孫適然,袁淳晟,程志強(qiáng)

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029；2. 中日友好醫(yī)院,北京 100029)

丹藥是由某些礦物類藥經(jīng)高溫?zé)裏捴瞥傻牟煌Y(jié)晶形狀的制品[1]。丹藥作為中醫(yī)藥的重要組成部分，其歷史淵源可以追溯到漢代，《周禮》一書中記載道“凡瘡瘍以五毒功之”。然而，由于丹藥是含有汞、砷甚至鉛等重金屬的化合物，口服后很容易中毒，因此自唐宋以來，丹藥的應(yīng)用逐漸局限于外科局部使用。隨著科技的進(jìn)步，各種丹藥被提純成以某種重金屬元素為主的簡單復(fù)合單體，重金屬在內(nèi)科領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值也逐漸顯現(xiàn)。1967年，Rosenberg發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗癌活性，并開創(chuàng)了研究重金屬化合物抗癌功效的新思路和新領(lǐng)域[2]。從那時(shí)起，重金屬化合物在癌癥醫(yī)療中的價(jià)值被重新認(rèn)識(shí)。1971年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)在民間藥方的啟發(fā)下，研制出以砷(三氧化二砷)和少量輕粉(氯化亞汞)為主要成分的癌靈1號(hào)，用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，療效顯著，從此含砷化合物正式進(jìn)入腫瘤內(nèi)科的規(guī)范用藥之中[3]。中醫(yī)外科學(xué)的治則強(qiáng)調(diào)消、托、補(bǔ)三法的應(yīng)用，而結(jié)合丹藥在中醫(yī)外科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，如何將丹藥在中醫(yī)外科學(xué)消、托、補(bǔ)三法指導(dǎo)下的治療特色拓展應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域成為了一個(gè)亟待解決的問題。本文旨在研究丹藥的開發(fā)過程，借助中醫(yī)外科的消、托、補(bǔ)三法探索丹藥的用藥規(guī)律，總結(jié)丹藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究，從而在惡性腫瘤治療方面更好地發(fā)揮丹藥的作用。

1 丹藥應(yīng)用的歷史沿革

中國古代藥物學(xué)以植物藥為主，故稱“本草”，礦物藥種類較少，系統(tǒng)應(yīng)用較晚，但仍占有重要地位。對(duì)礦物類藥物進(jìn)行高溫?zé)裏?，即中國古代的煉丹術(shù)，對(duì)我國醫(yī)藥更是產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中上品藥多列石藥，如丹砂、硝石、石鐘乳、石膽、曾青、白石英、紫石英等，對(duì)其功效多有“久服通神明，不老”“久服神仙不死”“久服輕身延年，不老”等類似描述?！吨芤讌⑼酢分小敖鹦圆粩⌒?，故為萬物寶，術(shù)士服食之，壽命得長久”即是對(duì)古人服石思想的概括。醫(yī)藥方面，西漢的武威漢簡《治百病方》中治療麻風(fēng)病的“大風(fēng)方”即包含雄黃、丹砂、硝石等丹石類藥；《傷寒雜病論》中也有應(yīng)用丹石藥物的方劑如升麻鱉甲湯(雄黃)、侯氏黑散(礬石)、鱉甲煎丸(硝石)、硝石礬石散、大黃硝石湯等。但由于丹藥多含有汞、鉛、砷、硫化合物等有毒物質(zhì)，屢有中毒事件發(fā)生，從皇甫謐專著的《寒食散論》中記載的“寒食散發(fā)候”即可見一斑。宋代“內(nèi)丹”理論盛行，外丹的煉丹術(shù)走向衰落，丹藥逐漸趨于外用，在傳統(tǒng)外科醫(yī)學(xué)中大放異彩，如《太平圣惠方》用砒劑治療痔核。至明清時(shí)期，中醫(yī)外科進(jìn)入發(fā)展黃金期，外科專著大量涌現(xiàn)，也伴隨了大量含有丹藥的外用膏方問世，如現(xiàn)在所熟知的紅升丹、白降丹、三品一條槍等，它們所治療的乳巖、石癭、失榮等病癥與現(xiàn)代惡性腫瘤疾病已有交叉。建國初期缺醫(yī)少藥，惡性腫瘤的手術(shù)治療、放療、化療等也有其不可避免的不良反應(yīng)，國家希望從傳統(tǒng)中藥中有所突破，眾多含有大量丹石類藥物的中藥復(fù)方問世并取得較好療效，《抗癌中草藥大辭典》即收錄了眾多丹石類抗癌藥物及其組成的抗癌方劑。隨著靶向藥物、免疫藥物廣泛應(yīng)用惡性腫瘤的治療，丹藥逐漸淡出視野，但其治療惡性腫瘤的潛力尚未被充分挖掘，因此通過中醫(yī)理論規(guī)范其用藥、探索治療惡性腫瘤的配伍規(guī)律有重要意義，雖然后期煉制丹藥的藥材從礦石類擴(kuò)大至部分動(dòng)植物[4]，但本文依舊重點(diǎn)探討有毒性、腐蝕性的礦石類丹藥。

