蘭亭玉 杜麗娟 張萌 李永佳 張惠琴 黃文燕 何文

偏頭痛和隱源性腦卒中（cryptogenic stroke，CS）均為臨床常見疾病，其中偏頭痛是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在20～64歲的人群中約占13%；CS是指經(jīng)現(xiàn)有的各種檢查手段廣泛評估仍未找到病因的腦卒中，約占缺血性腦卒中的25%［1］。研究［2］認為這兩種疾病均與右向左分流（right-to-left shunt，RLS）密切相關(guān)，尤其是卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）相關(guān)的RLS（PFO-RLS）。但近期研究［3］發(fā)現(xiàn)，除了PFO-RLS外，肺相關(guān)的RLS（pulmonary right-to-left shunt，P-RLS）也較為常見，在健康人中普遍存在20～50 μm生理性肺動靜脈吻合支或吻合通道［4］，提示P-RLS不僅來源于肺動靜脈瘺，可能在偏頭痛和CS發(fā)病中也存在一定作用。目前評估RLS的方法主要有經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）聯(lián)合右心聲學造影（contrast-enhanced transesophageal echocardiography，c-TEE）、經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）及經(jīng)胸超聲心動圖聯(lián)合右心聲學造影，其中c-TEE被認為是PFO及心內(nèi)RLS診斷的“金標準”［5］。本研究擬采用c-TEE評估偏頭痛和CS患者中RLS類型并進行半定量分析，旨在為進一步病因?qū)W診斷提供影像學依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1～10月我院經(jīng)c-TCD篩查陽性懷疑RLS引起的偏頭痛和CS患者313例，其中偏頭痛患者146例（偏頭痛組），男41例，女105例，年齡19～68歲，平均（38.8±12.3）歲；CS患者167例（CS組），男114例，女53例，年齡21～75歲，平均（46.1±13.1）歲。納入標準：①年齡＞18歲；②偏頭痛均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)國際頭痛指南［6］確診；CS患者均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)缺血性卒中的病因分型（TOAST）標準［7］確診；③均完成c-TCD檢查并提示存在RLS者；④均完成TEE及c-TEE檢查，且圖像質(zhì)量清晰。排除標準：①TEE檢查發(fā)現(xiàn)降主動脈和/或主動脈弓斑塊；②嚴重心律失常、心力衰竭及急性心肌梗死等嚴重心臟疾??；③頸部動脈及顱內(nèi)動脈病變患者，如頸動脈和顱內(nèi)動脈狹窄、易損斑塊等；④其他原因引起的卒中及偏頭痛。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：KY2018-094-01），所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.c-TEE檢查：使用Philips iE 33彩色多普勒超聲診斷儀，X7-2t探頭，頻率1～15 MHz?；颊呖崭? h，含服丁卡因膠漿行局部麻醉10～15 min，取左側(cè)臥位，左肘正中靜脈留置靜脈通道，與三通管相連接。將探頭插入至食管中下段，探頭旋轉(zhuǎn)45°～110°清晰顯示原發(fā)隔與繼發(fā)隔，觀察二者間是否存在裂隙，CDFI觀察該裂隙是否存在左向右分流或RLS血流信號。取2個20 ml注射器，其中一個注射器抽取生理鹽水8 ml+空氣1 ml+待檢者靜脈血1 ml，2個注射器以三通開關(guān)相連，在5 s內(nèi)迅速來回推動15～20次，產(chǎn)生大量微泡，結(jié)合Valsalva動作或惡心、咳嗽等，觀察右心充分顯影后左房內(nèi)是否有微泡，觀察微泡進入左房的模式，其中微泡從原發(fā)隔與繼發(fā)隔裂隙處進入左房為PFO-RLS；微泡自肺靜脈持續(xù)進入左房則為P-RLS。見圖1。選取左房內(nèi)微泡數(shù)量最多的圖像計數(shù)左房內(nèi)微泡的數(shù)量。

