孫藝洋 彭揚

1 病例資料

病人女，90歲，2020-09-10因突發(fā)意識不清6 h，就診于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院老年醫(yī)學科。入院時病人昏迷，頭顱MRI檢查：雙側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)、左側(cè)枕葉及左側(cè)小腦半球急性腦梗死；腦內(nèi)多發(fā)梗死及軟化灶；腦白質(zhì)疏松；腦萎縮。

病人既往高血壓30余年；冠心病，房顫病史16年，1年前因急性腦梗死遺留右側(cè)肢體活動不靈，失語，并逐漸處于臥床狀態(tài)。本次發(fā)病后建議抗凝治療，但家屬因怕出血拒絕。急性期經(jīng)過對癥治療半個月，病人意識逐漸好轉(zhuǎn)，出院時CHA2DSVASc評分為6分；HAS-BLED評分為3分，卒中及出血風險評分均升高，建議抗凝治療，但家屬仍拒絕。2020-10-21病人因經(jīng)常嗆咳再次來院，化驗檢查發(fā)現(xiàn)D-二聚體為16 705μg/L，較2020-09-10住院時(3125μg/L)明顯升高，其他炎癥指標正常，排除了同樣可以導致D-二聚體升高的腫瘤、炎癥以及急性心肌梗死等疾病?？紤]病人處于嚴重的高凝狀態(tài)，為預防血栓給予速碧林(那屈肝素鈣)0.4 mL/d皮下注射抗凝，因病人無急性心肌梗死等合并癥，且出血風險較高，因此未予聯(lián)合抗血小板治療。監(jiān)測凝血功能發(fā)現(xiàn)D-二聚體明顯下降，病人生命體征平穩(wěn)，一般狀態(tài)良好。2020-11-06病人突發(fā)左臀部腫脹、疼痛，呈被動體位。實驗室檢查示：WBC為5.66×109/L，中性粒細胞百分比為77.2%，Hb為112 g/L，CRP為21.50 mg/L， D-二聚體為298μg/L，肌酐為96.5μmol/L，肌鈣蛋白I(高敏)為0.0306μg/L，肌酸激酶為418 U/L，其余指標正常。予完善骨盆CT及三維重建，結(jié)果提示：左臀部軟組織明顯腫脹，臀肌血腫。停用速碧林。2020-11-09病人左臀部及大腿皮膚黏膜呈現(xiàn)大面積瘀斑，尿量逐漸減少，間斷心絞痛、間停呼吸、Ⅰ型呼吸衰竭、血壓下降。復查示：WBC為12.04×109/L，RBC為1.5×1012/L ，Hb為46 g/L，PLT為246×109/L，網(wǎng)織紅細胞百分比為11.741%， Ham試驗、the Cooms試驗、蔗糖溶血試驗以及血細胞簇分化抗原試驗陰性。D-二聚體為1047μg/L，總膽紅素為31.2μmol/L，結(jié)合膽紅素為9.8μmol/L，非結(jié)合膽紅素為21.4μmol/L，肌酸激酶為1765 U/L，肌酸激酶MB同工酶為31 U/L，CRP為120.00 mg/L，便潛血定量為151 ng/mL。血氣分析：pH為7.52，二氧化碳分壓為34.1 mmHg，吸氧狀態(tài)下氧分壓為72.0 mmHg。病人出現(xiàn)重度貧血及多器官功能衰竭，復查頭部CT提示腦內(nèi)多發(fā)梗死及軟化灶，無新發(fā)出血。先后給予輸注紅細胞懸液5 U糾正貧血，制動，積極抗感染，興奮呼吸中樞，改善冠脈供血、營養(yǎng)心肌等治療。病人左臀部出血逐漸吸收，未發(fā)現(xiàn)其他部位出血跡象，各項異常指標逐漸恢復。2020-11-27 Hb升至98 g/L。后病人進行經(jīng)外周靜脈(PICC)置管，置管后出現(xiàn)左上臂腫脹，檢查彩超結(jié)果提示左上肢頭靜脈管腔內(nèi)血栓形成。當時D-二聚體為3389μg/L，根據(jù)病人情況啟動口服抗凝治療方案為拜瑞妥10 mg/d鼻飼。之后監(jiān)測病人皮膚黏膜、相關(guān)血生化指標。用藥兩月余，無出血發(fā)生，臀部血腫完全吸收，D-二聚體逐漸下降，出院前復查為499μg/L，病人順利出院。

