馬媛媛 陶丹②

兒童青少年近視已成為影響國(guó)民身心健康和生活質(zhì)量的全球性公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世衛(wèi)組織2019年的統(tǒng)計(jì)，全球約有1.24億人因未治療的屈光不正而出現(xiàn)中度或重度視力障礙甚至失明[1]。根據(jù)Holden等[2]預(yù)測(cè)到2050年，全球近視患病率將增至47.58億人（占全球人口的49.8%），高度近視人群將近10億人（占全球人口的9.8%）。中國(guó)的屈光不正更為嚴(yán)重。多國(guó)學(xué)者發(fā)表的文獻(xiàn)[3]指出中國(guó)學(xué)生近視發(fā)病率居世界首位。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的一份研究報(bào)告，目前我國(guó)有6億近視患者，青少年近視率已居世界第一。2020年我國(guó)最新人口普查顯示，兒童青少年總體近視率為52.7%。其中，6歲兒童為14.3%，小學(xué)生為35.6%，初中生為71.1%，高中生為80.5%。如何對(duì)兒童青少年近視采取簡(jiǎn)單有效的控制方法是當(dāng)務(wù)之急。阿托品是唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證能有效控制近視進(jìn)展的藥物。本文總結(jié)了阿托品控制近視軸向生長(zhǎng)，從而控制近視度數(shù)增長(zhǎng)的可行性。

1 眼軸長(zhǎng)度的調(diào)節(jié)機(jī)制

孩子通常天生遠(yuǎn)視，5～6歲就達(dá)到正視。正視化的過程主要是角膜屈光度和晶狀體屈光度的降低和眼軸長(zhǎng)度的增加。其中，軸向增長(zhǎng)是最重要的因素。有許多調(diào)節(jié)眼軸生長(zhǎng)的機(jī)制，這些機(jī)制以區(qū)域選擇性的方式獨(dú)立運(yùn)作。有學(xué)者認(rèn)為，眼軸長(zhǎng)度的調(diào)節(jié)是通過復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生的，該反應(yīng)從視網(wǎng)膜開始，由內(nèi)向外擴(kuò)散至鞏膜[4]。視網(wǎng)膜，可以區(qū)分近視和遠(yuǎn)視的散焦，并打開相應(yīng)的信號(hào)處理通道[5]。Pan[6]認(rèn)為散焦圖像對(duì)小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有影響，這可能是誘發(fā)近視發(fā)展的第一步。Ban等[7]發(fā)現(xiàn)散焦圖像可以改變小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的興奮性和抑制性。視網(wǎng)膜感知散焦圖像后，會(huì)引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響眼軸的生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)表明，放置在面前的負(fù)折射鏡片引起的遠(yuǎn)視散焦會(huì)加速眼睛的生長(zhǎng)，導(dǎo)致近視，而正鏡片引起的近視散焦會(huì)減緩眼睛的生長(zhǎng)，產(chǎn)生代償性遠(yuǎn)視移位。Verkicharla等[8]發(fā)現(xiàn)，在水平方向，近視的周邊視網(wǎng)膜屈光度表現(xiàn)出比中心視網(wǎng)膜屈光度更遠(yuǎn)的遠(yuǎn)視。Wallman等[9]提出周邊視網(wǎng)膜遠(yuǎn)視離焦假說：視網(wǎng)膜遠(yuǎn)視離焦加速眼球伸長(zhǎng)，近視離焦減緩眼球生長(zhǎng)。視網(wǎng)膜信號(hào)級(jí)聯(lián)涉及許多神經(jīng)通道、神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)及其受體。有研究發(fā)現(xiàn)特殊的視網(wǎng)膜蛋白分子和多巴胺也參與控制正視眼的生化信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[10]。還有學(xué)者認(rèn)為，玻璃體腔的擴(kuò)張是眼軸增大的主要決定因素[11]。Venkatesh[12]認(rèn)為眼軸的增加是繼發(fā)于玻璃體膠原的構(gòu)象變化。Cheung等[13]發(fā)現(xiàn)玻璃體液蛋白組庫(kù)在正視化過程中引起軸向伸長(zhǎng)。

