霍紅月 降建新

1）大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧 大連 116044 2）泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300

1 創(chuàng)傷性顱腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）每年影響著全球數(shù)百萬人，世界衛(wèi)生組織目前的估計表明，到2020 年創(chuàng)傷性腦損傷將成為死亡和殘疾的第三大原因。在全球的發(fā)生率約為每年349/10 萬，我國2019 年的患病率為823.10/10 萬，不同嚴重程度TBI的患病率均呈上升趨勢，中重度TBI的患病率增長更明顯［1］，創(chuàng)傷性腦損傷對新生兒、兒童、老年人、軍人和參與接觸性運動的運動員的健康構成了特別嚴重的威脅。對大腦的創(chuàng)傷可導致認知、感覺功能、心理健康和運動功能的持續(xù)和衰弱性損傷。

TBI分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。TBI的嚴重程度有很多評定的方法，臨床最常用的是根據(jù)格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）進行分類，根據(jù)睜眼、言語、運動三個部分對患者進行評分，根據(jù)得出的分數(shù)將其損傷分為輕度（GCS 評分13～15分）、中度（GCS評分9～12分）和重度（GCS評分3～8分）。

創(chuàng)傷性腦損傷通常起源于原發(fā)性損傷，與腦部受到的外部打擊直接有關，進而逐步發(fā)展為繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性腦損傷是指在傷后幾小時、幾天或更長時間引起的腦損傷，包括腦水腫、腦腫脹和顱內血腫。繼發(fā)性損傷的病因是多方面的，可能引起腦血流的改變、興奮性中毒、小膠質細胞的激活、炎癥、代謝異常、線粒體功能障礙、氧化應激等導致暫時性或永久性神經(jīng)功能缺損和認知缺陷，包括腦外傷的內源性損害因素不斷進展的過程以及損傷以后治療期間都存在的、由外傷引起的繼發(fā)性全身反應。繼發(fā)性損傷的分子生物學機制包括：（1）外傷后缺血；（2）炎癥介質釋放；（3）自由基生成和脂質過氧化；（4）興奮性氨基酸大量釋放引起Ca2+通道開放；（5）一氧化氮；（6）細胞凋亡。這些機制既同時發(fā)生又互相關聯(lián)構成連鎖反應，最終導致神經(jīng)細胞的死亡，顱腦損傷后的繼發(fā)性神經(jīng)元損傷程度決定了顱腦損傷的最終結果。

2 TBI后腸道系統(tǒng)變化

2.1 腸道微生物群胃腸道中含有最大濃度的微生物群，主要是細菌的各種混合物，但也有病毒、真菌和酵母［2］，人類腸道微生物群包含約1 000種細菌，由4個門主導：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，占健康成人中常駐細菌的95%以上［3］。腸道微生物群通過神經(jīng)、血管以及淋巴途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)［4］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在控制食管和胃的運動以及調節(jié)腸道功能方面發(fā)揮著重要作用，外在的周圍神經(jīng)通路則協(xié)調胃腸道遠端區(qū)域之間的活動［5］。腸道微生物群可以通過迷走神經(jīng)影響大腦功能［6］，膽堿能抗炎途徑是大腦通過迷走神經(jīng)調節(jié)免疫系統(tǒng)的關鍵機制，存在于副交感神經(jīng)通路中，可以減輕腸道炎癥［7］。迷走神經(jīng)通過興奮性膽堿能反射在腸黏膜對損傷和炎癥的反應中起著關鍵作用［8］。

