郭瑩， 楊世琳， 楊冬妮， 趙偉， 陸楠， 王偉

(秦皇島市第一醫(yī)院眼科，河北省秦皇島市 066000)

ConclusionFFA and OCT are highly consistent in the diagnosis of ME. The measured neovas-cular density, central foveal thickness and aqueous humor cytokines IL-1β, IL-6 and VEGF are related to the severity of ME, which provides reference for severity diagnosis of ME.

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管損害，其中黃斑水腫(macular edema，ME)為主要并發(fā)癥[1]。由于視網(wǎng)膜黃斑區(qū)對(duì)光線最為敏感，若黃斑區(qū)發(fā)生炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為黃斑水腫、增厚，會(huì)造成患者視力明顯下降。隨著近年來(lái)眼底影像學(xué)檢查方法的快速發(fā)展，熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)在眼科臨床上得到廣泛應(yīng)用。FFA是糖尿病視網(wǎng)膜病變及黃斑水腫診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，但FFA為有創(chuàng)檢查，需要注射熒光造影劑，部分患者可能有胃腸道不適甚至嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用有一定局限。OCT為無(wú)創(chuàng)檢查，能清晰地顯示視網(wǎng)膜10層細(xì)微結(jié)構(gòu)變化[3]。本研究探討多模式眼底影像FFA、OCT聯(lián)合房水細(xì)胞因子檢測(cè)對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者M(jìn)E嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 對(duì)象

選取2017年2月—2021年1月收治的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者68例(122眼)，根據(jù)患者是否發(fā)生黃斑水腫及其嚴(yán)重程度分為無(wú)ME組18例(32眼)、輕度ME組20例(37眼)、中度ME組16例(29眼)、重度ME組14例(24眼)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除糖尿病視網(wǎng)膜病變以外的其他眼病，如眼內(nèi)腫瘤、眼內(nèi)感染、角膜炎、葡萄膜炎、青光眼、白內(nèi)障、視神經(jīng)病變、眼外傷等；②既往有眼科手術(shù)史；③合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、血液、免疫系統(tǒng)疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，不違背醫(yī)學(xué)倫理，研究對(duì)象均知情同意，自愿參與研究。黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：經(jīng)散瞳后眼底檢查見(jiàn)后極部存在視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出。黃斑水腫嚴(yán)重程度分級(jí)[5]輕度：眼底后極部存在部分視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出，但遠(yuǎn)離黃斑中心凹；中度：視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出接近黃斑中心，但未累及黃斑中心凹；重度：視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出已累及黃斑中心凹。

1.2 FFA檢查

檢查儀器為海德堡SpectraIis HRA(德國(guó)海德堡公司)?；颊咛崆?0 min散瞳，使瞳孔直徑達(dá)到8 mm以上，避免瞳孔太小導(dǎo)致眼底周邊圖像拍攝不全。FFA檢查在暗室環(huán)境中進(jìn)行。眼底熒光照相前，拍攝眼底的彩色照片和黑白照片各一張?；颊咝柽M(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)，取10%熒光素鈉0.5 mL+無(wú)菌等滲鹽水4.5 mL，緩慢注射入肘靜脈，觀察15 min，觀察患者對(duì)熒光素有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。如無(wú)不良反應(yīng)，取10%熒光素鈉5 mL于2～4 s內(nèi)快速注入肘靜脈，血管中的熒光素達(dá)到較高顯影狀態(tài)時(shí)啟動(dòng)計(jì)時(shí)，約5 s后開(kāi)始拍照。觀察眼底異常熒光的形態(tài)、大小、熒光強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)改變等。在FFA檢查下黃斑水腫表現(xiàn)為黃斑中心凹廣泛或局限性的熒光滲漏，可見(jiàn)黃斑區(qū)花瓣?duì)罨蚍涓C狀熒光滲漏。根據(jù)眼底圖片的新生血管計(jì)算，新生血管密度=圖片中的視網(wǎng)膜血管所占面積/圖片總面積。