2 阿托品控制眼軸生長(zhǎng)的機(jī)制

阿托品是一種非選擇性M毒蕈堿受體拮抗劑，視鞏膜、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜都是M受體的靶點(diǎn)。阿托品可以通過阻斷眼軸的生長(zhǎng)從而控制近視的進(jìn)展，但其減少眼軸延長(zhǎng)的部位、靶點(diǎn)和途徑仍不清楚。有學(xué)者認(rèn)為，阿托品對(duì)眼軸生長(zhǎng)的控制可能與調(diào)節(jié)抑制有關(guān)，但后續(xù)研究結(jié)果表明，阿托品對(duì)沒有調(diào)節(jié)系統(tǒng)的也能有效抑制近視[14]。提示阿托品也可能通過非調(diào)節(jié)機(jī)制減緩近視。

近年來，關(guān)于阿托品控制近視效果的研究主要基于受體機(jī)制[15]。文獻(xiàn)[16-17]認(rèn)為阿托品控制近視的作用涉及視網(wǎng)膜M4和M1毒蕈堿受體信號(hào)通路。Schwahn等[18]發(fā)現(xiàn)阿托品可以促進(jìn)儲(chǔ)存在視網(wǎng)膜細(xì)胞中的多巴胺的釋放從而控制眼軸的生長(zhǎng)。Lind等[19]認(rèn)為阿托品能抑制雞鞏膜M1亞型受體，抑制鞏膜糖胺聚糖和軟骨細(xì)胞DNA的合成。阿托品延緩眼軸生長(zhǎng)的機(jī)制仍有待闡明。

3 阿托品控制眼軸生長(zhǎng)和減緩近視的有效性

阿托品被世界公認(rèn)為有效緩解近視發(fā)展和控制眼軸生長(zhǎng)的首選藥物[20]。一項(xiàng)涉及400名6～12歲亞洲兒童（ATOM1）[21]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩年內(nèi)1%阿托品滴眼液的近視進(jìn)展和眼軸增長(zhǎng)分別為（-0.28±0.92）d和（0.02±0.35）mm，而安慰劑組為（-1.20±0.69）mm。阿托品治療可使近視平均進(jìn)展減少約77%。結(jié)果表明，與安慰劑相比，每晚點(diǎn)用1%阿托品滴眼液可減少兒童和青少年中低度近視的進(jìn)展。Yi等[22]還對(duì)相同濃度的阿托品治療近視進(jìn)行了研究，結(jié)果表明1%阿托品對(duì)預(yù)防和治療兒童青少年近視有效。隨后，Chia等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)（ATOM2），分別給予近視兒童雙眼每晚一次，規(guī)律點(diǎn)0.5%、0.1%和0.01%阿托品眼液。結(jié)果顯示，0.5%、0.1%和0.01%阿托品組兩年平均近視進(jìn)展為（-0.30± 0.60）、（-0.38± 0.60）、（-0.49± 0.63）D，眼軸長(zhǎng)度平均增加分別為（0.27±0.25）、（0.28±0.28）、（0.41±0.32）mm。與ATOM1安慰劑組結(jié)果相比，三種濃度的阿托品能有效減緩近視進(jìn)展和眼軸生長(zhǎng)。其他臨床研究也證實(shí)了上述研究結(jié)果[24-26]。

