姜靜雯，吳敏

糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy，DN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，分為糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（diabetic central neuropathy，DCN）、糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）和糖尿病自主神經(jīng)病變（diabetic autonomic neuropathy，DAN）。其中DPN 最為常見，以遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變最常見；DAN 患者自主神經(jīng)感覺減退甚至消失，可出現(xiàn)無癥狀性心腦血管意外；DPN 患者常出現(xiàn)下肢疼痛以及感覺喪失，并可能會(huì)發(fā)生糖尿病足潰瘍，感染和截肢。本文擬結(jié)合DN的發(fā)病機(jī)制，對(duì)DN的診治進(jìn)展以及未來研究方向進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

DN 的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，研究認(rèn)為可能與高血糖途徑、氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)缺乏、微血管病變、胰島素信號(hào)受損等相關(guān)。

1.1 高血糖途徑

葡萄糖被多元醇途徑中的醛糖還原酶催化生成山梨糖醇和果糖，二者累積導(dǎo)致肌醇和?；撬釢舛冉档?，伴Na+/K+-ATP 酶活性下降，細(xì)胞內(nèi)Na+增加，神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，引起周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）減慢[1]；同時(shí)己糖胺、PKC 途徑被激活，周圍的施萬細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損，軸突和感覺神經(jīng)元變性通路激活，導(dǎo)致遠(yuǎn)端軸突病變，表現(xiàn)為MCV 和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）異常及表皮內(nèi)神經(jīng)纖維減少[2,3]。非酶促糖化使晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）形成，可累積于各部位，導(dǎo)致蛋白代謝異常、神經(jīng)結(jié)構(gòu)及血管損害，AGE 受體（RAGE）可激活NF-κB介導(dǎo)通路，誘發(fā)DN等[3]。

1.2 氧化應(yīng)激

糖尿病患者通常合并代謝綜合征。高血糖和脂代謝異?？赏ㄟ^多元醇、己糖胺途徑、β-氧化分解產(chǎn)生過量游離脂肪酸等多種途徑誘導(dǎo)活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）過量產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體功能障礙，損傷神經(jīng)元[4,5]。

1.3 營(yíng)養(yǎng)缺乏

糖尿病導(dǎo)致血管形成的介質(zhì)（如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素），營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的B族維生素（如維生素B6、B12）和維生素D減少，會(huì)在一定程度上誘發(fā)DN[1]。

1.4 微血管病變

還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）在多元醇途徑中被大量消耗，導(dǎo)致生產(chǎn)抗氧化劑還原型谷胱甘肽減少，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并失去一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管密度增加，可能因神經(jīng)對(duì)缺血缺氧敏感性增高，導(dǎo)致基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，微血管異常[1]。

1.5 胰島素信號(hào)受損

胰島素和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的結(jié)構(gòu)相似，能夠促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，且胰島素受體表達(dá)于背根神經(jīng)節(jié)和軸突中的感覺神經(jīng)元。控制血糖對(duì)延緩1型糖尿病患者的DN 病變進(jìn)展療效更佳，這可能與2 型糖尿病存在胰島素抵抗相關(guān)[3,5]。

1.6 其他

研究發(fā)現(xiàn)，離子通道異常開放、神經(jīng)元受損導(dǎo)致外周及中樞敏化、痛覺下行抑制功能受損是疼痛性DN重要的發(fā)生機(jī)制。小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，放大脊髓內(nèi)的傷害性突觸信號(hào)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、疼痛性糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)[5-7]。

2 診斷方法

2.1 神經(jīng)傳導(dǎo)研究

快速檢測(cè)設(shè)備POCDs（point-of-care devices）是一種評(píng)估大纖維功能的方法（DN 早期通常以小纖維神經(jīng)病變?yōu)橹鳎?，可以測(cè)定神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）和動(dòng)作電位波幅，但耗時(shí)、費(fèi)用高。DPN Check 可在3 min 內(nèi)進(jìn)行腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)研究，具有很好的可靠性和有效性[8]。

2.2 皮膚活檢

皮膚活檢中的表皮內(nèi)神經(jīng)密度是診斷DN的金標(biāo)準(zhǔn)。該方法具有侵入性、價(jià)格高昂的特點(diǎn)，不適合用于篩查[8]。

2.3 輔助診斷

Tip Therm溫度覺、10 g單絲壓力覺、128 Hz音叉測(cè)振動(dòng)覺、踝反射等方法簡(jiǎn)單、可重復(fù)，常用于糖尿病足篩查和診斷。此處需注意壓力覺和振動(dòng)覺閾值升高是足部潰瘍和足部潰瘍和下肢截肢的危險(xiǎn)因素[8,9]。

2.4 問卷評(píng)分

根據(jù)患者癥狀及體征進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分（neurological severity scores, NSS）、密西根神經(jīng)病變篩查量表（Michigan Neuropathy Screening Scale Score，MNSI）評(píng)分等，可量化病損程度，但主觀性強(qiáng)，個(gè)體差異大[8]。

2.5 角膜共聚焦顯微鏡

能夠反映角膜神經(jīng)變化，檢測(cè)角膜神經(jīng)損傷。該方法無創(chuàng)、快速、可量化，可用于篩查糖尿病周圍和中樞神經(jīng)病變，但其量化是借助自動(dòng)圖像分析方法，精準(zhǔn)度不高[8,9]。

2.6 DAN 檢測(cè)

自主神經(jīng)病變檢測(cè)可使用心血管自主反射測(cè)試，通過深呼吸、站立位、Valsalva 動(dòng)作等方法觀察心率、血壓變化進(jìn)行評(píng)估。但早期可無癥狀，唯一的標(biāo)志是深呼吸會(huì)降低心率變異率（heart rate variability，HRV）。因此臨床上以動(dòng)態(tài)心電圖觀察HRV 最為常用[9]。自主神經(jīng)功能障礙還可表現(xiàn)為皮膚干燥（脫水）伴有味覺出汗，Sudomotor可測(cè)量富含汗腺的手和腳的皮膚電化學(xué)電導(dǎo)率[8]。