1.3 OCT檢查

檢查儀器為Cirrus HD-OCT 5000光學(xué)相干斷層掃描(德國(guó)蔡司公司)。患者提前30 min散瞳。讓患者坐在OCT裂隙燈顯微鏡下，將鏡頭對(duì)準(zhǔn)患眼，囑咐患眼注視內(nèi)固視點(diǎn)，對(duì)側(cè)眼注視外固視點(diǎn)，調(diào)節(jié)內(nèi)/外固視點(diǎn)，直到在眼底成像監(jiān)視器上獲得清晰的黃斑中心凹附近的眼底圖像。觀察黃斑的形態(tài)特征、視網(wǎng)膜的層間結(jié)構(gòu)和厚度變化、神經(jīng)上皮層反射強(qiáng)弱等。在OCT檢查下黃斑水腫表現(xiàn)為黃斑中心凹有明顯的黃斑增厚、水腫，根據(jù)附帶的視網(wǎng)膜厚度地圖分析，可記錄黃斑中心凹厚度。

1.4 房水細(xì)胞因子檢測(cè)

所有患者在視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)或玻璃體切除術(shù)的手術(shù)期間采集患眼的房水，切開(kāi)患眼角膜內(nèi)側(cè)1 mm處，用專門的前房采集穿刺針穿刺前房并采集0.1 mL房水，置于-80 ℃冰箱中保存。檢測(cè)的房水細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。VEGF、IL-1β、IL-6的檢測(cè)由北京智德醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司完成。

1.5 矯正視力檢測(cè)

采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)患眼的最佳矯正視力，以LogMAR記錄視力。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。繪制ROC曲線，計(jì)算靈敏度、特異度。與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性分析采用Kappa檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 4組患者一般資料比較

無(wú)ME組、輕度ME組、中度ME組、重度ME組患者的性別、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 4組患者一般資料比較

2.2 FFA與OCT診斷ME嚴(yán)重程度的一致性分析

對(duì)于輕、中、重度ME患者FFA與OCT檢出完全一致的有86眼(真陽(yáng)性)，F(xiàn)FA與OCT檢出不一致的有4眼(假陰性)；對(duì)于無(wú)ME患者，F(xiàn)FA與OCT檢出完全一致的有29眼(真陰性)，F(xiàn)FA與OCT檢出不一致的有3眼(假陽(yáng)性)。以FFA作為金標(biāo)準(zhǔn)，OCT與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性較高(Kappa=0.853)。OCT的靈敏度為95.56%，特異度為90.63%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率為96.63%，陰性預(yù)測(cè)率為87.88%，準(zhǔn)確率為94.26%(表2)。

表2 FFA與OCT診斷ME的一致性分析 單位：眼

2.3 4組患眼的LogMAR矯正視力、新生血管密度、黃斑中心凹厚度比較

中、重度ME組的LogMAR矯正視力大于無(wú)ME組，重度ME組的LogMAR矯正視力大于輕度ME組(P<0.05)。輕、中、重度ME組的新生血管密度大于無(wú)ME組，重度ME組的新生血管密度大于輕度ME組(P<0.05)。4組患眼的黃斑中心凹厚度比較差異有顯著性，重度ME組>中度ME組>輕度ME組>無(wú)ME組(P<0.05；表3)。圖1為ME患者黃斑中心凹周圍的新生毛細(xì)血管(FFA檢查)。圖2為ME患者的黃斑中心凹厚度(OCT檢查)。

表3 4組患眼的LogMAR矯正視力、新生血管密度、黃斑中心凹厚度比較

圖1 FFA檢查顯示ME患者無(wú)血管中心凹區(qū)域和中心凹周圍新生毛細(xì)血管

圖2 OCT檢查顯示的ME患者黃斑中心凹厚度

2.4 新生血管密度、黃斑中心凹厚度與ME嚴(yán)重程度、LogMAR矯正視力的相關(guān)性

新生血管密度與ME嚴(yán)重程度、LogMAR矯正視力呈正相關(guān)(r=0.503，r=0.379，P<0.05)。黃斑中心凹厚度與ME嚴(yán)重程度、LogMAR矯正視力呈正相關(guān)(r=0.568，r=0.411，P<0.05；表4)。

表4 新生血管密度、黃斑中心凹厚度與ME嚴(yán)重程度、LogMAR矯正視力的相關(guān)性

2.5 4組患眼的房水細(xì)胞因子水平比較

4組患眼房水的VEGF、IL-1β、IL-6水平差異有顯著性(P<0.05)，中度和重度ME組的VEGF、IL-1β、IL-6水平大于無(wú)ME組和輕度ME組(P<0.05)，且重度ME組的VEGF、IL-1β、IL-6水平大于中度ME組(P<0.05；表5)。

