清 RBP水平升高與中國(guó)2型糖尿病住院患者的NAFLD存在獨(dú)立相關(guān)；血清RBP水平可作為評(píng)估2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一[59]。RBP4可刺激脂肪細(xì)胞的基礎(chǔ)脂解，損害胰島素介導(dǎo)的脂解抑制，并可激活脂肪組織中的巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的釋放[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，RBP4激活巨噬細(xì)胞，釋放IL-1β的作用主要通過(guò)Toll樣受體2和Toll樣受體4/髓樣分化蛋白2細(xì)胞表面受體以及巨噬細(xì)胞下游的髓樣分化因子88和β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白刺激NLRP3炎癥小體實(shí)現(xiàn)[60]，活化的巨噬細(xì)胞還通過(guò)抗原呈遞活化CD4+T細(xì)胞[61]，導(dǎo)致脂肪組織炎癥以及肝臟和全身的胰島素抵抗。

艾帕素是G蛋白偶聯(lián)受體APJ的天然配體，被認(rèn)為是一種新型的脂肪因子，可由脂肪細(xì)胞合成并分泌，并在肥胖患者中表達(dá)升高[62]。代謝方面，艾帕素/APJ信號(hào)可改善肝細(xì)胞中TNF-α誘導(dǎo)的糖原合成減少和胰島素抵抗[37]，在NAFLD的發(fā)生中發(fā)揮積極作用，但其促進(jìn)肝臟炎癥與纖維化的作用同樣顯著。Wang等[63]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食的小鼠肝臟中艾帕素/APJ的表達(dá)明顯增加；進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，其通過(guò)ERK信號(hào)通路促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的促纖維化相關(guān)基因α平滑肌肌動(dòng)蛋白、Ⅰ型膠原、TGF-β和IL-10的信使RNA表達(dá)。此外，艾帕素/APJ信號(hào)可部分通過(guò)JNK途徑激活促進(jìn)Fas誘導(dǎo)的肝損傷[64]，提示其可能通過(guò)促凋亡作用促進(jìn)肝臟炎癥和纖維化的進(jìn)展。

綜上所述，促炎脂肪因子在肝臟中通過(guò)多種信號(hào)通路發(fā)揮促炎和促纖維化作用，使NAFLD從單純性脂肪變性向NASH及更晚期階段進(jìn)展。由于促炎脂肪因子作用機(jī)制的復(fù)雜性與兩面性，其在NAFLD中的作用及機(jī)制仍須更深入的研究。

4 小 結(jié)

隨著對(duì)脂肪因子促炎或抗炎作用的深入研究，越來(lái)越多的文獻(xiàn)表明脂肪因子在NAFLD發(fā)病與進(jìn)展中起重要作用。然而脂肪因子種類(lèi)眾多，除脂聯(lián)素和瘦素在NAFLD中的作用較為明確外，其他脂肪因子在NAFLD發(fā)病中的作用仍存在一些矛盾的結(jié)果和未知的環(huán)節(jié)。脂肪因子是脂肪組織發(fā)揮對(duì)肝臟調(diào)控作用的重要環(huán)節(jié)，針對(duì)脂肪因子的研究加深了人們對(duì)脂肪組織和肝臟相互作用機(jī)制的理解。隨著更多新證據(jù)的出現(xiàn)，脂肪因子及其受體或可成為治療NAFLD的新靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪因子的水平或針對(duì)脂肪因子受體設(shè)計(jì)藥物，改善肝臟的胰島素抵抗水平，抑制肝臟的脂肪變性及炎癥反應(yīng)，從而起到治療作用。然而，脂肪因子的多效性決定了要將其更好地應(yīng)用于臨床仍需要很長(zhǎng)時(shí)間。