2 外科瘡瘍與惡性腫瘤的交叉

惡性腫瘤是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的概念，其診斷需要臨床癥狀、體征結(jié)合檢驗(yàn)、影像檢查、病理等共同得出，古代必然無法精確診斷這一病種。但根據(jù)癥狀描述可以發(fā)現(xiàn)，很多惡性腫瘤與中醫(yī)外科學(xué)的某些病癥十分類似，如宋代陳自明對(duì)乳巖病灶的描述：“若初起內(nèi)結(jié)小核，或如鱉棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，巉巖崩破如熟榴，或內(nèi)潰深洞，血水滴瀝，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖，為難療?！迸c乳腺癌的臨床表現(xiàn)及進(jìn)展過程十分相似，《瘍科心得集》云：“此證初起馬口之內(nèi)，生肉一粒，堅(jiān)硬而癢，即有脂水，延之一二年或五六載時(shí)，疼痛應(yīng)心，陰莖漸漸腫脹，其馬口之豎肉處，翻花若榴子樣，此腎巖已成。漸至龜頭破爛凸出凹進(jìn)痛楚難忍。”對(duì)腎巖的描述與陰莖癌十分相似，類似的還有石癭與甲狀腺癌、失榮與惡性淋巴瘤、石疔與皮膚癌等。因此惡性腫瘤的治療可以借鑒瘡瘍科的理論經(jīng)驗(yàn)，采用丹藥外用或消托補(bǔ)法理論指導(dǎo)下的方藥內(nèi)服。近期也有學(xué)者提出消托補(bǔ)法可以應(yīng)用于腫瘤的分期論治[5]。結(jié)合前文所述，丹藥因其毒性被限制應(yīng)用，但建國后新創(chuàng)的“有毒”方劑取得了一定臨床療效，并誕生了亞砷酸這種成熟的化療藥物，同樣為重金屬類藥物，鉑類藥物的廣泛應(yīng)用也引人深思，丹藥中大量的重金屬藥物是否可以取得類似的療效。本文借鑒外科瘡瘍的消托補(bǔ)理論模型，探索丹藥治療惡性腫瘤的用藥規(guī)律。

3 丹藥結(jié)合消托補(bǔ)法在不同腫瘤分期中的應(yīng)用

中醫(yī)理論認(rèn)為，癌癥是在正氣虛弱的基礎(chǔ)上，多種致病因素相互作用，致臟腑功能失調(diào)，陰陽氣血紊亂，氣滯、痰濕、瘀血、郁熱、癌毒等搏結(jié)日久，積累發(fā)展而成?！端貑枴ねㄔu(píng)虛實(shí)論》云“邪氣盛則實(shí)，精氣奪則虛”，正邪交爭貫穿惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而外科疾病瘡瘍的腫脹、成膿、潰膿三個(gè)階段同樣也伴隨著正邪變化。

