盧明芬，付 強，胡貞貞

(1.南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室；2.江西省腫瘤病原學(xué)和分子病理學(xué)重點實驗室；3.江西省人民醫(yī)院呼吸科二部，南昌330006)

隨著人口老齡化以及個人、家庭和社會的負(fù)擔(dān)日益增加，阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、抑郁癥等慢性神經(jīng)精神疾病的發(fā)病率增高，而且這些疾病尚無特效藥，主要是對癥治療。因此，尋找更有效的慢性神經(jīng)精神疾病的治療方法迫在眉睫。二甲雙胍作為2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的治療藥物已受到廣泛關(guān)注。除降糖作用外，二甲雙胍還具有改善血清脂質(zhì)譜、減少炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附、抗凋亡和抗氧化的特性，通過不同的信號通路對其它各種疾病發(fā)揮治療作用。有研究[1]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對神經(jīng)細(xì)胞具有保護作用。此外，有研究[2]顯示，T2DM與AD、PD、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病有相似的病理特征，且可增加這些神經(jīng)精神疾病的患病風(fēng)險。這些研究提示，二甲雙胍可能對慢性神經(jīng)精神疾病也具有治療作用。本文就慢性神經(jīng)精神疾病與糖尿病之間的相關(guān)性及二甲雙胍對AD、PD和抑郁癥等疾病的治療進展進行綜述，旨在為深入研究二甲雙胍用于治療慢性神經(jīng)精神疾病提供參考。

1 糖尿病與慢性神經(jīng)精神疾病的關(guān)聯(lián)

1.1 糖尿病與AD的關(guān)聯(lián)研究

臨床研究[3]表明，T2DM患者可增加罹患AD的風(fēng)險。例如，ZHANG等[3]研究表明，糖尿病患者的AD發(fā)病率明顯高于沒有這種代謝疾病的患者(RR：1.53，95%CI：1.42～1.63)。此外，糖尿病與AD之間存在相似的病理特征。AD的主要病理特征是β淀粉樣蛋白(β-Amyloid protein，Aβ)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangle，NFTs)斑塊在腦中積累[4]。在糖尿病患者胰腺中發(fā)現(xiàn)了胰島淀粉樣蛋白沉積，這與AD腦中的淀粉樣蛋白斑塊相似[5]。在糖尿病中，這些胰島淀粉樣蛋白的形成與β細(xì)胞量減少有關(guān)。LUCA等[6]研究表明，胰腺中人胰島淀粉樣多肽(hIAPP)的分子結(jié)構(gòu)和形態(tài)與AD中的Aβ原纖維十分相似。進一步研究[7]發(fā)現(xiàn)，hIAPP寡聚體會導(dǎo)致β細(xì)胞死亡，就像可溶性Aβ寡聚體會導(dǎo)致神經(jīng)元丟失一樣。AD患者腦中發(fā)現(xiàn)的NFTs是由tau過度磷酸化所引起的。胰島素受體信號通路受損導(dǎo)致糖原合成酶激酶3β(GSK3β)激活增加，從而導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化。因此，抑制GSK3β激活會減少過度磷酸化的tau相關(guān)神經(jīng)元減少[8]。

認(rèn)知障礙是糖尿病與AD共同的臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機制與大腦中受損的胰島素介導(dǎo)的信號通路相關(guān)[9]。胰島素、胰島素受體及其底物存在于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸可塑性，因此在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用。糖尿病患者通過增加晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的形成而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，其機理在于AGEs激活晚期糖基化終產(chǎn)物(RAGE)的特定受體，從而產(chǎn)生活性氧(ROS)和炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元減少的發(fā)生[10]。早在1994年就發(fā)現(xiàn)AD患者中AGEs與神經(jīng)原纖維纏結(jié)和Aβ斑塊共定位，與健康對照組相比，AGEs水平高出3倍[11]，還發(fā)現(xiàn)AGEs通過加速Aβ在大腦不同區(qū)域的沉積來促進疾病進展。AGEs的積累通過下調(diào)AMPK及其下游信號通路增強人類神經(jīng)干細(xì)胞死亡和線粒體功能障礙。線粒體及其功能障礙也被認(rèn)為是AD和糖尿病之間的另一個聯(lián)系[9]。