以上臨床試驗(yàn)證明，高濃度（1%、0.5%、0.1%）阿托品和低濃度（0.05%、0.02%、0.01%）阿托品均能有效控制近視屈光度和眼軸增長(zhǎng)。然而，阿托品控制近視的有效濃度仍不清楚。因此，Yam等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)（LAMP1）。1年后0.05%、0.025%和0.01%阿托品組和安慰劑組的 SE 變化分別為（-0.27±0.61）、（-0.46±0.45）、（-0.59± 0.61）、（-0.81±0.53）D（P＜0.001），眼軸的平均增長(zhǎng)（0.20±0.25）、（0.29±0.20）、（0.36±0.29）和（0.41±0.22）mm（P＜0.001），結(jié)果表明低濃度（0.05%、0.02%、0.01%）阿托品滴眼液均可減緩近視的發(fā)展，且在三種濃度中，0.05%阿托品效果最明顯。在LAMP2研究的第二階段，發(fā)現(xiàn)0.05%阿托品在三種低濃度中療效最好，進(jìn)一步證明阿托品在控制近視進(jìn)展方面具有劑量依賴性作用，即阿托品濃度越高，減緩近視進(jìn)展的療效越好[28]。

4 阿托品滴眼液的安全性

在ATOM2[23]和LAMP2[28]研究中，所有濃度的阿托品眼液均具有良好的耐受性，對(duì)生活質(zhì)量無明顯不良影響。符愛存等[29-30]研究認(rèn)為阿托品滴眼液對(duì)眼壓無明顯影響。Chia等[31]發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)證實(shí)每天使用阿托品會(huì)造成視網(wǎng)膜損傷。從以往的臨床試驗(yàn)來看，阿托品滴眼液的主要副作用是括約肌麻痹后瞳孔擴(kuò)大引起的畏光和視物模糊，尤其是在使用高濃度阿托品眼液的情況下[32]。另外，停用阿托品眼液后會(huì)發(fā)生有近視回退[23]。呂帆[33]發(fā)現(xiàn)阿托品停藥后近視回退進(jìn)展緩慢，而低濃度的阿托品回退最小，不良反應(yīng)較少。大量數(shù)據(jù)表明阿托品滴眼液在有效性和副作用方面都遵循劑量依賴效應(yīng)[34]。也就是說，雖然停藥后一段時(shí)間內(nèi)軸向生長(zhǎng)速度會(huì)加快，但從總軸向生長(zhǎng)來看，使用阿托品的兒童總軸向生長(zhǎng)速度仍小于不使用阿托品的兒童，從整個(gè)治療周期來看，阿托品仍能有效控制近視。

5 展望

大量臨床研究證據(jù)支持阿托品滴眼液在控制兒童青少年近視發(fā)展中的作用。高濃度阿托品滴眼液療效好但副作用明顯，低濃度阿托品滴眼液不良反應(yīng)少但療效相對(duì)較慢。阿托品眼液控制近視的發(fā)展療效與下列因素有關(guān)：（1）年齡。不同年齡的兒童視覺發(fā)育水平和軸向生長(zhǎng)速度不同，有研究提示年齡會(huì)影響阿托品滴眼液的療效[35]。（2）初始近視屈光度。近視增長(zhǎng)速度隨近視度數(shù)變化而變化。目前臨床上傾向于使用小劑量阿托品滴眼液，以減少副作用，最大限度地減少近視反彈，提高兒童依從性。但阿托品滴眼液的長(zhǎng)期安全性和停藥后近視反彈問題尚未得到很好解決。目前，各種阿托品濃度和治療方案已被廣泛研究，有學(xué)者提出阿托品滴眼液聯(lián)合角膜塑形鏡可以更好地控制眼軸的生長(zhǎng)，尤其是對(duì)于低近視兒童[36-37]。Galvis等[38]建議阿托品滴眼液應(yīng)采用從高濃度到低濃度的梯度使用，即第一年使用0.5%的高濃度，根據(jù)兒童可接受性逐漸降低濃度。但是經(jīng)過臨床研究發(fā)現(xiàn)，這種方法在近視反彈方面存在很大的不確定性，可能會(huì)導(dǎo)致更多的副作用。因此，如何合理使用阿托品滴眼液，是否有必要根據(jù)年齡和初始屈光度分別應(yīng)用阿托品滴眼液，還有待進(jìn)一步研究。