張 麗 李 兵 童冠圣*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 ， 北京 100038；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科， 北京 100038)

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei，PMP)是腫瘤種植的一種特殊形式，以黏液性腹水和腫瘤細(xì)胞的腹膜植入為特征，表現(xiàn)為腹腔內(nèi)彌漫性、進(jìn)展性、黏液性腹水，因此也被稱為“果凍腹”。通常起源于闌尾黏液性腫瘤，偶爾來(lái)自其他器官(包括卵巢、結(jié)腸、臍尿管和胰腺)的黏液性腫瘤可能出現(xiàn)典型的PMP特征。PMP的一個(gè)顯著特征是再分配現(xiàn)象[1]，即黏液及其所含的細(xì)胞遵循腹膜液的正常流動(dòng)，當(dāng)黏液被吸收時(shí)，黏液性腫瘤細(xì)胞被“過(guò)濾”并濃縮，聚集于重力和腹膜液吸收的部位，即橫膈膜下表面、網(wǎng)膜、結(jié)腸旁溝以及盆腔，尤其是右側(cè)。而腸道累及相對(duì)少見(jiàn)，但是息肉狀的黏液性腫塊可以出現(xiàn)在小腸的腹膜表面。另外這些黏液性囊性病變也可以累及肝、脾表面，還可以通過(guò)橫膈擴(kuò)散形成胸膜假黏液瘤。

PMP腫瘤細(xì)胞的組織病理學(xué)分級(jí)是患者預(yù)后的重要決定因素[2]。腹膜表面腫瘤協(xié)作組國(guó)際聯(lián)盟(Peritoneal Surface Oncology Group International,PSOGI)就PMP的分類和病理報(bào)告提供了專家共識(shí)[3]。基于特定的細(xì)胞組織學(xué)特征，包括侵襲性、細(xì)胞學(xué)分級(jí)、血管淋巴侵襲、神經(jīng)侵襲和印戒細(xì)胞等，PSOGI提倡三級(jí)分類系統(tǒng)，即低級(jí)別、高級(jí)別和高級(jí)別伴印戒細(xì)胞。PMP低級(jí)別組和高級(jí)別組分別被視為播散性腹膜黏液性腺瘤病(disseminated peritoneal adenomucinosis，DPAM)和腹膜黏液癌病(peritoneal mucinous carcinomatosis，PMCA)的同義詞[4]。

PMP的最佳治療方法是完全地、宏觀地腫瘤切除，細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)和腹腔內(nèi)熱灌注化學(xué)藥物治療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是PSOGI推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[5-6]。這種CRS+HIPEC治療結(jié)合了手術(shù)切除、局部化學(xué)藥物治療、高溫治療和大容量腹腔灌注沖洗的優(yōu)點(diǎn)，其中CRS去除腹膜和腹盆腔內(nèi)的腫瘤，HIPEC的協(xié)同效應(yīng)消除殘余腫瘤結(jié)節(jié)、微轉(zhuǎn)移和游離癌細(xì)胞。盡管CRS+HIPEC將手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療和熱療的優(yōu)勢(shì)整合到一個(gè)治療方案中，但這種方法也對(duì)患者構(gòu)成了重大風(fēng)險(xiǎn)。因此，一個(gè)嚴(yán)格且完善的術(shù)前評(píng)估是非常必要的。

氟-18-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像/電子計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)是目前最為成熟的腫瘤代謝顯像方法，經(jīng)PET/CT顯像可顯示腫瘤的部位、形態(tài)、大小、數(shù)量及腫瘤內(nèi)的放射性分布。同時(shí)還可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value,SUV)的測(cè)定對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性進(jìn)行評(píng)估。假設(shè)，將反映腹膜種植病灶大小和程度的腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index,PCI)與18F-FDG PET/CT 最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)值相整合的PET-PCI作為一個(gè)新的評(píng)分系統(tǒng)，可反映腹盆腔內(nèi)腫瘤總代謝性負(fù)荷，并對(duì)PMP病變范圍進(jìn)行量化評(píng)估。本研究的目的是比較PET-PCI、SUVmax與SUVmax/肝臟平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(liver mean standardized uptake value，SUVmeanliver)預(yù)測(cè)PMP患者組織病理學(xué)分級(jí)的能力。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2017年1月至2022年6月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG PET/CT檢查的闌尾來(lái)源的PMP患者31名，共計(jì)34例次檢查(其中2例低級(jí)別PMP患者及1例高級(jí)別PMP患者因治療后復(fù)發(fā)再次檢查)。男性13例，女性18例(男女比例為0.72)，年齡26～77歲，中位年齡54.5歲。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：①糖尿病血糖未控制的患者；②顯像前半年內(nèi)有相關(guān)治療或手術(shù)史的患者。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識(shí)別或通過(guò)與其相關(guān)的識(shí)別物識(shí)別的信息，免除倫理審查。