糖尿病和AD的發(fā)病機制與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。有臨床和實驗證據(jù)[12]表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)在糖尿病患者體內(nèi)增強從而介導(dǎo)糖尿病神經(jīng)病變，同樣在AD中氧化損傷也增加。糖尿病的發(fā)展與炎癥標(biāo)志物和炎癥介質(zhì)水平的增加有關(guān)。例如，C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6(Interleukin 6，IL-6)。AD與廣泛的炎癥和免疫途徑的激活有關(guān)，在AD大腦中，促炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和補體蛋白水平顯著上調(diào)，而且慢性炎癥的程度與認(rèn)知能力下降和腦萎縮相關(guān)[13]，在AD動物模型中也觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥增加。

1.2 糖尿病與PD的關(guān)聯(lián)研究

糖尿病與PD之間存在關(guān)聯(lián)。PANAGO等[14]的報道表明，T2DM與PD風(fēng)險增加有關(guān)，與患有PD的非糖尿病受試者相比，患有T2DM和PD的患者出現(xiàn)運動癥狀加重、認(rèn)知障礙程度更高和運動并發(fā)癥發(fā)生更早。T2DM誘導(dǎo)PD并發(fā)癥發(fā)生。例如：T2DM小鼠加劇急性1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)用藥的多巴胺能神經(jīng)元變性，其發(fā)生機制與T2DM中受損的胰島素信號傳導(dǎo)相關(guān)；糖尿病導(dǎo)致大鼠中黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺能神經(jīng)元變性和α-突觸核蛋白淀粉樣蛋白原纖維的形成[15]。在PD中可以觀察到α-突觸核蛋白聚集體的形成，而由胰島淀粉樣蛋白多肽(IAPP)形成的胰腺淀粉樣蛋白斑塊存在于T2DM中。當(dāng)α-突觸核蛋白與IAPP相互作用時，它的聚集速度更高，表明在T2DM病例中發(fā)生PD的傾向增加[16]。T2DM患者的過度糖基化過程，蛋白質(zhì)經(jīng)歷翻譯后修飾，這會影響α-突觸核蛋白結(jié)構(gòu)并增加其聚集。這些因素對PD的發(fā)生來說都是危險因素。

1.3 糖尿病與抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究

糖尿病患者發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險增高，這提示抑郁癥和T2DM可能共享生物學(xué)途徑[17]。一項流行病學(xué)研究[18]發(fā)現(xiàn)：患有DM會增加隨后患上抑郁癥的風(fēng)險。11項流行病學(xué)研究的薈萃分析顯示，基線時沒有抑郁癥的T2DM個體在隨后幾年中發(fā)生或復(fù)發(fā)抑郁癥的風(fēng)險增加了1.24倍(95%CI：1.09～1.40)[19]。女性糖尿病患者的抑郁癥患病率(23.8%)高于男性(12.8%)；然而，T2DM患者與非DM患者相比，男性患抑郁癥的優(yōu)勢比(OR=1.9，95%CI：1.7～2.1)高于女性(OR=1.3，95%：1.2～1.4)[20]。一項全國婦女健康協(xié)會的研究[21]表明，患有DM會導(dǎo)致其在2年后患抑郁癥的概率增加2.8倍(95%CI：1.2～6.4)。因此，DM是抑郁癥的危險因素。

2 二甲雙胍在慢性神經(jīng)精神疾病治療中的作用及機制

2.1 二甲雙胍治療AD的研究

二甲雙胍能改善AD患者的認(rèn)知障礙和記憶喪失。例如，ZHAO等[22-23]評估了戊四唑誘導(dǎo)的AD動物模型中二甲雙胍對AD的治療效果，發(fā)現(xiàn)其減少腦內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平，改善癲癇發(fā)作和認(rèn)知障礙，抑制病情發(fā)展。有流行病學(xué)調(diào)查研究[24]發(fā)現(xiàn)，與使用其他抗糖尿病藥物的參與者相比，只有單獨使用二甲雙胍的參與者具有更好的認(rèn)知功能(語言學(xué)習(xí)、工作記憶和執(zhí)行功能)，這表明二甲雙胍可能是一種潛在的認(rèn)知障礙預(yù)防劑。二甲雙胍在改善記憶方面亦有明顯效果。例如，二甲雙胍可防止大鼠與高脂肪飲食相關(guān)的空間參考記憶受損[25]。口服二甲雙胍36 d，老年大鼠在水迷宮測試中記憶表現(xiàn)有明顯提高。CHEN等[26]研究結(jié)果表明，二甲雙胍治療6周可顯著改善小鼠記憶障礙，其機制與突觸之間長時程增強的恢復(fù)相關(guān)。

