李林芮 竇鵬揮 王尊憲 魯美琦

佳木斯大學(xué)，黑龍江省佳木斯市 154000

人類在與抗擊惡性腫瘤的過(guò)程中，加熱治療(熱療)的作用不可忽視；但是就目前而言，熱療并沒(méi)有在癌癥的治療中成為優(yōu)先方案，現(xiàn)代實(shí)踐也非常缺乏有效的深部加熱技術(shù)。熱療的發(fā)展經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次的起伏，多年來(lái)醫(yī)學(xué)界對(duì)熱療的技術(shù)看法各異，熱療在臨床的應(yīng)用受到了極大的限制，但是熱療在人類抗擊癌癥的歷史中確有著舉足輕重的地位。

1 背景

1.1 熱療應(yīng)用于惡性腫瘤的背景 惡性腫瘤主要的治療方式有多種；就目前最主流治療而言，核心問(wèn)題是在治療方案的療效和毒性之間找到一個(gè)的良好平衡，毒性最小和罕見(jiàn)并發(fā)癥少的治療方案則是腫瘤醫(yī)生一向的追求目標(biāo)。腫瘤熱療將會(huì)對(duì)腫瘤的治療有極大的補(bǔ)充。本文就腫瘤熱療的技術(shù)進(jìn)行簡(jiǎn)介，并從一個(gè)新的角度闡述未來(lái)腫瘤熱療的挑戰(zhàn)和發(fā)展趨勢(shì)。

1.2 熱療的發(fā)展歷史 古代熱療的共同目標(biāo)是誘發(fā)人為發(fā)熱，19世紀(jì)初，電磁學(xué)被應(yīng)用于治療過(guò)程，20世紀(jì)電磁加熱方法的發(fā)展徹底改變了加熱在治療方面的應(yīng)用，包括惡性腫瘤的治療同樣也獲得了收益；只是彼時(shí)的電磁學(xué)只注意到了吸收的電磁能量會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱，而忽略了發(fā)熱所引起的效應(yīng)。隨著電磁應(yīng)用進(jìn)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：腫瘤溫度的升高可改善預(yù)后，因此電磁療法的目標(biāo)轉(zhuǎn)向了提高腫瘤的溫度。進(jìn)一步推動(dòng)這一發(fā)展的是一種類似微波爐的工作方式，從那時(shí)起，許多積極的發(fā)展證據(jù)涌現(xiàn)；在腫瘤熱療的積極時(shí)期后，又出現(xiàn)了一種懷疑態(tài)度。1964年后，德國(guó)逐漸有醫(yī)生提出如下質(zhì)疑：“所有這些方法都給患者留下了很深的印象，卻不會(huì)給患者的癌癥留下印象?！彼麑?duì)腫瘤熱療技術(shù)的懷疑得到了醫(yī)學(xué)專家較大的認(rèn)同，世衛(wèi)組織也宣布熱療對(duì)癌癥患者并無(wú)益處，并且不贊成在治療方案中增加熱療技術(shù)。然而，仍舊有人注意到熱療的好處，臨床結(jié)果是確定治療效果的最佳方法，由于熱療最常應(yīng)用于終末期病例或已知對(duì)治療有耐藥性的腫瘤，最常列出的主要結(jié)果常是局部疾病控制。不過(guò)最近的研究也有將生存率和無(wú)病生存率作為結(jié)果。Datta等在對(duì)38個(gè)不同腫瘤部位試驗(yàn)的綜述中，報(bào)告了1 761名接受熱療加放療的受試者總體完全緩解率(RR)為54.9%，而1 717名僅接受放療的受試者的RR為39.8%[1]。

2 熱療技術(shù)簡(jiǎn)介

2.1 全身熱療(WBH) WBH的目標(biāo)是加熱血液，并讓受熱的血液加熱整個(gè)身體。傳統(tǒng)的WBH如直接接觸加熱(以熱水、熱蠟、熱毯包裹身體等)；這些“導(dǎo)熱方法”有很高的皮膚灼傷風(fēng)險(xiǎn)，目前已很少使用。為了避免在最上層表面燃燒，在電磁波的紅外區(qū)域(IR-A)采用了所謂的“水窗效應(yīng)”。即紅外光譜深入到皮下層，以求直接加熱毛細(xì)血管中的血液。從技術(shù)上講，這一光譜的選擇采用多重反射濾波、濾水和多層反射濾波等。