1.2 血液學(xué)檢查

除了常規(guī)血液學(xué)檢查外，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)和糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)的聯(lián)合檢測(cè)是首選方法。CEA、CA125和CA19-9分別用于判斷腫瘤侵襲程度、腹水和腹膜的腫瘤負(fù)擔(dān)以及腹水和腫瘤細(xì)胞的增殖活性。

1.3 18F-PET/CT檢查

患者在掃描前禁食6 h，血糖濃度低于11.0 mmol/L。靜脈注射18F-FDG(3.7～5.55 MBq/kg)60 min后獲得PET/CT圖像。使用美國(guó)通用醫(yī)療Discovery PET/CT 710，由PET探測(cè)器和64排CT掃描儀組成。使用自動(dòng)曝光控制系統(tǒng)在140 kVp下采集低劑量CT數(shù)據(jù)，螺距為0.984∶1，層厚為3.75 mm。PET數(shù)據(jù)以三維模式采集圖像，每個(gè)床位2 min。使用飛行時(shí)間(time of flight，TOF)+有序子集最大期望值法(ordered subsets expectation maximization，OSEM)(2次迭代，32個(gè)子集)重構(gòu)PET數(shù)據(jù)。

所有PET/CT檢查均由兩名核醫(yī)學(xué)醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)PMP病變難以與腸道的生理攝取區(qū)分時(shí)，參考PET/CT之前進(jìn)行的對(duì)比增強(qiáng)CT檢查。如果判斷存在分歧，則通過(guò)討論達(dá)成最終共識(shí)。參考外科手術(shù)中PCI區(qū)域劃分方法(如圖1[7])，包括9個(gè)腹盆腔區(qū)域和4個(gè)小腸附加區(qū)域。在PMP病變上繪制感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)，獲得13個(gè)特定區(qū)域中的SUVmax值，每個(gè)區(qū)域的評(píng)分定義如下：0分，無(wú)病變或無(wú)放射性攝取病變；1分，病灶SUVmax值小于或等于縱隔血池SUVmax；2分，病灶SUVmax值大于縱隔血池SUVmax但低于或等于肝臟SUVmax；3分，病灶SUVmax值顯著高于肝臟SUVmax。13個(gè)區(qū)域的總分為39分。SUVmeanliver是以體積為1.8 cm3的球形勾畫(huà)而得。

1.4 病理學(xué)診斷

病理診斷由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院病理科使用手術(shù)切除標(biāo)本、穿刺標(biāo)本或外院病理切片會(huì)診獲得。PMP病變分級(jí)為：低級(jí)別、高級(jí)別和高級(jí)別伴印戒細(xì)胞。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

本組病例中4例患者為初治患者，27例為手術(shù)后復(fù)發(fā)患者，31例患者均有明確的病理診斷?；颊吲R床特征詳見(jiàn)表1。

圖1 腹膜癌指數(shù)[7]Fig.1 Peritoneal cancer index(PCI)[7]

表1 患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of the patients

2.2 PMP患者18F-FDG PET/CT顯像特點(diǎn)

PMP患者腹、盆腔內(nèi)存在大量的黏液組織，18F-FDG PET/CT顯像時(shí)這些區(qū)域通常是沒(méi)有放射性攝取的，PET-PCI評(píng)分為0。與低級(jí)別PMP患者比較，高級(jí)別PMP患者腫瘤實(shí)質(zhì)病灶的放射性攝取相對(duì)較高。詳見(jiàn)圖2。

