廖婷婷 廖嬋嬋 胡艷君

溫州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江溫州 325000

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種多系統(tǒng)、多器官損害的妊娠相關(guān)疾病，占所有孕婦的2%～8%[1]。妊娠20 周后新發(fā)高血壓，特征為收縮壓≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）或舒張壓≥90mmHg，蛋白尿≥0.3g/24h 稱之為子癇前期[2]。它會(huì)導(dǎo)致母體多器官功能障礙，胎兒生長受限，早產(chǎn)等不良結(jié)局[3]。目前導(dǎo)致子癇前期發(fā)生的病理機(jī)制主要包括滋養(yǎng)層增殖抑制、滋養(yǎng)細(xì)胞分化受損、血管內(nèi)皮損傷、免疫調(diào)節(jié)失去平衡等因素。治療該病的唯一方法是娩出胎兒，所以預(yù)防妊娠期高血壓的進(jìn)一步發(fā)展，尋找預(yù)防和治療子癇前期的靶點(diǎn)顯得尤為重要。

1 血管內(nèi)皮損傷

所有子癇前期的臨床表現(xiàn)均可解釋為機(jī)體對(duì)全身內(nèi)皮功能障礙的反應(yīng)。大量研究表明，胎盤釋放的血管生成因子和抗血管生成因子失衡是造成子癇前期的原因。人體內(nèi)發(fā)揮主要作用的抗血管生成因子是血管內(nèi)皮生長因子受體和可溶性內(nèi)皮糖蛋白。內(nèi)皮生長因子受體1 也稱為可溶性fms 樣酪氨酸激酶-1（fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1），有研究發(fā)現(xiàn)減少滋養(yǎng)細(xì)胞sFlt-1 的分泌能減輕細(xì)胞滋養(yǎng)層的內(nèi)皮功能障礙[4]?？扇苄詢?nèi)皮糖蛋白（soluble endoglin，SEng）具有降低促血管生成和血管擴(kuò)張的作用，而在子癇前期患者的血清中sEng 濃度被發(fā)現(xiàn)是升高，胎盤生長因子的游離水平則顯著降低[5]。這些血管生成因子的改變先于子癇前期臨床癥狀的出現(xiàn)，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。所以，血管內(nèi)皮生長因子受體和胎盤生長因子的測(cè)定可以幫助提高孕早期子癇前期預(yù)測(cè)率，它們均增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附、趨化性并增加血管生成[7]。sFlt-1 還能通過降低游離血管內(nèi)皮生長因子受體的可用性，導(dǎo)致一氧化氮（nitric oxide，NO）合成下降，使得子癇前期的病情加重[8]。Shaheen等[9]將600 名孕婦分為3 個(gè)組，按照PE 的嚴(yán)重程度分為正常組，輕度子癇前期組和重度子癇前期組，進(jìn)一步檢測(cè)各組NO 水平，發(fā)現(xiàn)PE 組的NO 濃度均降低。NO 的合成減少，使得子癇患者病情進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，在疾病加劇過程中，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）也參與其中，它能激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，增加血管通透性。此過程通過內(nèi)皮素-1（endothelin，ET-1）及其受體A 通路激活內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血皮內(nèi)皮損傷及血管功能障礙[10]。通過對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體、胎盤生長因子、sEng、NO 等生物標(biāo)志物水平的檢測(cè)，提高早期臨床診斷率且最大限度地減少子癇前期孕婦的不良結(jié)局。

2 滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲異常

胎盤是人類妊娠期間由胎膜和子宮內(nèi)膜聯(lián)合長成的母子間相連的器官，對(duì)胎兒的生長發(fā)育極其重要。子宮螺旋動(dòng)脈成功重塑是胎盤給胎兒提供充足氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的關(guān)鍵因素。子癇前期患者子宮螺旋動(dòng)脈浸潤深度是正常妊娠的1/2，大量研究證實(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞分化缺陷和侵入不足是導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈重塑不成功的一種機(jī)制[11]。有研究發(fā)現(xiàn)膠原蛋白I 是通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化和WNT/β-catenin 信號(hào)通路來抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和侵襲，從而誘導(dǎo)子癇前期樣癥狀[12]。

此外，滋養(yǎng)細(xì)胞分化缺陷會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞合胞不足，此過程與很多分子表達(dá)的改變相關(guān)：如黏附分子、細(xì)胞外基質(zhì)分子、金屬蛋白酶等。劉蓓蓓等[13]采用免疫組化方法定位胎盤組織中的黏附分子，發(fā)現(xiàn)子癇組黏附分子的表達(dá)低于正常組。有研究通過降低滋養(yǎng)細(xì)胞中的LIN28B，抑制合胞素1（inhibited syncytin 1，SYN-1），apelin 受體早期內(nèi)源性配體（early endogenous ligands for apelin receptors，ELABELA）的表達(dá)，并增加了轉(zhuǎn)化生長因子-β4（transforming growth factor-β，TGF-β4）和TNF-α基因水平的表達(dá)[14]，以上結(jié)果進(jìn)一步表明減少滋養(yǎng)層侵襲和合胞化能導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生、發(fā)展。

