曹 俊，秦晉梅，薛偉珍

1山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030000 2山西醫(yī)科大學(xué)附屬太原中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，太原 030001

冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)是在多種致病因素作用下冠狀動脈的前小動脈和小動脈結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或出現(xiàn)心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[1]，是非阻塞性冠狀動脈病變患者發(fā)生心肌缺血的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，具有胸痛癥狀但無冠狀動脈阻塞病變的患者中約2/3存在CMVD[2]，約10%的急性非ST段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)有臨床診斷意義的梗阻性冠狀動脈病變[3]。CMVD可增加急性冠狀動脈綜合征、非致死性腦卒中、心力衰竭等主要心血管不良事件發(fā)生率及全因死亡率[4]，及時識別與干預(yù)具有重要臨床意義。

針對CMVD病因?qū)W的研究可為CMVD臨床診療提供依據(jù)，但目前CMVD發(fā)病的病理機制尚不完全明確，主要涉及血流動力學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、血小板活化、毛細血管稀疏等多方面因素[5- 7]。其中炎癥反應(yīng)被認為是CMVD發(fā)病的關(guān)鍵驅(qū)動因素之一[8]，可通過內(nèi)皮細胞激活(內(nèi)皮細胞損傷的始動因素)途徑參與CMVD發(fā)生與發(fā)展[9- 10]。根據(jù)炎癥性質(zhì)和致炎因素的不同，參與CMVD的炎癥反應(yīng)可分為慢性低級別炎癥、自身免疫性疾病相關(guān)炎癥、病原微生物感染相關(guān)炎癥等。本研究將從三方面闡述炎癥反應(yīng)在CMVD病情進展中的作用，旨在為基于炎癥反應(yīng)的CMVD潛在治療策略提供新思路。

1 慢性低級別炎癥與CMVD

慢性低級別炎癥是一種復(fù)雜的亞臨床全身慢性炎癥狀態(tài)[11]，多見于肥胖、衰老和代謝綜合征患者[12]。不同于局部、短暫的急性炎癥，慢性低級別炎癥主要表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)的長期化、全身化，以誘發(fā)免疫耐受崩潰和動脈內(nèi)皮細胞炎癥，繼而影響冠狀動脈微血管結(jié)構(gòu)與功能[13]。血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種公認的炎癥標志物，其血清水平常被用于描述全身慢性低級別炎癥狀態(tài)[14]。冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)是冠狀動脈造影未見明顯狹窄時，反映冠狀動脈微循環(huán)功能異常的有效指標，Recio-Mayoral等[15]在一項納入21例CMVD患者和21名健康志愿者的研究中，根據(jù)CRP水平將CMVD患者分為高CRP組(>3 mg/L)和低CRP組(≤3 mg/L)，結(jié)果顯示低CRP組的CFR與健康組無明顯差異(P=0.29)，高CRP組的CFR較低CRP組明顯降低(P=0.005)，該研究首次證實慢性低級別炎癥與CMVD具有相關(guān)性，且CRP對CFR的影響呈劑量依賴性。

1.1 肥胖

一項針對827例接受冠狀動脈疾病風(fēng)險評估患者中位隨訪5.6年的研究顯示，肥胖患者的CFR隨體質(zhì)量指數(shù)升高而呈非線性下降趨勢，且與體質(zhì)量指數(shù)及傳統(tǒng)風(fēng)險因素相比，CFR與肥胖人群心血管不良事件及死亡風(fēng)險的相關(guān)性更強[16]。肥胖患者CFR下降與其長期慢性炎癥狀態(tài)具有關(guān)聯(lián)性，研究顯示肥胖人群體內(nèi)普遍存在巨噬細胞浸潤，瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、白細胞介素(interleukin，IL)- 6、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平均上調(diào)而保護性細胞因子脂聯(lián)素水平下調(diào)[17]。一氧化氮(nitric oxide，NO)介導(dǎo)的信號通路是內(nèi)皮細胞的保護因素，可通過降低細胞粘附標志物表達并增強環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)信號通路活性而抑制血小板激活，以減少內(nèi)皮細胞損傷[18]。TNF-α、IL- 6和瘦素可激活血管壁中的還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADHP)氧化酶，通過促進過氧化物陰離子(hyperoxide anion)產(chǎn)生進而降低NO生物利用度，最終導(dǎo)致冠狀動脈微血管舒張功能損傷[19]。Tong等[20]與Aryan等[21]則通過研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP介導(dǎo)的慢性炎癥是缺血性心臟病患者冠狀動脈微血管功能障礙的獨立預(yù)測因子。此外，肥胖可誘導(dǎo)巨噬細胞向血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue，PVAT)聚集，抑制內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞釋放硫化氫等血管舒張因子，影響冠狀動脈微血管舒張功能，誘發(fā)CMVD[22]。因此，控制體質(zhì)量指數(shù)在正常范圍可能是降低CMVD疾病負擔(dān)的重要途徑。

