免疫性血小板減少癥（ITP）是由多種原因導致的常見自身免疫性疾病[1]，以血小板計數減少并伴有不同程度出血為主要特點，其約占全部出血性疾病的30%，高發(fā)于育齡期女性、0～4 歲兒童和65 歲以上人群[2]。ITP 的發(fā)病機制主要集中于體液免疫失調和細胞免疫失調。細胞免疫失調主要為T 細胞免疫免疫失調，包括調節(jié)性T 細胞（Tregs 細胞）減少，輔助性T 細胞（Th 細胞）1/Th2 平衡偏移，Th17、Th22 和濾泡輔助性T 細胞（Tfh 細胞）數目增多等[3]。

T 細胞向不同方向分化需要樹突狀細胞（DC）的參與并提供3 種信號。第一信號是由DC 表面主要組織相容性復合物（MHC）分子和抗原肽結合形成的復合物，與T 細胞表面受體相互作用；第二信號是T 細胞表面分子與DC 表面高表達的協(xié)同共刺激分子CD80/CD86、人白細胞抗原（HLA）-DR 和MHCⅡ等共同作用，產生的共刺激信號；第三信號是DC 分泌的白細胞介素（IL）-12、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-10 等細胞因子，直接對T 細胞的分化方向產生作用[4]。本綜述通過闡述DC 在啟動并激活CD4+T 細胞中的作用，及其對各類Th 細胞亞群以及Treg 細胞的分化調節(jié)作用，探討并尋找DC 與T 細胞之間免疫平衡的條件，為全面了解ITP 的發(fā)病機制和后期治療提供新的思路和方法。

1 DC 調控Treg 細胞在ITP 中的作用

Treg 細胞是限制免疫應答和確保免疫耐受的關鍵檢查點。Treg 細胞不但可以通過調節(jié)機體自身免疫反應來誘導CD4+T 細胞、細胞毒性T 細胞（CTL）和B 細胞發(fā)揮免疫耐受，而且也能夠分泌IL-10、轉化生長因子（TGF）-β 等細胞因子使其繼續(xù)向不同方向分化，或通過細胞間接觸來抑制效應性免疫細胞的活化和增殖，發(fā)揮免疫負調控作用，從而使機體保持免疫平衡狀態(tài)[5]。眾多臨床研究表明，ITP 患者外周血中Treg 細胞數量顯著減少，經有效治療，Treg 細胞數量會相應上升[6]。DC 促進外周血T 細胞分化為Treg 細胞，主要通過釋放細胞因子如IL-10、IL-27 和TGF-β 來限制吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）的表達來實現[7]。相反，DC 相關功能的發(fā)揮也可以通過Treg 細胞限制DC 的成熟度實現。當DC 表面共刺激分子CD80、CD86 的表達減少時，Treg 細胞表面分子與DC 表面的誘導共刺激分子結合則會減弱共刺激信號，DC 將抗原呈遞給T 細胞的能力受到抑制，從而限制T 細胞免疫反應[8]。研究表明，ITP 患者體內成熟DC 將T 細胞轉化為Treg細胞的能力降低，相應產生IL-10 的能力也降低，當Treg 細胞和DC 之間的相互作用減弱時，也將導致ITP 的發(fā)病[9]。付金秋[10]通過建立ITP 小鼠模型后發(fā)現DC 可以從尾靜脈遷移至脾臟并發(fā)揮作用，ITP 小鼠體內干擾素（IFN）-γ 的水平降低，同時外周血血小板數目增多，并且認為DC 改善ITP 小鼠血小板計數的降低是通過上調小鼠體內Treg 細胞比例實現的。