表5 4組患眼的房水細(xì)胞因子水平比較 單位：ng/L

2.6 房水細(xì)胞因子水平與ME嚴(yán)重程度、LogMAR矯正視力的相關(guān)性

VEGF、IL-1β、IL-6水平均與ME嚴(yán)重程度、LogMAR矯正視力呈正相關(guān)(P<0.05;表6)。

表6 房水細(xì)胞因子水平與ME嚴(yán)重程度、LogMAR矯正視力的相關(guān)性

2.7 房水細(xì)胞因子診斷ME的ROC曲線分析

VEGF、IL-1β和IL-6診斷ME的ROC曲線見(jiàn)圖3，根據(jù)ROC曲線下面積，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，VEGF、IL-1β、IL-6三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)ME的診斷效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.437，P=0.646；表7)。

圖3 VEGF、IL-1β、IL-6診斷ME的ROC曲線分析

表7 ROC曲線分析結(jié)果

3 討 論

FFA是眼底疾病診斷尤其是糖尿病視網(wǎng)膜血管病變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性缺點(diǎn)在臨床應(yīng)用上有一定局限，而OCT無(wú)創(chuàng)安全，更受醫(yī)師與患者歡迎[6-7]。本研究分析FFA、OCT診斷不同嚴(yán)重程度ME的一致性，結(jié)果顯示OCT與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性較高(Kappa=0.853)，OCT診斷ME的準(zhǔn)確率為94.26%。既往研究[8]也表示，F(xiàn)FA、OCT在眼底病變中的診斷具有較高的一致性，但兩者呈現(xiàn)的影像學(xué)圖像各有特點(diǎn)。FFA利用熒光造影原理，黃斑中心凹周圍毛細(xì)血管有熒光滲漏，病變嚴(yán)重時(shí)黃斑中心凹呈現(xiàn)花瓣?duì)罨蜉嗇棤畹臒晒馊旧玔9]。OCT利用近紅外線及光學(xué)干涉原理，可以在毫米量級(jí)的深度范圍內(nèi)，使軸向分辨率達(dá)到微米量級(jí)，從而實(shí)現(xiàn)高分辨率的成像。在OCT檢查下黃斑水腫表現(xiàn)為黃斑中心凹有明顯的黃斑增厚、水腫[10]，OCT顯示的黃斑水腫范圍相比FFA范圍較為局限，而FFA顯示范圍大、造影清晰，還能清楚顯示出黃斑旁的新生血管形態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同嚴(yán)重程度ME患者的LogMAR矯正視力存在差異，ME越嚴(yán)重，LogMAR矯正視力越大，患眼的視力越差。分析可能的機(jī)制：與正常眼底人群相比，中重度ME患者的黃斑區(qū)存在明顯的血流改變，黃斑中心凹血流密度減小，血流灌注變差，毛細(xì)血管和靜脈的流體靜力壓升高，使水分由血管內(nèi)滲入組織，血流動(dòng)力學(xué)改變引起視網(wǎng)膜細(xì)胞外液的異常積聚，從而導(dǎo)致黃斑水腫，病變持續(xù)進(jìn)展，色素上皮細(xì)胞被損害，造成視力下降[11-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同嚴(yán)重程度ME患者的房水VEGF、IL-1β、IL-6水平存在差異，ME越嚴(yán)重，房水VEGF、IL-1β、IL-6水平越高。在視網(wǎng)膜微血管損害進(jìn)展中，VEGF誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管閉塞，引起視網(wǎng)膜缺血，增加微血管通透性，造成視網(wǎng)膜微血管滲漏，引起了ME[13]。多項(xiàng)研究[14-15]證明房水VEGF水平升高與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度相關(guān)。在高血糖狀態(tài)下，房水IL-1β、IL-6細(xì)胞因子破壞視網(wǎng)膜微血管，侵襲血管壁，破壞內(nèi)皮細(xì)胞，改變眼底微循環(huán)，加重了炎癥反應(yīng)和視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

綜上所述，多模式眼底影像學(xué)檢查FFA、OCT對(duì)黃斑水腫的診斷一致性較高，測(cè)量的新生血管密度、黃斑中心凹厚度以及房水細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、VEGF與黃斑水腫嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，可為黃斑水腫嚴(yán)重程度的診斷提供參考。