圖2 高級(jí)別PMP患者及低級(jí)別PMP患者18F-FDG PET/CT顯像圖Fig.2 18F-FDG PET/CT images of the high-and low -grade pseudomyxoma peritonei

AandBwere coronal18F-FDG PET/CT images of high-and low-grade pseudomyxoma peritonei respectively. For calculating PET-PCI, the degree of18F-FDG uptake in 13 regions was visually scored using a 0-3 point grading system: 0 indicated no lesion or lesion without uptake (arrow 0), 1 indicated slight uptake less than or equivalent to mediastinal blood pool (arrow 1), 2 indicated moderate uptake above mediastinal but below or equal to liver (arrow 2), 3 indicated intense uptake moderately to markedly higher than liver (arrow 3).PMP:pseudomyxoma peritonei;18F-FDG:18F-fluorodeoxyglucose;PET/CT;positron emission tomography/computed tomography;PCI:peritoneal cancer index.

2.3 病理學(xué)相關(guān)性分析

病理診斷顯示14例患者為低級(jí)別PMP，12例患者為高級(jí)別PMP，5例患者為高級(jí)別伴印戒細(xì)胞PMP。高級(jí)別PMP患者的PET-PCI、SUVmax及SUVmax/SUVmeanliver均高于低級(jí)別PMP患者，但只有高級(jí)別PMP患者的PET-PCI與低級(jí)別組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)。高級(jí)別伴印戒細(xì)胞PMP患者的 PET-PCI、SUVmax及SUVmax/SUVmeanliver均高于高級(jí)別PMP患者，但兩兩間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2、3。

表2 低級(jí)別和高級(jí)別PMP患者PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver之間比較Tab.2 Comparison of PET-PCI,SUVmax and SUVmax/SUVmeanliver between low-and high-grade pseudomyxoma peritonei

表3 高級(jí)別和高級(jí)別伴印戒細(xì)胞PMP患者PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver之間比較Tab.3 Comparison of PET-PCI,SUVmax and SUVmax/SUVmeanliver between high-grade and the high grade with signet ring cells pseudomyxoma peritonei

3 討論

與其他腫瘤引起的腹膜轉(zhuǎn)移相比，通過(guò)CRS+HIPEC的腫瘤根治手術(shù)，PMP的預(yù)后相對(duì)良好[8]。因此，CRS+HIPEC已被推薦為闌尾黏液癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6-7, 9-10]。Sugarbaker 標(biāo)準(zhǔn)PCI是用于確定腹膜腫瘤負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)中分期系統(tǒng)[7]， PCI越高，表示病變范圍越廣。如果病變已廣泛擴(kuò)散至腹盆間隙，尤其是腸系膜廣泛受累并波及多段小腸時(shí)，則難以完成完全切除。因此，PCI是影響患者預(yù)后的一個(gè)重要因素，高PCI (≥ 20) 與預(yù)后不良相關(guān)，被視為能否實(shí)現(xiàn)PMP完全細(xì)胞減瘤術(shù)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[11]。在之前的研究中，為了在術(shù)前評(píng)估PMP病變的范圍，F(xiàn)licek等[12]對(duì)PMP及腹膜癌病(peritoneal carcinomatosis,PC)患者采用CT-PCI與術(shù)中-PCI相比，CT-PCI評(píng)分的靈敏度為76%，特異度為69%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為85%，陰性預(yù)測(cè)值為56%。因此，采用PCI評(píng)分系統(tǒng)與影像學(xué)檢查相結(jié)合的方法，對(duì)PMP病變進(jìn)行術(shù)前評(píng)估是可行的。但是CT-PCI無(wú)論是否采用增強(qiáng)檢查，與術(shù)中-PCI相比，在測(cè)量腫瘤大小方面肯定是不具有優(yōu)勢(shì)的。而18F-FDG PET/CT腫瘤代謝顯像，可以利用SUV值的測(cè)量來(lái)規(guī)避這一劣勢(shì)。