2 DC 調控Th1/Th2 細胞的免疫平衡在ITP中的作用

Th1 細胞和Th2 細胞是維持免疫平衡穩(wěn)態(tài)的主要T 細胞亞群，其中Th1 細胞分泌的細胞因子如IL-2、TNF-α、TNF-β、IFN-γ 等可以通過促進CTL和自然殺傷細胞（NK 細胞）等活化和增殖來調控細胞免疫反應。Th2 細胞可分泌IL-4、IL-5、IL-10 和IL-13 等，能夠直接促進B細胞的成熟、增殖和凋亡，同時可以誘導B 細胞分化為漿細胞并產生抗體，參與體液免疫應答反應[11]。Th1 細胞與Th2 細胞在人體正常生理狀態(tài)下，保持著一種穩(wěn)定的動態(tài)平衡關系，當某種因素導致這種平衡紊亂并偏向某一方時，稱為Th1/Th2 的平衡漂移，ITP 患者體內即存在Th1/Th2 平衡漂移現象，主要表現為Th1 細胞數目的增多，Th2 細胞數目的減少[12]。在免疫反應過程中，Th1/Th2 的穩(wěn)態(tài)平衡受DC 成熟度的影響。其中，成熟DC 高表達HLA-DR 和CD80、CD86、CD83等共刺激分子，抗原呈遞作用較強，能刺激T 細胞過度活化和增殖，產生過度活躍的免疫應答反應，同時增強了T 細胞分化為Th1 細胞的能力。當DC接收到抗原刺激時，DC 開始成熟并將抗原呈遞給T細胞，同時通過分泌細胞因子TNF-α 和IL-12 分別啟動信號轉導與轉錄活化因子（STAT）-1 和STAT-4 信號轉導通路，介導T 細胞向Th1 細胞分化。隨后，分化出的Th1 細胞在TNF-α 和IL-12 及其相關細胞信號通路作用下，進一步激活調節(jié)轉錄因子Tbet，產生大量的IFN-γ，二者相互作用，相互促進，產生Th1 細胞增殖分化的無限循環(huán)和放大效應。在Th1 細胞分化后期，通過激活IL-12/STAT-4 信號通路，上調Th1 細胞膜上表面受體IL-18Rα，并產生更多的IFN-γ，進一步促進Th1 細胞的增殖分化[13-14]。另有實驗證明，敲除DC 細胞表面標志CD80 和CD86 后則出現免疫耐受，主要表現為IL-4 分泌減少，IFN-γ 分泌增加[15]。且活化的DC 在不依賴IFN-γ 和IL-10 的作用下產生的IL-27 可抑制Th2 細胞分化，這使得Th1/Th2 之間的平衡紊亂，導致ITP[16]。這表明DC 在調節(jié)ITP 患者Th1/Th2免疫平衡方面發(fā)揮重要作用。

3 DC 調控Th17 細胞在ITP 中的作用

Th17 的分化和功能主要受特異性轉錄因子維甲酸相關孤兒核受體（RORγt）的調控，其中Th17 細胞分泌的特異性細胞因子IL-17 可引起機體發(fā)生炎癥，由此導致多種自身免疫性疾病的發(fā)生。ITP 患者體內存在異常升高的Th17 細胞，當機體內同時存在TGF-β 和IL-6 時，可啟動STAT-3 與Th17 細胞轉錄因子視黃酸相關的孤兒受體γT 的高度表達，誘導CD4+T 細胞向Th17 細胞分化，并分泌IL-17、IL-22 和IL-23 等[17]，其中IL-17 又能夠刺激多種細胞進一步產生IL-6、TNF-α、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和趨化因子8（CXCL8）等，趨化中性粒細胞，引起炎癥，參與ITP 的發(fā)生[18]。另外，Th17 細胞產生的IL-17 可以與B 細胞活化因子相互作用，促使B 細胞增殖分化，導致B 細胞相關功能亢進，進而產生大量的自身抗體，促進ITP 的發(fā)生、發(fā)展[19]。首先，DC 對Th17 細胞的分化作用主要取決于DC對抗原的MHCⅡ依賴性抗原呈遞，當機體受到感染或炎癥刺激時，DC 產生的IL-6 與TGF-β 相互作用后，RORγt 信號轉導通路被啟動，促進Th17 細胞的增殖分化，同時，DC 分泌的IL-6 和IL-23 也可以促進Th17 細胞增殖分化。另外，Th17 又是粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的重要來源，因此Th17 分化后也可以進一步通過GM-CSF 的作用，促進DC 生長[20]，因此在Th17 與DC 之間則形成了一個正反饋軸。馬貴蘭等[21]也發(fā)現通過尾靜脈注射耐受性DC 可降低大鼠CD4+T 細胞中Th17 細胞比例。