二甲雙胍可以提高AD患者腦內(nèi)Aβ清除[27]。一方面，二甲雙胍可通過減少Aβ相關(guān)分泌酶(ADAM10、BACE1和PS1)和Aβ-相關(guān)轉(zhuǎn)運體(LRP1和RAGE)的mRNA表達水平，從而減少APP/PS1小鼠腦中的Aβ沉積。另一方面，胰島素降解酶(Insulin Degrading Enzyme，IDE)可影響Aβ清除率，IDE基因突變可導(dǎo)致Aβ降解受損。而二甲雙胍有效提高了IDE的蛋白質(zhì)水平，從而增加Aβ的降解。

二甲雙胍緩解AD腦內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。例如：二甲雙胍降低了APP/PS1小鼠的白介素1β(IL-1β)和白介素6(IL-6)的水平。其機制與二甲雙胍特異性激活A(yù)MPK依賴的信號通路相關(guān)[28]。進一步研究證實，二甲雙胍可通過AMPK信號通路增加腦源性神經(jīng)因子(BDNF)的表達，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

2.2 二甲雙胍治療PD的研究

二甲雙胍可以減少多巴胺能神經(jīng)元死亡和α-突觸核蛋白的病理性包涵體的形成。例如，在MPTP用藥的小鼠中，二甲雙胍降低了α-突觸核蛋白的表達和α-突觸核蛋白陽性細(xì)胞的數(shù)量[29]。此外，在秀麗隱桿線蟲中，二甲雙胍減少6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元的損失和α-突觸核蛋白聚集[30]。二甲雙胍治療PD的機制與其抗炎機制相關(guān)。例如：二甲雙胍抑制了黑質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減低炎癥相關(guān)蛋白NLRP3，caspase-1，IL-1β的表達，減少多巴胺(DA)能神經(jīng)元死亡。與生理鹽水處理的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶/丙磺舒(MPTP/p)誘導(dǎo)的PD小鼠相比，二甲雙胍抑制促炎基因TNF-α和IL-6 mRNA的表達[29]。這些結(jié)果表明二甲雙胍可抑制MPTP/p PD小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。

二甲雙胍治療PD的作用機制與抑制ATP缺失的能量代謝紊亂和線粒體功能障礙有關(guān)[31]。AMPK作為一種絲氨酸-蘇氨酸異源三聚體激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝級聯(lián)信號和細(xì)胞能量狀態(tài)中發(fā)揮核心作用。AMPK通過增加AMP/ATP比率，在Thr 172處磷酸化被激活，最后調(diào)控ATP的保存和生成。在MPTP誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y)中，二甲雙胍激活A(yù)MPK，清除功能失調(diào)的線粒體和抑制ROS的產(chǎn)生。在MPTP/p誘導(dǎo)的PD小鼠模型中經(jīng)二甲雙胍5周治療后，可顯著改善黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的退化，提高紋狀體多巴胺能水平[29]。

二甲雙胍在調(diào)節(jié)神經(jīng)元自噬過程也起關(guān)鍵作用。例如：二甲雙胍在MPTP/p的PD小鼠中，增加自噬相關(guān)蛋白LC3-II表達和降低p62表達，最終，保護DA能神經(jīng)元[32]。體外實驗[29]證實，二甲雙胍在SH-SY5Y細(xì)胞中激活A(yù)MPK，進而誘導(dǎo)微管相關(guān)蛋白LC3-II介導(dǎo)的自噬并消除線粒體活性氧來保護SH-SY5Y細(xì)胞。

2.3 二甲雙胍治療抑郁癥的研究

二甲雙胍可有效作為非糖尿病性重度抑郁癥(MDD)患者的抗抑郁藥的輔助治療。有研究[33]表明，長期暴露于高脂飲食的雄性C57BL/6J小鼠，提高血漿支鏈氨基酸的濃度，限制色氨酸被吸收至大腦中，減少神經(jīng)元5-HT的合成和神經(jīng)末梢的釋放，最終，在嚙齒動物中誘發(fā)抑郁樣癥狀，如焦慮或快感缺乏癥；二甲雙胍還可以通過降低支鏈氨基酸循環(huán)(Branched chain amino acid cycle，BCAA)水平促進大腦中色氨酸的可用性，增加5-HT的合成和釋放，改善抑郁樣癥狀。此外，二甲雙胍可以通過激活A(yù)MPK/CREB介導(dǎo)的組蛋白乙?；鰪夿DNF的表達，從而改善C57BL/6J小鼠慢性社交失敗應(yīng)激(SDS)模型所致的抑郁樣行為的發(fā)展，例如：減少強迫游泳實驗和懸尾實驗中的不動時間，提高社會互動和蔗糖偏好[34]。二甲雙胍通過調(diào)節(jié)CREB/BDNF和Akt/GSK3信號通路可以抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥以及行為改變?nèi)缃箲]、抑郁、認(rèn)知障礙和運動活動障礙[35]。在脂多糖誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠模型[36]中，二甲雙胍可改善脂多糖導(dǎo)致的谷氨酸能傳遞升高和強迫游泳、懸尾實驗中增加的靜止時間。二甲雙胍還可以通過抑制外周和中樞NLRP3炎癥小體激活而產(chǎn)生抗抑郁作用。可見，二甲雙胍對抑郁癥的治療作用已日漸顯露。

