蒯 冀 高志遠(yuǎn) 陳治軍

湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部荊門(mén)臨床醫(yī)學(xué)院 448000

自1969年Lundberg將持續(xù)顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)應(yīng)用于臨床以來(lái)，該技術(shù)在顱腦損傷重癥監(jiān)護(hù)中的應(yīng)用日趨增多，被認(rèn)為是神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)的奠基石。此后，各種神經(jīng)監(jiān)測(cè)工具被開(kāi)發(fā)出來(lái)，以監(jiān)測(cè)不同的生理參數(shù)，如腦氧合、腦血流量(CBF)、腦自動(dòng)調(diào)節(jié)(CA)、腦電活動(dòng)和大腦代謝以及腦壓。然而，目前還沒(méi)有一種單一的監(jiān)測(cè)方式足夠和理想地適用于所有患者。在20世紀(jì)90年代，多模式監(jiān)測(cè)的概念被引入，并將CBF、腦組織氧合和腦內(nèi)微透析進(jìn)行綜合監(jiān)測(cè)[1]。我們目前正處于所謂的多模態(tài)監(jiān)測(cè)和神經(jīng)生理學(xué)決策支持的時(shí)代，本文將系統(tǒng)介紹目前的多模態(tài)監(jiān)測(cè)技術(shù)。

1 顱內(nèi)壓(ICP)監(jiān)測(cè)

1.1 有創(chuàng)ICP監(jiān)測(cè) 已知ICP升高對(duì)患者有害，與不良預(yù)后相關(guān)，需要進(jìn)一步治療。腦室內(nèi)監(jiān)測(cè)ICP被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，不僅是因?yàn)樗臏?zhǔn)確性，還因?yàn)樗€可以通過(guò)釋放腦脊液來(lái)達(dá)到治療目的。根據(jù)實(shí)際指南，對(duì)于格拉斯哥評(píng)分(GCS)≤8且頭顱CT異常的重型顱腦損傷患者推薦進(jìn)行顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)，這一建議是基于一些證據(jù)表明ICP引導(dǎo)的治療可以降低早期死亡率[2]。雖然對(duì)ICP波形的定性評(píng)估是當(dāng)前臨床實(shí)踐的一部分，一些機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)算法已經(jīng)被提出和試驗(yàn)，以作為處理這些數(shù)據(jù)的潛在方法[3]。最近的一項(xiàng)研究表明，僅使用波形特征和深度學(xué)習(xí)算法檢測(cè)ICP升高的準(zhǔn)確率約為92%[4]。

1.2 無(wú)創(chuàng)性ICP監(jiān)測(cè) 無(wú)創(chuàng)ICP監(jiān)測(cè)包括經(jīng)顱多普勒(TCD)、視神經(jīng)鞘直徑(ONSD)和鼓膜位移(TMD)。這些無(wú)創(chuàng)性ICP監(jiān)測(cè)工具不如有創(chuàng)性ICP監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確[5]。然而，非侵入性ICP傳感器有可能減少對(duì)一系列患者進(jìn)行侵入性干預(yù)，因此有必要開(kāi)發(fā)。TCD是目前最常用的無(wú)創(chuàng)性顱內(nèi)壓評(píng)估技術(shù)，根據(jù)平均動(dòng)脈壓(MAP)變化或脈搏信號(hào)特征預(yù)測(cè)ICP的方法似乎是最可靠的。與腦氧合相比，非侵入性ICP結(jié)果的分析，無(wú)論是定性的還是定量的，都通過(guò)使用有創(chuàng)ICP監(jiān)測(cè)作為參考測(cè)量而得到簡(jiǎn)化。但該技術(shù)嚴(yán)重依賴(lài)于操作員，且大多基于間歇性測(cè)量。TCD通常用于計(jì)算Gosling搏動(dòng)指數(shù)，它與腦灌注壓(CPP)和ICP有很好的相關(guān)性[6]。