黏附分子的改變參與了滋養(yǎng)層細(xì)胞的黏附過程。合適數(shù)量的黏附分子可以維持血管的穩(wěn)定，誘導(dǎo)和加強(qiáng)滋養(yǎng)層細(xì)胞向蛻膜、肌肉和血管浸潤，使胎盤黏附牢固。最近一項(xiàng)研究表明，破化滋養(yǎng)層細(xì)胞的黏附，會(huì)導(dǎo)致侵入子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈的過程受損[15]。眾所周知，叉頭框蛋白O3a（forkhead box O3，F(xiàn)oxO3a）基因可調(diào)節(jié)腫瘤侵襲和遷移，在子癇前期發(fā)生過程中，F(xiàn)oxO3a 基因表達(dá)減少阻止了細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子啟動(dòng)子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄過程，致使滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲和遷移減少，增加了氧化應(yīng)激下的細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞周期停滯在G1 期，阻礙了滋養(yǎng)細(xì)胞合胞化進(jìn)程[16]。

3 免疫學(xué)因素

持續(xù)妊娠的重要前提是母體免疫系統(tǒng)對(duì)其充分耐受，本質(zhì)是存在于母體內(nèi)的免疫細(xì)胞對(duì)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的攻擊減弱。在子癇前期患者體內(nèi)，促炎細(xì)胞因子和抗血管生成因子的升高，免疫系統(tǒng)的激活逐漸增加。

Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）在先天免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，可辨別出特定的病原體相關(guān)分子模式，并啟動(dòng)一系列的信號(hào)以刺激細(xì)胞因子和趨化因子。與此同時(shí)，在子癇前期中TLR4被過度表達(dá)[17]。Scalise等[18]通過沉默小鼠的TLR4基因?qū)е滦∈篌w內(nèi)的巨噬細(xì)胞未能產(chǎn)生病毒巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2（viral macrophage inflammatory protein 2，MIP-2）、白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin β，IL-1β）和白細(xì)胞介素-10（interleukin 10，IL-10）等炎性反應(yīng)介質(zhì)。另外，TLR4 還能影響FOXP3 和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的表達(dá)，從而降低調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的免疫抑制功能[19]。Zhou等[20]通過姜黃素降低子癇前期小鼠體內(nèi)的炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)和趨化因子的水平，從而有效抑制巨噬細(xì)胞激活。母體循環(huán)的炎癥因子過高，則會(huì)加強(qiáng)對(duì)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的攻擊。這些趨化因子和炎癥因子是由存在于母胎界面的蛻膜自然殺傷細(xì)胞釋放。蛻膜自然殺傷細(xì)胞還能影響滋養(yǎng)層侵襲、組織重塑、胚胎發(fā)育和胎盤的形成。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞通過減少白細(xì)胞介素（interleukin 15，IL-15）的表達(dá)來減弱蛻膜自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而減少炎癥因子等的釋放[21]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）是一種有效的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞生長抑制劑，能抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2（interleukin 2，IL-2）。與血壓正常的孕婦相比，晚發(fā)性子癇前期的孕婦的母體和臍帶血中TGF-β1 的表達(dá)顯著降低[22]。免疫系統(tǒng)過度激活，炎癥及免疫因子釋放增多，會(huì)使得滋養(yǎng)細(xì)胞受到攻擊，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，侵入不足，子癇前期進(jìn)一步加重。

4 遺傳因素

子癇前期具有家族多發(fā)性特征提示該病存在遺傳因素，種族不同也會(huì)導(dǎo)致子癇前期的結(jié)局不同。將555 446 名瑞典孕婦和79 243 名中國孕婦進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)子癇前期疾病在瑞典和中國的總體患病率相似，但是發(fā)展呈重度子癇的患病率中國孕婦高于瑞典孕婦[23]。陳紅琴等[24]在正常孕婦和子癇前期孕婦之間檢測(cè)CXC 趨化因子受體2（the CXC chemokine receptor 2，CXCR2）基因的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)CXCR2 基因多態(tài)性與子癇前期風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在相關(guān)性。用人類基因表達(dá)微陣列數(shù)據(jù)和相應(yīng)的DNA 甲基化微陣列數(shù)據(jù)分析子癇前期胎盤組織和正常組胎盤組織，發(fā)現(xiàn)纖維結(jié)合蛋白（human native protein，F(xiàn)N1）可能通過調(diào)節(jié)人絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子受體3 和β1 整合素之間的相互作用，進(jìn)一步改變滋養(yǎng)細(xì)胞的分化、凋亡、侵襲[25]。因此，遺傳基因的差異有可能參與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，子癇前期的發(fā)生過程是錯(cuò)綜復(fù)雜的，病因機(jī)制是相互影響的。它最初是淺層細(xì)胞滋養(yǎng)層向子宮螺旋小動(dòng)脈遷移不足，導(dǎo)致妊娠早期螺旋動(dòng)脈重塑不足。病情進(jìn)一步發(fā)展則使胎盤螺旋小動(dòng)脈出現(xiàn)搏動(dòng)性高壓血流，導(dǎo)致胎盤出現(xiàn)過度氧化應(yīng)激，絨毛膜能量及氧氣補(bǔ)充不足。胎盤出現(xiàn)缺血與再灌注現(xiàn)象，進(jìn)一步細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，胎盤因子和血管內(nèi)皮生長因子進(jìn)入母體循環(huán)失去平衡，最后促進(jìn)血管內(nèi)炎癥反應(yīng)因子大量釋放，造成母體血管內(nèi)皮功能障礙。目前子癇前期的研究機(jī)制尚未完全闡明，還需要進(jìn)一步研究。明確發(fā)病機(jī)制能更好地確定子癇前期地潛在治療靶點(diǎn)，確保更好的預(yù)防和治療該疾病，改善母嬰結(jié)局。