2.2 局部熱療(LRHT) LRHT技術(shù)有多種，其最終目的都是破壞腫瘤，已開(kāi)發(fā)的技術(shù)包括：紅外線水窗(IR-A)、腹腔內(nèi)熱療[HIPEC(超熱狀況腹腔內(nèi)化療)]、高強(qiáng)度聚焦超聲[HIFU(用于深部無(wú)創(chuàng)加熱)]、光動(dòng)力療法[PDT(利用光敏藥物和激光活化治療腫瘤疾病的一種新方法)]等；

2.3 熱療中電磁能技術(shù) 電容耦合由于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，與其他電磁方案相比禁忌證較少，因此這種技術(shù)可以治療肺部和腦部等敏感腫瘤，其有效性在相關(guān)文獻(xiàn)中已得到驗(yàn)證。調(diào)制電熱療(Modulated electro-hyperthermia，mEHT)適用于與阻抗匹配的電容耦合，以最大限度地吸收能量并最大限度減少反射或損失的能量[2]。由于電流匹配的高效性，吸收能量可用作劑量控制[3]，而非腫瘤內(nèi)達(dá)到的溫度作為劑量控制。電磁局部熱療是一個(gè)包括多種方法的大分支，但有兩個(gè)基本原理是不變的：等溫加熱和非等溫加熱。等溫加熱的目標(biāo)是對(duì)腫瘤進(jìn)行同等的加熱，使腫瘤均勻升溫。非等溫?zé)岑熗ㄟ^(guò)選擇目標(biāo)體積特有的特性，對(duì)腫瘤進(jìn)行非均勻加熱，使腫瘤不均勻升溫，腫瘤受熱的特點(diǎn)即腫瘤整體的溫度不一定均勻分布。采用兩種技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)非等溫加熱：粒子加熱，將粒子注入靶體積；調(diào)制電熱(mEHT)，利用糖脂蛋白脂質(zhì)微區(qū)(膜筏)選擇性吸收能量。

3 熱療在惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用實(shí)例

3.1 宮頸癌 宮頸癌是熱療最受關(guān)注的部位之一。熱療與化療的聯(lián)合應(yīng)用顯示了可行性，熱療聯(lián)合放療也取得了巨大成功[4]。傳統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析對(duì)基于證據(jù)的局部晚期的臨床結(jié)果進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示有明確的熱療療效[5]。mEHT方法對(duì)晚期宮頸腫瘤是有效的，并且在一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中顯示，當(dāng)宮頸腫瘤局部接受mEHT和放療治療時(shí)，這種方法對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亦有效[6]。

3.2 腦膠質(zhì)瘤 間質(zhì)熱療，被應(yīng)用于一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照的雙臂臨床研究[7]。它對(duì)腦膠質(zhì)瘤顯示出良好療效：中位生存期從76周延長(zhǎng)到85周，2年生存期從15%提高到31%。隨后FDA認(rèn)證了腦間質(zhì)熱療。調(diào)節(jié)電熱療法也已應(yīng)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤，未見(jiàn)明顯副作用[8]。免疫的添加增加了mEHT的療效，同時(shí)使經(jīng)濟(jì)效益更佳。

3.3 肺癌 一些結(jié)合放療的臨床試驗(yàn)成功證實(shí)了熱療治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的可行性。在NSCLC中，吉西他濱和熱療之間的協(xié)同作用在體外和體內(nèi)的裸鼠異種移植模型上都已得到證實(shí)[9]，結(jié)果顯示，吉西他濱可減小腫瘤大小，抑制腫瘤生長(zhǎng)，熱療支持吉西他濱誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

當(dāng)mEHT同時(shí)靜脈滴注抗壞血酸時(shí)，血漿中抗壞血酸濃度明顯高于單獨(dú)滴注或滴注后。這表明mEHT也增強(qiáng)了藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[10]。另一個(gè)重要的進(jìn)展是對(duì)小細(xì)胞肺癌(SCLC)的良好研究結(jié)果，這為mEHT在SCLC中的應(yīng)用開(kāi)辟了新的前景。

4 挑戰(zhàn)與展望

4.1 挑戰(zhàn) 即使目前腫瘤熱療展現(xiàn)了廣泛的令人信服的結(jié)果，就目前來(lái)看，只有不到2%的癌癥患者接受熱療；熱療目前具有大量定義及說(shuō)法，此外，加熱體內(nèi)深層腫瘤的技術(shù)也令人懷疑，同時(shí)由于設(shè)備的技術(shù)和控制機(jī)制的變化，因此現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)不可能適用于所有技術(shù)。熱療是一個(gè)復(fù)雜的領(lǐng)域，熱療作為一種致敏劑的確切機(jī)制仍然沒(méi)有被完全理解，熱療的許多機(jī)制仍然是理論上的。例如，在超過(guò)41℃的溫度下，DNA修復(fù)的抑制作用已在體外得到證實(shí)，但由于溫度測(cè)量方面的挑戰(zhàn)以及在患者治療前后立即獲得腫瘤樣本的困難，體內(nèi)所需的溫度尚無(wú)法證明。盡管膜筏符合解釋mEHT背后機(jī)理的模型，但膜筏的存在還不是一個(gè)被廣泛接受的概念。調(diào)制的分形范圍對(duì)mEHT中射頻波的影響還沒(méi)有被廣泛理解，值得慶幸的是熱療界正在認(rèn)識(shí)到調(diào)制的影響，并將其與加熱效應(yīng)分開(kāi)[11]。