二甲雙胍治療抑郁癥的機制主要依賴α亞單位激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的T172磷酸化，激活A(yù)MPK信號通路。至少2種磷酸化T172的上游激酶，即肝激酶B1(L-Hepatic kinase B1，LKB1)復(fù)合物和鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶2(Calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase 2，CaMKK2)都在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達。LKB1復(fù)合物具有組成型活性，并提供恒定的低水平T172磷酸化，此外，CaMKK2的磷酸化是由Ca2+的升高觸發(fā)的，并且可以在AMPK沒有任何增加的情況下發(fā)生。另一方面，AMPK是γ-氨基丁酸(Gamma aminobutyric acid B2 receptor，GABAB2R)的絲氨酸783(S783)位點磷酸化的關(guān)鍵。AMPK由Ca2+激活CaMKK2的升高激活的，這觸發(fā)AMPK的磷酸化，或由代謝應(yīng)激消耗ATP和增加AMP，導(dǎo)致AMPK去磷酸化的抑制，這與LKB1或CaMKK2的作用相反。激活的AMPK使GABAB2R上S783位點磷酸化，從而使GABAB2R上膜，增加GABAB2R的膜表達。筆者已發(fā)表的文章[37]表明，在慢性精神類藥物成癮過程中，其發(fā)病機制與通過Ca2+激活抑制代謝型抑制性受體多巴胺D3受體和GABAB2R表達相關(guān)。而且，筆者尚未發(fā)表結(jié)果顯示，腹腔注射二甲雙胍對抑郁癥樣的行為有改善作用，同時在大鼠腦內(nèi)海馬腹側(cè)區(qū)和伏隔核區(qū)，慢性壓力性抑郁刺激導(dǎo)致神經(jīng)元膜上GABAB2R表達明顯減少，二甲雙胍導(dǎo)致AMPK和GABAB2R表達增加，但具體的機制還未完全明確。筆者認(rèn)為二甲雙胍改善抑郁癥的發(fā)生發(fā)展可能通過激活Ca2+/CaMKK2-AMPK信號通路影響伏隔核-海馬環(huán)路中GABAB2R表達水平和功能，這需要深入研究。

3 小結(jié)

綜上，糖尿病與AD、PD和抑郁癥等慢性神經(jīng)精神疾病之間有著密切的聯(lián)系，而治療T2DM的一線藥物二甲雙胍具有改善這些疾病癥狀的作用?；诂F(xiàn)有研究，二甲雙胍治療這些疾病的分子機制包括：1)激活A(yù)MPK調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白LC3-II、P62的表達發(fā)揮神經(jīng)元保護作用，通過AMPK/NF-κB通路發(fā)揮抗炎癥和抗氧化特性；2)通過激活A(yù)MPK/CREB/BNDF通路發(fā)揮神經(jīng)保護作用，通過調(diào)節(jié)Akt/GSK3信號通路抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)；3)有效提高了IDE的蛋白質(zhì)水平，從而增加AD中Aβ的降解；4)減少PD中的α-突觸核蛋白；5)在抑郁癥中可以降低BCAA水平，從而增加5-HT的合成和釋放，改善抑郁樣癥狀。此外，筆者認(rèn)為二甲雙胍可能通過激活Ca2+/CaMKK2-AMPK信號通路影響伏隔核-海馬環(huán)路中GABAB2R表達水平和功能而改善抑郁癥的癥狀?？傊纂p胍可通過多種不同的機制改善慢性神經(jīng)精神疾病的癥狀，是一種很有前途的治療慢性神經(jīng)精神疾病的候選藥物。