圖1 c-TEE圖

2.RLS半定量分析［8］：1級，每幀圖像上左房內(nèi)可見1～10個微泡；2級，每幀圖像上左房內(nèi)可見11～30個微泡；3級，每幀圖像上左房內(nèi)可觀察到30個以上微泡。

三、統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，兩組比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

偏頭痛組年齡小于CS組，且以女性居多，與CS組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

二、TEE與c-TEE對兩組患者RLS類型分析

313例患者中，TEE觀察到PFO-RLS 114例（36.4%），c-TEE觀察到PFO-RLS 176例（56.2%），c-TEE對PFORLS的檢出率高于TEE，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖2。TEE檢查顯示，CS組與偏頭痛組發(fā)生PFO者分別為82例、32例，兩組均未發(fā)現(xiàn)肺靜脈異常；c-TEE檢查顯示，偏頭痛組與CS組發(fā)生P-RLS者分別為66例、71例，PFO-RLS者分別為61例、82例。見表1。c-TEE對偏頭痛組中PFO的檢出率為25.6%（80/313），高于TEE的檢出率（10.2%，32/313），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；CS組中二者比較差異無統(tǒng)計學意義（26.2%vs.30.7%）。

表1 C-TEE檢查兩組RLS類型情況 例

圖2 兩組TEE及c-TEE圖

三、兩組RLS類型及半定量分析比較

c-TEE檢查顯示兩組不同類型RLS占比比較差異無統(tǒng)計學意義，但偏頭痛組1級RLS占比（51.2%，65/127）高于CS組（24.8%，38/153），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中P-RLS（50.0%，33/66）和PFORLS（52.5%，32/61）占比均高于CS組的P-RLS占比（31.0%，22/71）和PFO-RLS占比（19.5%，16/82），差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。CS組3級RLS占比（33.3%，51/153）高于偏頭痛組（17.3%，22/127），差異有統(tǒng)計 學 意 義（P＜0.05），其 中CS組PFO-RLS占 比（45.1%，37/82）高于偏頭痛組（21.3%，13/61），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003），兩組P-RLS占比比較差異無統(tǒng)計學意義（45.2% vs.42.5%）。兩組2級RLS類型占比比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 C-TEE檢查兩組RLS類型半定量分析比較 例

討 論

TEE是將探頭置于食管內(nèi)，聲束不受胸骨等影響，可在心臟后方近距離觀測內(nèi)部結(jié)構(gòu)，能夠直觀、準確地顯示原發(fā)隔與繼發(fā)隔間的融合情況及細小分流，但是部分卵圓孔可能因為卵圓瓣過長、卵圓孔過小或儀器血流速度標尺調(diào)節(jié)不當導(dǎo)致出現(xiàn)假陰性。而c-TEE能直觀顯示微泡來源于卵圓孔還是肺靜脈，對PFO篩查的敏感性和特異性均更高，因此本研究應(yīng)用c-TEE觀察CS和偏頭痛患者RLS類型，研究證實c-TEE診 斷PFO-RLS高 于TEE（56.2% vs.36.4%，P＜0.05），并能顯示P-RLS。本研究發(fā)現(xiàn)，c-TEE對于偏頭痛組PFO-RLS檢出率高于TEE（25.6% vs.10.2%，P＜0.05），c-TEE與TEE對CS組PFO-RLS檢出率比較差異無統(tǒng)計學意義（26.2% vs.30.7%），分析原因為偏頭痛患者PFO內(nèi)徑相對較?。?］，所以TEE檢出率低；c-TEE結(jié)合Valsalva動作或惡心、咳嗽等可觀察右心充分顯影后左房內(nèi)是否有微泡，更容易檢出是否存在RLS。