ICP升高可以通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液傳播，導(dǎo)致視神經(jīng)鞘擴(kuò)張，這可以用經(jīng)眼超聲檢查來(lái)檢測(cè)。在侵入性監(jiān)測(cè)不能及時(shí)獲得的情況下，ONSD測(cè)量可能是ICP的一種有用的篩查工具[7]。最近的一項(xiàng)前瞻性研究顯示了ONSD的敏感性和特異性，并建議將直徑5.6mm作為診斷ICP升高的最佳界值[8]。

2 腦組織氧合監(jiān)測(cè)

2.1 腦組織氧分壓(PbtO2) PbtO2最初是作為一種在控制ICP的過(guò)度通氣治療過(guò)程中避免腦缺血的方法出現(xiàn)的。腦組織氧合不等于外周血氧飽和度，實(shí)際上是腦動(dòng)靜脈氧分壓差(CBF)和組織氧攝取的組合。因此，影響PbtO2的因素很多，包括腦灌注壓(CPP)、血紅蛋白濃度、血氧飽和度、代謝率和腦血管痙攣。PbtO2可通過(guò)PET(金標(biāo)準(zhǔn))、實(shí)質(zhì)內(nèi)氧氣傳感器、磁共振光譜、頸靜脈球血氧飽和度(SjvO2)和近紅外光譜(NIRS)進(jìn)行測(cè)量。最常見(jiàn)的監(jiān)測(cè)PbtO2的方法是使用改進(jìn)的Clark電極的侵入性探針，實(shí)質(zhì)內(nèi)氧氣監(jiān)測(cè)有潛在的并發(fā)癥，如出血、移位和感染，雖然并發(fā)癥發(fā)生率較低。PbtO2還受到氧擴(kuò)散的進(jìn)一步調(diào)制，例如在腦組織中，氧的擴(kuò)散不僅受組織和內(nèi)皮水腫的影響，還受微血管塌陷的影響[9]。因此，很難為PbtO2定義足夠的目標(biāo)值。低于20mmHg(1mmHg=0.133kPa)的值通常是供氧不足的可接受閾值，與TBI較差的預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)(Boost-Ⅱ，嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷的腦組織氧氣監(jiān)測(cè)和管理)顯示，PbtO2靶向治療組住院期間的缺氧負(fù)擔(dān)顯著降低(74%)。

2.2 近紅外光譜(NIRS) NIRS是基于生物組織根據(jù)其氧飽和度不同的吸收紅外線(xiàn)的機(jī)制。盡管NIRS是非侵入性的，但它也有一些局限性，比如光線(xiàn)穿透顱骨的深度(2～3mm，僅限于灰質(zhì))，受到顱內(nèi)和顱外來(lái)源的污染，以及紅外光在腦脊液層的均勻分布[10]。與PbtO2相比，近紅外光譜在檢測(cè)缺氧事件方面相關(guān)性低，準(zhǔn)確性有限。

2.3 頸靜脈球氧飽和度(SjvO2) SjvO2可以測(cè)量全局腦氧合。作為一種侵入性手術(shù)，SjvO2有導(dǎo)管錯(cuò)位、感染和頸靜脈血栓形成并發(fā)癥可能。需要干預(yù)的缺血的公認(rèn)閾值是血氧飽和度的55%。SjvO2的最佳應(yīng)用是腦外傷和全腦損傷患者[11]。

3 腦微透析(CMD)

微透析技術(shù)可以通過(guò)插入大腦間質(zhì)的薄的(0.6mm)開(kāi)窗雙腔透析導(dǎo)管對(duì)小分子物質(zhì)進(jìn)行采樣和收集。腦外傷后放置在易損傷區(qū)可在線(xiàn)分析細(xì)胞外/間質(zhì)的生化變化，例如乳酸、丙酮酸、葡萄糖、谷氨酸和甘油。它允許對(duì)幾種分析物進(jìn)行直接測(cè)量和趨勢(shì)分析。

高LPR是缺血和/或彌漫性缺氧的標(biāo)志，提示存在能量代謝危機(jī)，是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。LPR的減少可能是有益的治療效果的標(biāo)志。2014年國(guó)際微透析論壇發(fā)表的共識(shí)聲明將乳酸/丙酮酸比率(LPR)>25和低腦葡萄糖<0.8mmol/L確定為與不良結(jié)局相關(guān)的病理閾值，需要進(jìn)行干預(yù)[12]。