3.1腫瘤早期與消法 腫瘤初期正氣尚未虧虛，邪氣逐漸積累，如《皮科正宗》曰“失榮者……初起微腫，皮色不變，日久漸大”，《肘后備急方》曰“凡癥瘕之起多以漸生”，《醫(yī)宗金鑒·繭唇》曰“初起如豆粒，漸長若蠶繭”，它們都描述了癌癥初發(fā)之時(shí)邪氣逐漸積聚的過程?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究也表明惡性腫瘤發(fā)生前往往先有癌前病變，“種子土壤”學(xué)說及目前對(duì)腫瘤微環(huán)境的研究也可佐證這一觀點(diǎn)[6]。若能在早期采取治療措施，對(duì)其使用“堅(jiān)者消之”“結(jié)者散之”的治法，在正氣尚未虧損過多時(shí)使用軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀甚至以毒攻毒的藥物祛除癌毒，或用外科手術(shù)的方式切除病灶，則有治愈的可能。此時(shí)的治法對(duì)應(yīng)腫瘍初起的消法，抑制邪毒結(jié)聚成膿，免受后期潰瘍、手術(shù)之苦，因此《外科證治全生集》提出“以消為貴，以托為畏”。消法是消除邪氣積聚的大法，其內(nèi)涵有氣滯、血瘀、痰阻、熱郁、癌毒等病機(jī)的不同，對(duì)應(yīng)理氣行滯、活血化瘀、化痰利水、清熱解毒等不同的治法。而常見的丹藥如輕粉、升藥、砒石、鉛丹、硼砂、雄黃、硫黃、白礬、硝石等具有拔毒化腐、攻毒殺蟲等功效，其攻邪作用顯著，但毒性亦大，其應(yīng)用可歸屬于特殊的消法。著名的紅升丹、白降丹即由水銀、火硝、明礬、皂礬、朱砂、雄黃等煉制而成，全方組成皆是丹藥，提膿化腐，專攻癌毒，早期報(bào)道可輔助治療宮頸癌[7]；三品一條槍對(duì)宮頸癌[8]及皮膚癌[9]有治療作用，其由砒石、雄黃等丹藥加乳香組成，增加其活血化瘀之力；血液系統(tǒng)方面，青黛雄黃散對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征均有效[10]，尤其早年治療血液病可用藥物較少時(shí)，在保證療效的情況下，青黛雄黃散較白消安的安全性更佳[11]，其組成為雄黃與青黛，增加了丹藥的清熱解毒之功；舟車丸由丹藥輕粉配伍大戟、芫花、甘遂等逐水藥物組成，功效通利水道，可使邪隨水泄，段紅梅等[12]的研究顯示在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的基礎(chǔ)上舟車丸加軟肝湯較單純西藥組的有效率高，復(fù)發(fā)率低。綜上，丹藥本身為一種以毒攻毒之消散類藥，配合行氣活血、祛痰利水、清熱解毒等其他消法，可在腫瘤早期或邪實(shí)之期消散邪毒，抑制腫瘤的進(jìn)展。