目前認為CS和偏頭痛均與RLS有關(guān)，以往關(guān)于RLS研究［10］多集中在PFO，且認為其他類型的RLS少見。但Rogers和Smith［11］研究發(fā)現(xiàn)其他類型的RLS與PFO相比并不少見，主要為P-RLS，在人群的發(fā)病率為20%～41%，本研究中P-RLS 137例（43.8%），與之報道一致。有研究［4］顯示健康人群中普遍存在20～50 μm的生理性肺動靜脈吻合支或吻合通道，其在正常情況下不開放或很少開放，在一定的生理或病理狀態(tài)下如缺氧、炎癥等才會開放［12］，從而導(dǎo)致P-RLS。因此有研究［13］認為CS的發(fā)病機制為矛盾微栓子經(jīng)PFO或＞20～50 μm的肺動靜脈異常通路進入左心系統(tǒng)，而偏頭痛發(fā)病機制為矛盾微栓子或化學物質(zhì)經(jīng)PFO或＜20～50 μm的肺動靜脈異常通路進入左心系統(tǒng)［14］。本研究顯示偏頭痛組1級RLS占比（51.2%，65/127）高于CS組（24.8%，38/153），其中P-RLS、PFO-RLS占比均高于CS組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），提示除PFO外，普遍存在的生理性肺動靜脈吻合支也可能使一些化學物質(zhì)繞過肺毛細血管上皮細胞的過濾，進入全身循環(huán)從而引起偏頭痛。但由于儀器分辨率問題，臨床影像學方法確診肺動靜脈瘺相對少見［15］，且1～2級RLS多被認為生理性居多，進一步進行CTA檢查的患者偏少。本研究僅針對3級P-RLS患者進一步追蹤CTA檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅1例臨床診斷為肺動靜脈瘺，提示臨床對于偏頭痛患者不能僅考慮是否存在肺動靜脈瘺，“生理性”的P-RLS更不容忽視。

RLS半定量分析是目前的研究重點，尤其是c-TEE作為無創(chuàng)性檢查，可通過靜息狀態(tài)及Valsalva動作后左房內(nèi)出現(xiàn)微泡的數(shù)量，初步分析與臨床癥狀的相關(guān)性。本研究中CS組PFO-RLS占比高于偏頭痛組（P=0.003），但偏頭痛患者1級RLS占比（51.2%，65/127）高于CS組（24.8%，38/153），3級RLS占比（17.3%，22/127）低于CS組（33.3%，51/153），差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。CS多認為PFO相關(guān)微栓子的反常栓塞為主要致病機制，而偏頭痛的病因除反常栓塞外，右心化學物質(zhì)經(jīng)PFO進入左心可能在病因?qū)W機制中發(fā)揮更大作用，因此偏頭痛患者PFO平均內(nèi)徑可能略小于腦卒中患者［9］，RLS程度更低。與Chen等［16］研究認為半定量分級與卵圓孔大小相關(guān)的結(jié)論基本一致。但是關(guān)于P-RLS半定量分級與肺動靜脈異常通路大小的關(guān)系目前尚無相關(guān)報道，還需進一步研究。

本研究中有33例患者同時合并PFO-RLS和P-RLS，雖然Saver等［17］經(jīng)長期隨訪發(fā)現(xiàn)PFO封堵術(shù)較藥物治療可顯著降低缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)率，但對于PFO患者而言確實關(guān)閉了RLS通路，如果合并P-RLS會使一些矛盾微栓子或化學物質(zhì)未經(jīng)PFO而是通過肺動靜脈吻合支進入體循環(huán)，可能會影響PFO封堵術(shù)的效果，尤其是偏頭痛患者，目前本課題組相關(guān)研究［19］也發(fā)現(xiàn)這一問題，仍有待進一步隨訪證實。因此不管是偏頭痛還是CS患者，PFO封堵術(shù)前評估RLS類型并對其進行半定量分析均具有重要意義。

綜上所述，c-TEE可用于偏頭痛和CS患者RLS類型的評估，并進行半定量分析，為病因?qū)W診斷提供可靠的影像學依據(jù)。