2 討論

高齡老人是房顫的高發(fā)人群，也是卒中的高危人群。房顫性卒中的發(fā)生率是非房顫性卒中的5倍[1]。隨著抗凝藥物的應用，房顫性卒中的發(fā)生率明顯下降[2]，但抗凝治療引起的出血等不良反應使得病人及家屬懼怕抗凝治療。尤其是對于高齡老人，抗凝治療率更加不理想。本例病人具有多年的房顫病史，未進行規(guī)律的抗凝治療。病人近半年多次發(fā)生卒中，且本次發(fā)病突然，結(jié)合頭顱MRI表現(xiàn)，其前后循環(huán)及雙側(cè)多發(fā)散在新發(fā)梗死，考慮房顫所致心源性卒中可能性大。根據(jù)2019美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會(AHA/ASA)急性缺血性卒中早期管理指南推薦，對于大多數(shù)合并房顫的急性缺血性卒中病人，出現(xiàn)神經(jīng)功能癥狀后4～14 d可啟動口服抗凝治療。病人急性卒中半個月后CHA2DSVASc及HAS-BLED評分均高，建議啟動口服抗凝治療，但病人家屬仍因懼怕出血拒絕。

D-二聚體是反映凝血和纖溶活性的生物標記物[3]，近年來也成為了預測房顫病人血栓形成風險的直接指標[4]。病人第二次入院時D-二聚體高達16 705μg/L，靜脈血栓或再次卒中的風險極大，因此我們立即啟動了抗凝治療。我們初始選擇低分子肝素進行抗凝治療的原因包括該藥作用時間較長，可預防靜脈系統(tǒng)血栓，嚴重出血并發(fā)癥少，較安全[5]。但病人應用該藥半個月仍出現(xiàn)了罕見的臀部肌肉血腫。臨床上抗栓藥物治療所致的大出血以胃腸道出血及顱內(nèi)出血多見[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉軟組織大出血僅占5%～9.4%[8-9]，其中以下肢血腫為主，臀部出血只占1.6%。引起出血的抗栓藥中口服抗凝藥占75.7%，而新型口服抗凝藥物(NOAC)只占4.6%，低分子肝素等胃腸外抗凝藥物占15.5%[5]。本例病人肌肉出血量較大，予暫?？鼓委?，出血停止后監(jiān)測到D-二聚體再次明顯升高，且出現(xiàn)了上肢靜脈血栓，我們再次啟動抗凝治療且選擇了肌肉血腫發(fā)生率非常低的NOAC利伐沙班進行小劑量口服。

利伐沙班可以通過直接、高選擇性地抑制Xa因子(FXa)，從而阻斷內(nèi)外源性抗凝，同時可抑制血栓的形成及凝血酶的生成。代謝通過肝腎雙通道實現(xiàn)，多次用藥體內(nèi)無蓄積，具有安全性高、特異性高、起效快、與其他藥物及食物的相互作用較小、無需監(jiān)測國際標準化比值(INR)等優(yōu)點，目前在房顫病人中得到了廣泛應用[10-11]，也被推薦用于靜脈血栓栓塞性疾病的預防與治療。指南中用于非瓣膜性房顫抗凝的利伐沙班推薦劑量為20 mg/d，低體質(zhì)量、高齡(>75歲)病人酌情使用15 mg/d[11]。但是由于高齡老人出血風險較高[12]，已有研究在高齡非瓣膜性房顫病人的抗凝治療中進一步將利伐沙班減量至10 mg/d，該研究中，利伐沙班組病人無新增缺血性卒中及出血病例[13]。在深靜脈血栓防治方面，某研究以利伐沙班10 mg/d口服為試驗組，以低分子肝素為對照組對髖部術(shù)后的老年病人進行抗凝治療，通過下肢血流速度、凝血功能進行評估，結(jié)果提示利伐沙班具有更好的療效[14]。本例高齡病人卒中后長期臥床，我們既要兼顧預防靜脈血栓及房顫性卒中再發(fā)，還要考慮病人既往抗凝肌肉大出血的情況。病人在應用低分子肝素抗凝治療期間D-二聚體下降過快，出血發(fā)生時為298μg/L，停藥后D-二聚體又逐漸升高。有研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在500μg/L以下是房顫病人預防血栓形成的安全范圍[15]。本例病人改用小劑量利伐沙班后，D-二聚體下降趨勢緩和，目前用藥2個月降至499μg/L。且病人耐受性良好，Hb水平正常，未發(fā)現(xiàn)皮膚黏膜少量出血情況，無新發(fā)血栓癥狀。這也從另一個側(cè)面反映出小劑量利伐沙班抗凝效果很好。因此，對于血栓栓塞風險和出血風險均高，尤其是既往曾發(fā)生出血的高齡老人，可以選擇10 mg/d的利伐沙班抗栓治療。

該病例帶給我們很多反思。高齡不是抗凝的禁忌，但是高齡房顫病人抗凝方案一定要個體化，既要考慮抗凝預防栓塞風險的有效性，還應兼顧高齡老人的易出血傾向，因為一旦出現(xiàn)出血等不良反應，進展迅速，甚至很快發(fā)展為多器官功能不全而導致死亡。NOAC的應用范圍越來越廣，對高齡老人的安全性也很好，但長期有效性和安全性還有待進一步觀察。