4.2 展望 目前腫瘤治療主要的方向朝著免疫腫瘤學(xué)方向發(fā)展；然而，過(guò)度強(qiáng)調(diào)溫度仍然是熱療腫瘤學(xué)的主要概念，這忽視了人類醫(yī)學(xué)復(fù)雜性的挑戰(zhàn)。改變對(duì)溫度的嚴(yán)格控制，不使用溫度結(jié)果來(lái)衡量加熱腫瘤效率，根據(jù)吸收能量的選擇性作用來(lái)定義治療。在這個(gè)模式中，等溫溫度不是必需的。升高的溫度是工作的條件和工具，但目標(biāo)是選擇性地清除惡性細(xì)胞。新的模式中，在不大量加熱腫瘤環(huán)境和不加熱健康環(huán)境的同時(shí),確保惡性細(xì)胞最大限度地吸收熱能?？紤]到癌細(xì)胞與其周圍非惡性組織的微環(huán)境之間的某些生物物理和生理差異，從而實(shí)現(xiàn)異質(zhì)(選擇性)加熱。

在選擇過(guò)程中，mEHT可以利用癌細(xì)胞增殖需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。水溶液中的營(yíng)養(yǎng)溶液，如組織電解質(zhì)，表現(xiàn)出較高的離子濃度，這對(duì)設(shè)備推動(dòng)通過(guò)目標(biāo)的電流具有較小的電阻率。由于低阻抗，腫瘤中的電流密度被選擇性地增加，因此病變被選定[12]。通過(guò)mEHT選擇惡性組織而非健康組織，使能量吸收集中在惡性組織中[13]。與非惡性相鄰細(xì)胞相比，惡性細(xì)胞具有相對(duì)較高的筏密度，這似乎有助于進(jìn)一步選擇惡性腫瘤[14]。這意味著能量吸收可以將膜加熱到比周圍的細(xì)胞外電解質(zhì)至少高3℃的溫度[15]。從溫度的角度看，全過(guò)程表現(xiàn)為筏體的溫度上升，代表了mEHT作用產(chǎn)生的梯度。原則上，這些筏會(huì)加熱惡性細(xì)胞，從而加熱整個(gè)腫瘤。在這種方法中，腫瘤溫度保持溫和升高，而筏具有較高的能量吸收。其目的不是尋求壞死細(xì)胞的死亡，而是通過(guò)對(duì)細(xì)胞膜的損傷來(lái)啟動(dòng)產(chǎn)生免疫原性細(xì)胞死亡的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

mEHT中的非均勻誘導(dǎo)加熱允許應(yīng)用高精度熱療[16]，這極具個(gè)性化，提高了對(duì)非集中部位能量的吸收，減少了治療中的能量損失。其意味著能量損失最小，大部分能量沉積在惡性組織中。這就允許使用轉(zhuǎn)發(fā)或傳入的能量作為劑量的測(cè)量。

當(dāng)下全球市場(chǎng)和醫(yī)療保健面臨壓力。COVID-19流感大流行留下的傷疤，一些國(guó)家可能需要數(shù)年時(shí)間才能克服及恢復(fù)。COVID-19大流行迫使臨床醫(yī)生跳出傳統(tǒng)的框架，筆者預(yù)測(cè)，未來(lái)的模式將轉(zhuǎn)向更簡(jiǎn)單和更加負(fù)擔(dān)得起的加熱技術(shù)。利用mEHT進(jìn)行非等溫加熱可能是能解決腫瘤熱療難題的一種方法，開(kāi)創(chuàng)腫瘤學(xué)熱療的新紀(jì)元。在mEHT臨床前研究中顯示的異源性分子激發(fā)促進(jìn)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，這與免疫腫瘤學(xué)的轉(zhuǎn)變一致。進(jìn)一步了解免疫腫瘤學(xué)所涉及的機(jī)制將有助于該領(lǐng)域朝著將患者作為一個(gè)整體系統(tǒng)來(lái)治療的方向發(fā)展。