3 治療

3.1 治療原則

控制血糖、血脂、血壓（使用ACEI/ARB類藥物，降壓的同時(shí)能夠延緩糖尿病腎病及視網(wǎng)膜病變）和改變生活方式（戒煙、限酒、合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、預(yù)防心血管事件）是預(yù)防和治療DN最重要的手段，需注意對(duì)不同人群進(jìn)行不同的治療方案[4,10-12]。

3.2 改善代謝紊亂

醛糖還原酶抑制劑ARI（如依帕司他）、糖基化終產(chǎn)物抑制劑（如苯丁胺、氨基胍）以及PKC抑制劑（如ruboxistaurin），可對(duì)DN有一定療效，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ruboxistaurin對(duì)于糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎病患者療效不佳[1,5]。

3.4 抗氧化藥物

α-硫辛酸（ALA）、谷胱甘肽、維生素E、白藜蘆醇、阿魏酸鈉等藥物均有抗氧化作用，可用于治療DN[1]。ALA能夠改善DPN癥狀，且不良反應(yīng)較少[13]。

3.5 改善微循環(huán)

血管擴(kuò)張劑、抗血小板聚集藥物、改善血液高凝、血管動(dòng)脈粥樣硬化、活血化瘀類藥物能改善視網(wǎng)膜微血管、腎臟血流量，阻止微血管基底膜增厚以及改善下肢運(yùn)動(dòng)功能，常用藥物有前列腺素1、鈣拮抗劑、己酮可可堿等[4,10-12]。

3.6 減輕神經(jīng)損傷

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、肌醇、?；撬釋?duì)于減輕神經(jīng)損傷有一定的療效，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子能夠改善糖尿病性黃斑水腫及促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面愈合[1-4,10,11]。

3.7 維生素

甲鈷胺（內(nèi)源性維生素B12）聯(lián)合阿魏酸鈉能夠改善MCV及SCV[14]。同時(shí)應(yīng)注意糾正血清低維生素D水平[6]。

3.8 神經(jīng)性疼痛對(duì)癥治療

目前主張進(jìn)行止痛、緩解焦慮、抑郁、睡眠障礙等對(duì)癥治療。被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的一線藥物有抗驚厥類（如普瑞巴林、卡馬西平、加巴噴?。?，選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥度洛西汀，三環(huán)抗抑郁類阿米替林，非阿片類鎮(zhèn)痛藥（盡管阿片類對(duì)于糖尿病神經(jīng)性疼痛有很好的療效，但考慮藥物成癮，不推薦過度使用）。局部使用辣椒素也有一定的止痛效果。還有一些非藥物治療，如電刺激、針灸、低強(qiáng)度激光治療等[5,6]。

3.9 DAN對(duì)癥治療

目前僅局限于體位性低血壓、胃輕癱、糖尿病膀胱及勃起功能障礙等對(duì)癥治療。一般主張非藥物治療為主，必要時(shí)可適當(dāng)使用口服藥。如腎上腺素能激動(dòng)劑米多君改善血壓，生長(zhǎng)素釋放肽受體激動(dòng)劑和選擇性5-羥色胺受體激動(dòng)劑促進(jìn)胃排空，抗毒蕈堿類藥物促排尿，口服磷酸二酯酶5 抑制劑和雄激素改善勃起功能[9]。

3.10 糖尿病足的治療

在進(jìn)行糖尿病足治療之前，應(yīng)進(jìn)行病變分類，區(qū)分神經(jīng)型、缺血型、混合型。神經(jīng)型糖尿病足患者通常伴有周圍神經(jīng)病變，嚴(yán)重者可發(fā)生神經(jīng)性關(guān)節(jié)病（Charcot 關(guān)節(jié)?。Ｔ谥委煷祟惢颊逥N的同時(shí)，需對(duì)足部的感染、潰瘍進(jìn)行創(chuàng)面處理。而對(duì)于混合型糖尿病足患者，改善下肢缺血也可使DN獲益[10]。

3.11 非藥物治療

干細(xì)胞移植可以改善受損的神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血流量、感覺障礙和表皮內(nèi)神經(jīng)密度，有望治愈DN以及糖尿病足[10]。

4 預(yù)后

由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜和診斷困難，且高達(dá)50%DPN患者可能無癥狀，當(dāng)患者確診時(shí)，絕大數(shù)患者已出現(xiàn)了糖尿病足部潰瘍，因此預(yù)后極其不佳。DN 發(fā)展預(yù)測(cè)因子是糖尿病病程、血糖水平和年齡。因此我們需要重點(diǎn)對(duì)長(zhǎng)期血糖控制不佳的糖尿病老年患者進(jìn)行DN 篩查，對(duì)具有肥胖、高脂血癥、吸煙等具有高危因素的患者也應(yīng)予以重視[15]。

5 展望

目前公認(rèn)的糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制有高血糖途徑、氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)缺乏、血管病變、胰島素信號(hào)受損等，但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。診斷方法雖多但需根據(jù)不同個(gè)體進(jìn)行選擇，仍應(yīng)積極探索更好的診斷方法。治療通常局限于對(duì)癥治療，單一用藥療效通常欠佳，且通常一經(jīng)確診，難以逆轉(zhuǎn)病變。我們需要更進(jìn)一步地探索糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)這些機(jī)制發(fā)現(xiàn)新的治療藥物。積極預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變以及靶向治療將是未來值得研究的方向。