低腦葡萄糖(<3mmol/L)受動(dòng)脈血糖(<6mmol/L)的影響，導(dǎo)致乳酸(LP)和LPR比值升高，而腦乳酸/葡萄糖比值在腦糖水平高于5mmol/L時(shí)最低，這表明高血糖和低血糖對(duì)腦能量代謝都是有害的。相反，輸注高滲乳酸顯示出明顯的大腦葡萄糖節(jié)約效應(yīng)，但僅在有病理性高LPR的患者中。最近的指南證實(shí)了 CMD 在檢測(cè)腦葡萄糖以個(gè)性化血糖為目標(biāo)時(shí)，可以避免代謝衰竭[13]。

谷氨酸是大腦中主要的興奮性氨基酸。在急性顱腦損傷后，細(xì)胞Ca2+內(nèi)流引起神經(jīng)元去極化，隨后間質(zhì)谷氨酸增加，無(wú)氧糖酵解活性增強(qiáng)，乳酸生成增加。谷氨酸被認(rèn)為是腦缺血的早期標(biāo)志[14]。

雖然這些參數(shù)被認(rèn)為是臨床參數(shù)和ICP之外的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)因子，但目前還沒(méi)有明確的干預(yù)措施來(lái)糾正錯(cuò)亂的CMD監(jiān)測(cè)數(shù)值。這反映了潛在病理生理學(xué)的復(fù)雜性，導(dǎo)致數(shù)值異常的原因多種多樣，包括缺血、皮質(zhì)彌漫性抑制、線(xiàn)粒體功能障礙、微血管塌陷和彌漫性缺氧[15]，但是早期識(shí)別這些模式，尤其是與其他多模式監(jiān)測(cè)參數(shù)(如ICP、PtiO2、EEG)結(jié)合分析時(shí)，可能會(huì)為臨床干預(yù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)之窗，以防治繼發(fā)性腦損傷。

4 腦血管自身調(diào)節(jié)與腦灌注壓

大腦在CPP改變的情況下維持恒定腦血流量的能力被稱(chēng)為CA，預(yù)測(cè)急性TBI患者預(yù)后最準(zhǔn)確的CA指數(shù)是壓力反應(yīng)性指數(shù)(PRx)、平均流速指數(shù)(Mx)和自動(dòng)調(diào)節(jié)反應(yīng)性指數(shù)(Mx)。PRX依賴(lài)于動(dòng)脈血壓和顱內(nèi)壓之間的相關(guān)性(-1～1)，負(fù)值表示完整的CA，正值表示CA功能失調(diào)[16]，在重型顱腦損傷中，陽(yáng)性的PRX與較高的死亡率相關(guān)[17]。

最佳腦血流量(CBF)是滿(mǎn)足損傷腦的代謝需要所必需的，目的是保護(hù)缺血半暗帶，避免二次損傷的惡化。當(dāng)CPP低于50mmHg時(shí)有缺血跡象，而CPP高于60mmHg可以避免腦氧飽和降低，這表明CPP的臨界閾值在50～60mmHg之間。以CPP為基礎(chǔ)的治療以此水平為目標(biāo)，已被證明與更好的結(jié)果相關(guān)，并可能預(yù)防腦低灌注和腦血流量過(guò)多[18]。然而，由于顱腦損傷后腦血流和代謝的異質(zhì)性，以及對(duì)CPP需求的區(qū)域性時(shí)間差異，腦監(jiān)測(cè)技術(shù)，如頸靜脈血氧飽和度(SvJO2)、PbtO2監(jiān)測(cè)和腦微透析可以提供補(bǔ)充和特定的信息，以便為個(gè)體患者選擇最佳的CPP。