3.2腫瘤中期與托法 若腫瘤初期未及時(shí)使用消法將癌毒抑制，痰濕瘀血等病理產(chǎn)物進(jìn)一步阻塞經(jīng)絡(luò)，影響臟腑氣血生化，癌腫則進(jìn)一步擴(kuò)大，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上則表現(xiàn)為浸潤周圍淋巴、神經(jīng)等。此時(shí)正氣進(jìn)一步消耗，病機(jī)表現(xiàn)為邪實(shí)與正虛同時(shí)存在，在治療上則需攻邪與扶正兼顧，對(duì)應(yīng)腫瘍郁久化熱、腐肉成膿期，需用托法扶助正氣，托毒外出，避免毒邪進(jìn)一步擴(kuò)散或內(nèi)陷。托法分為補(bǔ)托法與透托法，補(bǔ)托法重在攻補(bǔ)兼施，注意攻邪而不能傷正，正氣充足則有力祛邪外出；透托法是特指瘍科中的透膿藥物，如穿山甲、皂角刺等可促進(jìn)瘡口破潰、透膿外出的藥物。在腫瘤的治療中，因正氣虧虛是根本病機(jī)，補(bǔ)托法的扶正思想于后文補(bǔ)法再論。腫瘤本質(zhì)為邪氣，即痰瘀毒，聚集于臟腑經(jīng)絡(luò)，不同于腫瘍，腫瘤往往無成膿過程，即使存在也為表皮肉眼不可見，因此腫瘍之透托法不可套用于惡性腫瘤的治療?！鹅`樞·九針論》曰“四時(shí)八風(fēng)之客于經(jīng)絡(luò)之中，為瘤病者也”，說明腫瘤形成的原因之一為外邪侵襲，配伍辛透解表之藥可促邪從原路返出。芳香透表與辛散解表皆可走表。芳香透表的代表方即為治療熱陷心包救急之品的安宮牛黃丸，本方由雄黃、朱砂等丹藥配伍牛黃、冰片、麝香等具有清熱解毒、行氣開竅功效的藥物組成，此三味藥藥性有溫涼之不同，但同屬芳香辛散之品，其芳香辛透之力可化濁開竅，對(duì)于癌毒也有辛透作用，張曉清等[13]發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸相比消炎痛栓可更穩(wěn)定地治療癌性發(fā)熱,鄧玲玲等[14]發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸可有效減少肝癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后的惡心、嘔吐、發(fā)熱、疼痛等癥狀，臨床研究還發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸合并中醫(yī)辨證可有效延緩原發(fā)性肝癌的進(jìn)展及預(yù)防肝癌相關(guān)并發(fā)癥如肝性腦病的發(fā)生[15]。類似的還有六神丸，由丹藥及牛黃、麝香、冰片等辛透藥組成，可通過抗腫瘤炎性微環(huán)境、抗腫瘤血管生成等機(jī)制逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞的多藥耐藥，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[16]；開道散由丹藥硼砂、硵砂配伍辛透藥冰片等組成， 可緩解消化道惡性腫瘤導(dǎo)致的管腔狹窄[17]。辛散解表方面，升麻鱉甲湯是《傷寒雜病論》中用于治療陰陽毒的方劑，其組成包含丹藥雄黃以及君藥升麻等藥味，升麻可發(fā)表透疹、升舉陽氣，臨床研究發(fā)現(xiàn)升麻鱉甲湯可有效輔助治療急性髓性白血病，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[18]；阿魏化痞膏可用于各種巖腫未潰者，在治療癌性疼痛方面也有一定療效[19]，其組成由丹藥黃丹配伍羌活、獨(dú)活、桂枝、白芷等辛溫解表藥物，共奏祛風(fēng)活血、消腫止痛之功。以上可知，丹藥可配伍辛散解表或芳香透表之品增加其透邪功效，或配伍補(bǔ)養(yǎng)之品形成補(bǔ)托之法，在腫瘤中期攻補(bǔ)兼施，透邪外出。

3.3腫瘤晚期與補(bǔ)法 腫瘤的正邪交爭貫穿全程，早期及中期未能用消法、透法或手術(shù)、放化療抑制癌毒、縮小癌腫，則進(jìn)入腫瘤晚期。此時(shí)臟腑氣血進(jìn)一步虧虛，先后天之本失養(yǎng)，痰瘀熱毒搏結(jié)更甚，因癌腫周邊之正氣虛弱，致使癌毒四處流散，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上表現(xiàn)為多處轉(zhuǎn)移。此時(shí)可見多種病理演變，如瘀熱損傷血脈致咳血、嘔血、便血等，肝膽濕熱蘊(yùn)結(jié)致全身黃疸，肺脾腎代謝水液失常致水腫、腹水，痰熱蘊(yùn)蒸上蒙心竅致神昏譫語或氣機(jī)逆亂之厥證。此時(shí)病機(jī)正虛邪實(shí)，攻邪傷正，不耐攻伐，《素問·六元正紀(jì)大論》曰“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止”，《素問·五常政大論》曰“大毒治病，十去其六……無使過之，傷其正也”，在大毒治療重病時(shí)更需固護(hù)元?dú)猓ㄟ^養(yǎng)正以祛邪消積。此時(shí)對(duì)應(yīng)腫瘍潰膿期的補(bǔ)法，通過補(bǔ)正助養(yǎng)新生，促進(jìn)瘡口愈合，若精神衰疲，膿水清稀，瘡口難斂，更需補(bǔ)養(yǎng)氣血，但此時(shí)忌憚邪毒未盡而留邪為患，犯實(shí)實(shí)之戒。但瘡瘍即使后期正氣虧虛，終歸屬局部疾病，而惡性腫瘤是全身性疾病，其發(fā)生發(fā)展始終伴隨著正虛，至晚期不論邪毒未盡，或邪實(shí)正虛，均需以養(yǎng)正為治療大法，此是二者區(qū)別。在腫瘍治療的外用膏散中常見丹藥與補(bǔ)養(yǎng)氣血藥物的結(jié)合，如生肌紅玉膏、陽和解凝膏、回陽生肌散等，均用輕粉、黃丹、雄黃等丹藥配伍當(dāng)歸、人參、鹿茸、川烏、肉桂等益氣養(yǎng)血溫陽之品；復(fù)方黃黛片由丹藥雄黃(水飛)配伍太子參、丹參益氣養(yǎng)血，其聯(lián)合維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病較亞砷酸聯(lián)合維甲酸有更少的不良反應(yīng)[20]；由丹藥組成的開道散聯(lián)合益氣健脾的扶正和胃合劑可有效緩解上消化道癌性狹窄，縮小瘤體，改善吞咽困難癥狀[11]。因此在腫瘤晚期丹藥聯(lián)合益氣養(yǎng)血、補(bǔ)益脾腎之品可扶助正氣促邪外出，此時(shí)用純補(bǔ)之法，或以補(bǔ)為主以攻為輔，但需注意攻不能傷正。