4 DC 調控Th22 細胞在ITP 中的作用

Th22 細胞活化后可產生IL-22、TNF-α、IL-26、IL-13 等細胞因子，但其功能的發(fā)揮主要通過IL-22實現，并且外周血Th22 細胞數量與Th1、Th17 細胞數量呈正相關[22]。近年來發(fā)現，ITP 患者外周血中Th22 細胞數量明顯增加，同時，在兒童ITP 中也發(fā)現了Th22 細胞數目的異常升高。并且研究也發(fā)現，在病態(tài)情況下Th22 細胞的數量與Th1 細胞和Th17細胞的數量存在一定的正相關性，其機制可能是Th22 細胞通過上調IL-22 活化STAT-3/轉錄因子相關的器官受體RARC 通路誘導其分化為Th17 細胞[23]。DC 作為專職抗原提呈細胞主要通過直接接觸或通過分泌TNF-α 和IL-6 等細胞因子，誘導CD4+T 細胞向Th22 細胞方向增殖分化。研究發(fā)現，IL-6和TNF-α 皆可以誘導初始T 細胞向Th22 細胞分化，并且發(fā)現IL-6 和TNF-α 聯(lián)合刺激時，初始CD4+T 細胞分化為Th22 細胞比例較高[24]。綜上，DC細胞可以通過直接誘導的方式使T 細胞分化為Th22 細胞，也可以通過分泌相關細胞因子間接誘導T 細胞向Th22 細胞轉化，參與ITP 的病理生理過程。

5 DC 調控Tfh 細胞在ITP 中的作用

Tfh 細胞是一種新發(fā)現的CD4+T 細胞，主要受B 細胞淋巴瘤6 蛋白調節(jié)，同時其細胞表面高表達的誘導性共刺激分子、趨化受體因子受體5（CXCR5）和程序性死亡蛋白1 等，可以促進B 細胞的增殖分化，產生相應抗體[25]。研究人員在ITP 患者脾臟中發(fā)現Tfh 細胞數量增多，并認為Tfh 細胞數量增多可能也是ITP 的發(fā)病機制之一，其中Tfh 細胞的成熟首先要通過DC 的誘導作用，使其進入“Pre-Tfh”階段，隨后高表達CD69、CXCR5，并通過分子通道遷移到T-B 細胞的連接處，形成一個T-B 共扼體。Pre-Tfh 細胞繼續(xù)往生發(fā)中心的B 細胞濾泡內遷移，在B 細胞的作用下逐漸分化為成熟的Tfh 細胞，同時分泌IL-21 和IL-4[26-27]。ITP 患者的Tfh 細胞在ITP 發(fā)病機制中扮演重要角色，主要是通過B 細胞分化產生抗血小板抗體或抗GPⅡb/Ⅲa 抗體實現的[28]。一項研究顯示，當小鼠缺乏CD80 和CD86 時則體液免疫功能受損，在特異性敲除小鼠DC 表面CD80、CD86 時，Tfh 細胞的分化受限，出現功能缺陷，而特異性敲除小鼠B 細胞表面CD80、CD86 時，其抗體的形成并未受到任何影響[29]。另外，DC 表面的OX40L 與T 細胞上的OX40 共同作用時，T 細胞表面CXCR5 的表達上調，并且生成的IL-4 在Tfh細胞的分化過程中也發(fā)揮決定性作用[30]。

6 結語與展望

ITP 是一種常見的自身免疫性出血性疾病，T細胞免疫亢進及其相關細胞因子異常分泌是其發(fā)病的重要原因之一，DC 在ITP 的發(fā)病過程中也起重要作用。目前，基于DC 的免疫療法擁有廣闊的前景，已有大量研究將DC 用于治療自身免疫性疾病，但通過調節(jié)DC 功能來調控T 細胞免疫仍然需要進行大量的實驗和臨床研究。因此，隨著醫(yī)學研究技術的不斷進步和發(fā)展，拓展研究DC 在ITP 中的作用，或者DC 與其他免疫細胞間的相互作用，可為全面了解ITP 的發(fā)病機制和進一步提高臨床治療效果提供新的治療思路和用藥靶點。