Yan等[13]分析了155例PMP患者的病理標(biāo)本，確立了10個(gè)潛在的預(yù)后因素。但只有組織學(xué)分級(jí)是總生存期(overall survival,OS)的獨(dú)立預(yù)后因素。高級(jí)別和高級(jí)別伴印戒細(xì)胞組患者的病死率風(fēng)險(xiǎn)分別為低級(jí)別組的7.056倍(P<0.001，95%CI:2.701～18.435)和27.224倍(P<0.0001，95%CI：6.207～119.408)。由此可見(jiàn)，對(duì)于闌尾來(lái)源的PMP來(lái)說(shuō)，預(yù)測(cè)患者的組織病理學(xué)分級(jí)是非常重要的。因此本研究的目的是將反映腫瘤代謝活性的18F-FDG PET/CT SUVmax值與反映腫瘤負(fù)荷的PCI評(píng)分相結(jié)合，探討PET-PCI是否比SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver能更好地預(yù)測(cè)PMP的腫瘤分級(jí)。

高級(jí)別PMP組PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver均高于低級(jí)別PMP，因此PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver的高低與PMP的組織病理學(xué)分級(jí)一致。但只有高級(jí)別PMP患者的PET-PCI與低級(jí)別組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，PET-PCI比SUVmax、SUVmax/SUVmeanliver能更好地反映PMP的組織病理學(xué)分級(jí)。這可能是因?yàn)镻ET-PCI可以反映腹盆腔全部腫瘤代謝活性，而SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver僅能代表有限區(qū)域內(nèi)代謝活躍程度最高的病灶有關(guān)。Hotta等[14]的研究表明，高級(jí)別PMP組PET-PCI和SUVmax均高于低級(jí)別PMP組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，可能與研究納入的病例數(shù)量較少(低級(jí)別PMP患者19例，高級(jí)別PMP患者10例，高級(jí)別伴印戒細(xì)胞PMP患者6例，總共35例)， 且在分析時(shí)將高級(jí)別伴印戒細(xì)胞組納入高級(jí)別組一同與低級(jí)別組進(jìn)行比較有關(guān)。

高級(jí)別伴印戒細(xì)胞PMP組PET-PCI、SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver也均高于高級(jí)別PMP組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sirintrapun等[15]的研究將高級(jí)別黏液腺癌進(jìn)一步細(xì)分為3組：①無(wú)印戒細(xì)胞的高級(jí)別PMP；②僅在黏液池內(nèi)有印戒細(xì)胞的高級(jí)別PMP；③印戒細(xì)胞侵襲組織的高級(jí)別PMP。與無(wú)印戒細(xì)胞高級(jí)別PMP相比，印戒細(xì)胞漂浮在細(xì)胞外黏液池中對(duì)預(yù)后沒(méi)有影響。印戒細(xì)胞侵襲組織高級(jí)別PMP生存率顯著降低。而本院的組織病理學(xué)檢查報(bào)告中并沒(méi)有對(duì)印戒細(xì)胞的特征做出更詳盡的描述，因此本課題組沒(méi)有進(jìn)一步分組討論。

需要指出的是，本研究納入的病例數(shù)量較少，缺乏與術(shù)中PCI的比較，未來(lái)還需要用更大宗的病例數(shù)量來(lái)驗(yàn)證PET-PCI預(yù)測(cè)PMP組織病理學(xué)分級(jí)的能力。

本研究結(jié)果表明，與SUVmax和SUVmax/SUVmeanliver相比，PET-PCI能更好地預(yù)測(cè)PMP的組織病理學(xué)分級(jí)，其值的高低與PMP的組織病理學(xué)分級(jí)有關(guān)。除此之外，PET/CT全身檢查可以實(shí)現(xiàn)一次檢查全身綜合評(píng)估，發(fā)現(xiàn)腹、盆腔以外的轉(zhuǎn)移灶，為CRS+HIPEC手術(shù)患者選擇提供更多參考信息。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明張麗：研究命題的提出、設(shè)計(jì)；數(shù)據(jù)的獲取與分析；論文撰寫(xiě)；李兵：研究命題的提出、設(shè)計(jì)；數(shù)據(jù)的獲取與分析；資助；童冠圣：總體把關(guān)、審定論文。