4 丹藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究

目前，丹藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究主要集中于含汞、砷、硫的丹藥方面。雖然含汞丹藥抗腫瘤的具體機(jī)制尚未完全闡明，但已有研究表明，汞與特定的分子結(jié)合后，可以被轉(zhuǎn)運(yùn)入腫瘤細(xì)胞，而后在腫瘤細(xì)胞的酸性胞漿中被重新釋放，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[21]。其作用靶點(diǎn)涵蓋了細(xì)胞氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)、DNA轉(zhuǎn)錄等多條增殖相關(guān)通路[22]。作為丹藥中應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域較早的一類，含砷丹藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果也比較多。研究已證實(shí)，腫瘤細(xì)胞表面異常高表達(dá)的水通道蛋白(Aquaporin，AQP)-1、3即為含砷丹藥進(jìn)入細(xì)胞的基本轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在結(jié)直腸癌[23]及胃癌[24]中，這一現(xiàn)象尤為突出。另一方面，含砷丹藥可以特異性阻斷腫瘤表面的AQP-5，而已有研究觀察到結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞系的增殖速率與AQP-5的表達(dá)呈正相關(guān)[25]。此外，circDHX34蛋白可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而這一蛋白對(duì)含砷藥物有著特殊的高親和力，利用含砷藥物特異性抑制circDHX34蛋白活性后，三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖能力明顯受抑，細(xì)胞凋亡明顯增加[26]。針對(duì)含硫丹藥的研究尚處于起步階段，如一種亞硝基鐵硫簇合物陸森黑鹽，可在腫瘤微環(huán)境中被氧化成多種對(duì)包括胃癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生良好抗血管生成作用的化合物[27]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，丹藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中長久應(yīng)用的礦石類藥物，在拔毒化腐、祛除癌毒方面發(fā)揮著重要作用。結(jié)合瘡瘍科的消、托、補(bǔ)三法，在腫瘤早期可單用丹藥或配伍清熱解毒、行氣活血、祛痰利水等藥物消散癌毒；在腫瘤中期可用丹藥配伍補(bǔ)益類藥物或辛散解表、芳香透表類藥物托毒外出，在腫瘤晚期可用丹藥配伍補(bǔ)養(yǎng)氣血、健脾益腎之品或純用補(bǔ)品顧護(hù)正氣，扶正以消積。借助中醫(yī)理論可更好地發(fā)揮丹藥的臨床療效，減少毒性。但現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中分期及治法常不會(huì)如此清晰，如鱉甲煎丸在肝癌中應(yīng)用廣泛，其組成除丹藥硝石外，尚有行氣活血、祛濕化痰、益氣養(yǎng)血溫中之品，寒熱并用，消補(bǔ)兼施，因此丹藥及消托補(bǔ)法的應(yīng)用應(yīng)結(jié)合臨床，不可套用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究亦進(jìn)一步證實(shí)了丹藥抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移的分子機(jī)制。亞砷酸、重金屬鉑類藥物及多種中成藥在惡性腫瘤臨床治療方面發(fā)揮的作用也促使我們應(yīng)進(jìn)一步展開對(duì)丹藥的研究，以期在減少丹藥毒性、輔助化療藥物治療、研制新藥等方面有新的突破。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。