2.2 TBI后腸道變化創(chuàng)傷性腦損傷患者常發(fā)生胃腸道功能障礙。創(chuàng)傷性腦損傷可引起腸道結構明顯損傷和屏障功能損傷，早在腦損傷后3 h就會迅速發(fā)生，持續(xù)7 d以上，黏膜明顯萎縮［9］。胃腸功能的主要變化可分為4 個方面進行總結。首先是胃腸道黏膜缺血，通常導致應激性潰瘍和胃腸道出血［10］。TBI術后3 h內可以觀察到腸道黏膜上皮細胞脫落、絨毛斷裂、鄰近絨毛融合、局灶性潰瘍、中央乳糜管擴張、黏膜萎縮、絨毛間質和固有層水腫、腸道緊密連接蛋白表達減少［2］。二是運動功能障礙，表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、胃潴留，甚至是中毒性腸麻痹。在最初的幾周內，大多數(shù)中重度創(chuàng)傷性腦損傷患者的腸道收縮活動減弱、吸收減少，表現(xiàn)為嘔吐和腹脹。第三種是腸道屏障的破壞，導致細菌和內毒素易位，導致SIRS和膿毒癥的發(fā)展。研究表明創(chuàng)傷性腦損傷后胃腸道環(huán)境的改變會觸發(fā)腸道細菌的生態(tài)失調，從而導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發(fā)展和不良的功能結果［11］。創(chuàng)傷性腦損傷引起的多器官炎癥反應包括：代謝改變、細菌生態(tài)失調和易位、免疫功能障礙、異常蛋白質合成和激素分泌異常，進而加劇了繼發(fā)性創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)病機制［12］。第四是腸黏膜營養(yǎng)吸收的改變，在營養(yǎng)不良中起重要作用。此外，IFTIKHAR等［13］發(fā)現(xiàn)TBI后大鼠腸道NF-κB和白細胞黏附分子表達增加，在TBI后3 h顯著增加，在72 h達到峰值，并在損傷后第7天保持升高。因此，創(chuàng)傷性腦損傷后會引起腸道屏障功能障礙，導致先天性免疫反應，保持高炎癥水平，導致疾?。?4］。腦和脊髓損傷的動物模型實驗表明，TBI后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷會破壞腸壁的運動性和通透性［15］，從而導致腸道微生物組的組成被破壞，宿主狀態(tài)隨之失調［16-17］，稱為腸道失調。TREANGEN 等［18］的研究指出，創(chuàng)傷后的小鼠出現(xiàn)腸道菌群失調，同時發(fā)現(xiàn)加氏乳桿菌顯著減少，表明在TBI后腸道菌群可能產生共同的應激反應，在腦損傷后24 h 內會導致腸道微生物群多樣性的快速變化。

2.3 TBI后的腸源性免疫反應在創(chuàng)傷性腦損傷的急性期，會導致腸道功能障礙，損傷的腸道釋放炎癥因子，腫瘤壞死因子、白細胞介素-1β、IL-6 和IL-10、趨化因子在腦實質、腦脊液和血清中的表達水平升高，引起了一系列以膠質細胞激活、血管源性水腫、血-腦屏障（BBB）的破壞、炎性因子和趨化因子的釋放為特征的強烈的免疫反應［19］。血-腦屏障被破壞后，炎癥因子進入大腦，引起了小膠質細胞的激活［20］。小膠質細胞會阻礙腦外傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的恢復、加重組織損傷，導致晚期神經(jīng)退變，存在長期的功能損害［21］。中性粒細胞過度激活導致血液屏障的破壞［22］。腸道可以產生胃促生長激素、5-羥色胺（5-HT）和微生物代謝物。胃促生長激素又稱腦腸肽，由胃腸道分泌，可以將外周信息傳遞給大腦來調節(jié)穩(wěn)態(tài)［23］，能在TBI 后保護神經(jīng)。胃促生長素可以降低腸道通透性、血清TNF-α和全身炎癥反應。5-HT 能夠調節(jié)機體的認知和行為，對大腦認知、學習和記憶中起著至關重要的作用［24］。微生物代謝物可以通過門脈循環(huán)與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝和局部神經(jīng)元細胞以及直接向大腦發(fā)送信號的迷走神經(jīng)傳入通路，破壞腸道屏障的完整性，加重腸道炎癥［25］。

3 TBI后腸道對顱腦的影響

3.1 通過炎癥介質影響TBI后引起的腸道損傷會導致大腦炎癥。KATZENBERGER 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷增加了腸上皮屏障的滲透性，從而導致促炎脂多糖進入循環(huán)，血清中TNF-α水平顯著升高，導致內毒素血癥［27］。大腦暴露于腸道細菌分泌的促炎脂多糖中，會導致快速和長期的炎癥反應，包括其他炎癥介質的上調、更高的凋亡率和小膠質細胞的激活［28］。白細胞介素-1 是一種有效的促炎細胞因子，IL-1 有IL-1α和IL-1β兩種不同的形式，這兩種形式都可以在IL-1 受體（IL-1R）參與后誘導相似水平的炎癥信號［29］。

3.2 通過內分泌信號影響腸道和大腦也通過內分泌信號進行交流。外傷性腦損傷與應激激素水平的急劇增加有關，并可導致長期內分泌功能障礙。有研究表明在創(chuàng)傷性腦損傷的急性期，促腎上腺皮質激素（ACTH）、血漿總皮質醇和兒茶酚胺的分泌迅速增加，與頭部損傷的嚴重程度、腎上腺-皮質反應的持續(xù)時間相關［30］。CERNAK等［31］證實血漿皮質醇在TBI 的早期快速升高，隨后在損傷后的第1 天和第3天出現(xiàn)一段時間的低皮質醇血癥，然后在第5天出現(xiàn)第二個高峰，隨后逐漸下降。