5 生化標(biāo)記物

值得注意的腦損傷生物標(biāo)記物包括膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的生物標(biāo)記物(GFAP、S100B)、神經(jīng)元/軸突相關(guān)的生物標(biāo)記物(神經(jīng)元特異性烯醇化酶、神經(jīng)絲輕肽、泛素羧基末端水解酶、tau、淀粉樣蛋白β，αⅡ-血影蛋白分解產(chǎn)物等)和其他炎癥相關(guān)的生物標(biāo)記物(高遷移率族盒蛋白1、各種細(xì)胞因子和自身)。到目前為止，還沒(méi)有關(guān)于在重型顱腦損傷中使用生物標(biāo)志物的指南。血清半衰期(T1/2)較短的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物[如S100B(T1/2為24h)]可能比血清半衰期較長(zhǎng)的蛋白質(zhì)[如NSE(T1/2為48～72h)]更有用。較長(zhǎng)的半衰期為檢測(cè)嚴(yán)重腦外傷患者的二次神經(jīng)損傷提供了較長(zhǎng)的損傷后窗口[19]。

6 腦電活動(dòng)

腦電活動(dòng)通常通過(guò)腦電圖(EEG)來(lái)測(cè)量。腦電圖既能檢測(cè)癲癇樣活動(dòng)，又能預(yù)測(cè)臨床結(jié)果。連續(xù)腦電圖(EEG)通常用于監(jiān)測(cè)出現(xiàn)創(chuàng)傷后癲癇(PTS)、亞臨床癲癇風(fēng)險(xiǎn)增加或藥物無(wú)效的患者。腦創(chuàng)傷基金會(huì)的指南建議，在重型顱腦損傷中，臨床PTS的發(fā)生率可能高達(dá)12%，而亞臨床癲癇的發(fā)生率可能高達(dá)20%～25%[20]。EEG監(jiān)測(cè)也被用于監(jiān)測(cè)鎮(zhèn)靜藥物的監(jiān)測(cè)，防止過(guò)度鎮(zhèn)靜或者鎮(zhèn)靜不足。

7 人工智能

目前分析重癥監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)的人工智能方法主要有兩種：基于模型的方法和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法。這兩種方法都已經(jīng)證實(shí)了分析大量患者數(shù)據(jù)的能力，雖然這些人工智能系統(tǒng)都不是為了取代臨床醫(yī)生的判斷，但這些系統(tǒng)有可能減少醫(yī)療成本和醫(yī)療管理中的錯(cuò)誤或延誤。

雖然人工智能已經(jīng)在預(yù)測(cè)未來(lái)平均ICP和評(píng)估ICP變異性方面取得了進(jìn)展，但實(shí)施人工智能的下一個(gè)令人興奮的操作將是直接響應(yīng)ICP升高的自動(dòng)化治療。有了對(duì)ICP的持續(xù)監(jiān)測(cè)，一旦AI檢測(cè)到ICP持續(xù)升高超過(guò)20mmHg，在由強(qiáng)化治療分配的預(yù)先指定的時(shí)間內(nèi)，AI就可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)給藥。雖然人工智能不能取代醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的警惕，但AI自動(dòng)化將增加ICP突然變化得到更快解決的可能性[21]。

8 展望

重型顱腦損傷救治的未來(lái)在于多模態(tài)監(jiān)測(cè)，其中顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)及腦血流監(jiān)測(cè)是基礎(chǔ)，也是核心。多模式神經(jīng)危重監(jiān)測(cè)考慮患者或其損傷的個(gè)體病理生理變化，并允許臨床醫(yī)生量身定做個(gè)性化的管理決策。多模式監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并不是單純的疊加模式，需要相互結(jié)合、促進(jìn)、補(bǔ)充，數(shù)據(jù)的集成幾乎不可能手動(dòng)進(jìn)行，是對(duì)硬件+軟件技術(shù)的整合，因此需要信息學(xué)和涉及臨床醫(yī)生、工程師、計(jì)算機(jī)科學(xué)家以及信息學(xué)和復(fù)雜系統(tǒng)分析專(zhuān)家的協(xié)調(diào)努力，AI智能控制系統(tǒng)的出現(xiàn)將在神經(jīng)重癥管理方面帶來(lái)無(wú)限前景。多模式神經(jīng)危重監(jiān)護(hù)為強(qiáng)化治療人員提供了一個(gè)綜合腦功能生理測(cè)量的機(jī)會(huì)，以便為急性腦損傷患者提供及時(shí)和個(gè)體化的治療。