3.3 通過腸道微生物影響腸道微生物群可以通過腸神經(jīng)系統(tǒng)影響大腦。研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷會在損傷后2 h內誘發(fā)腸道失調，這種改變會在損傷后持續(xù)數(shù)年。腸神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元可以識別代謝物的變化，引起腸道微生物群的改變，從而影響迷走神經(jīng)的傳入信號的變化［32］。此外，腸道微生物群的許多代謝物，如短鏈脂肪酸，可以進入循環(huán)血液，進一步調節(jié)大腦功能。ZHANG 等［33］采用大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型，通過灌胃補充，證明腸內營養(yǎng)和益生菌可減輕腸道損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明，微生物群是大腦和腸道之間的重要組成部分。

4 顱腦損傷后腦腸軸的雙向調節(jié)

4.1 腦腸軸證據(jù)表明，調節(jié)腸道可以改變人類的神經(jīng)系統(tǒng)和精神治療結果，創(chuàng)傷性腦損傷會導致腸道的變化，包括其結構、功能、微生物群和免疫功能，表明腸道菌群和大腦之間存在雙向關系，稱為微生物群-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）［34］。腦腸軸是大腦和胃腸道系統(tǒng)之間主要的雙向通信通路，包含傳入和傳出信號，涉及神經(jīng)元、激素和免疫通路。

4.2 腦腸軸的雙向調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間的通信通過腦-腸軸發(fā)生，腸道微生物能夠產生人類大腦中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)神經(jīng)遞質，有越來越多的證據(jù)支持腸道微生物影響中樞神經(jīng)化學和行為的觀點。腸道代謝物是腸道與大腦溝通的重要介質［35］，對腦功能有著重要的調節(jié)作用［36］。此外，一些細菌及其代謝物可以通過刺激迷走神經(jīng)直接作用于大腦，調節(jié)大腦功能［37］。胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1Ras）在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮保護作用，有動物實驗表明，TBI后GLP-1RAs通過刺激神經(jīng)細胞分化、增強突觸可塑性和促進神經(jīng)遞質分泌，通過改善腦水腫及保護腦神經(jīng)減少全身炎癥介質［38］。MA等［39］證實持續(xù)的腸道屏障功能障礙和腸道炎癥與慢性創(chuàng)傷性腦損傷神經(jīng)病理的惡化有關，表明TBI使腸道功能適應了慢性創(chuàng)傷性腦損傷產生的生理刺激，隨后因腸道致病菌引起的炎癥進一步惡化了損傷的腦組織，加重了神經(jīng)炎癥。KATZENBERGER 等［40］使用果蠅創(chuàng)傷性腦損傷模型發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷會導致藍色染料從腸道泄漏到循環(huán)血液淋巴中，表明創(chuàng)傷性腦損傷后的腸道屏障功能下降。神經(jīng)信號傳導也參與了腦-腸軸的信號傳導。有研究證明，在腹腔內使用拉貝他洛爾和腸道多巴胺受體拮抗劑可以減輕腦損傷動物模型的腸道損傷，這說明這些受體和交感神經(jīng)系統(tǒng)是信號通路的一部分［41］。BANSAL 等［42］利用體質量下降的小鼠模型證明，在創(chuàng)傷性腦損傷后，刺激迷走神經(jīng)可通過饑餓激素依賴機制減少腸道炎癥。ZHU 等［43］的研究指出，創(chuàng)傷性腦損傷后腦腸軸的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化可導致胃腸道自主調節(jié)失調（即自主神經(jīng)功能異常）、內臟內感受處理的障礙、腸道通透性、腸道黏膜損傷、血-腦屏障破壞（即血-腦屏障通透性）、腦免疫后果（即全身免疫失調）、腸道收縮能力（即腸道運動受損）降低。上述研究證實了腦和腸道菌群之間存在的相互影響，以及腦腸軸在慢性腦損傷過程中的重要性。

5 結論與展望

有很多證據(jù)表明，創(chuàng)傷性腦損傷會導致腸道的變化，包括其結構、功能、微生物群和免疫功能。研究表明，腸道的變化可以反饋和改變大腦的功能和損傷后的恢復。創(chuàng)傷性腦損傷治療的主要重點是預防繼發(fā)性損傷［44］，腸道微生物群的改變可能作為一種生物標志物，以監(jiān)測病情變化和改善創(chuàng)傷性腦損傷的預后，或作為預防創(chuàng)傷性腦損傷患者繼發(fā)性損傷的治療靶點。未來的研究應該集中于了解導致這些變化發(fā)生的機制，將其作為特定的治療目標，把這些潛在的療法轉化為人類治療，同時參考凝血功能等實驗室檢查［45］，改善創(chuàng)傷性腦損傷患者的預后。