1.2 衰老

心臟功能隨年齡增加而逐漸減弱，表現(xiàn)為心肌灌注、心臟舒張功能和冠狀動脈CFR顯著降低，這些改變可加速動脈粥樣硬化、冠狀動脈和微血管疾病進程，促進CMVD等心血管疾病進展[23]。衰老介導(dǎo)的CMVD其原因主要涉及全身慢性低級別炎癥[24]、細胞因子與趨化因子水平增加[24]、免疫失調(diào)[25]、冠狀動脈微血管β1腎上腺素能受體水平下降[26]、線粒體功能受損[23]等多個方面。其中，衰老相關(guān)慢性低級別炎癥是增加血液黏度、促進血栓形成的重要誘因。作為炎癥標志物，IL- 6和CRP隨年齡增加呈逐漸升高趨勢[27]，這與核因子κappa B(nuclear factor κappa B，NF-κB)介導(dǎo)的促炎信號通路激活有關(guān)[28]。大量研究發(fā)現(xiàn)，具有NF-κB通路靶向作用的多不飽和脂肪酸omega- 3可通過降低IL- 6和CRP水平改善衰老人群的炎癥狀態(tài)[29]。此外，隨年齡的增加，人體促炎細胞中衰老相關(guān)分泌表型(senescence associated secretory phenotype，SASP)表達升高，促炎SASP不僅包含多種炎癥細胞因子和趨化因子，且可通過刺激高度糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)、NF-κB和炎癥小體，進一步放大炎癥信號，誘導(dǎo)冠狀動脈內(nèi)皮損傷[30]。通過嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)-T細胞[31]、FOXO4多肽[32]、納米顆粒[33]等手段清除SASP，已被證實對于減輕SASP所致的慢性低級別炎癥有效。

1.3 代謝綜合征

糖尿病和胰島素抵抗等代謝綜合征患者是CMVD的高發(fā)群體之一，該類人群常合并脂代謝紊亂，高脂、高糖狀態(tài)可活化蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，進而促進活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成，而ROS介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮損傷，并誘導(dǎo)細胞間粘附分子- 1(intercellular adhesion molecule- 1，ICAM- 1)、血管細胞粘附分子- 1(vascular cell adhesion molecule- 1，VCAM- 1)和E-選擇素等細胞粘附分子表達，上調(diào)炎癥因子水平，介導(dǎo)全身慢性炎癥損傷，為CMVD的啟動和發(fā)展奠定基礎(chǔ)[34]。作為炎癥標志物，尿酸不僅具有明顯的內(nèi)皮細胞促炎作用，且可降低NO生物利用度，促進血管平滑肌細胞中趨化因子和細胞因子表達；此外，已發(fā)現(xiàn)尿酸與黃嘌呤氧化酶活性呈線性相關(guān)，后者可促進血管內(nèi)皮細胞分泌氧自由基，誘發(fā)微血管氧化損傷。Kuwahata等[35]對194例無冠狀動脈疾病患者連續(xù)監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，高尿酸與女性冠狀動脈內(nèi)皮微血管功能障礙具有相關(guān)性。一項納入229名絕經(jīng)后婦女的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，相較內(nèi)皮功能正常者，血尿酸在冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙組升高[(4.9±1.3)×10-2g/L 比 (4.4±1.3)×10-2g/L，P=0.02]，且經(jīng)多因素分析校正混雜因素后，仍發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與冠狀動脈血流量呈負相關(guān)。鑒于血尿酸與hs-CRP和中性粒細胞計數(shù)亦呈正相關(guān)，推測其導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙的機制與炎癥反應(yīng)相關(guān)[36]。

2 自身免疫性疾病相關(guān)炎癥與CMVD

自身免疫性疾病是由于機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致局部或全身組織損傷的一類異質(zhì)性疾病，冠狀動脈微血管功能障礙在自身免疫性疾病患者中十分常見，且與心血管疾病發(fā)生率和死亡率增加有關(guān)。目前已有研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、炎癥性腸病、銀屑病等自身免疫性疾病是CMVD的危險因素，其作用機制涉及內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及自身抗體形成[37- 39]。炎癥在自身免疫性疾病所致的動脈粥樣硬化和CMVD發(fā)病中起重要作用。在自身免疫性疾病患者中，炎癥小體呈過度激活狀態(tài)，一方面可直接誘導(dǎo)IL- 1β和IL- 18等炎癥因子生成；另一方面可引起T細胞分化與極化，促進IL- 6、IL- 17、IL- 22、IL- 23及干擾素-α(interferon-α, INF-α)等炎癥因子分泌，造成組織與器官損傷[40- 41]。Zanatta等[42]對SLE患者研究顯示，CFR與血清CRP水平呈負相關(guān)，提示炎癥反應(yīng)可能參與了自身免疫性疾病相關(guān)微血管病變。一項來自動物模型的數(shù)據(jù)表明，RA小鼠血清CRP、IL- 1β和單核細胞趨化蛋白- 1 (monocyte chemotactic protein- 1，MCP- 1)等促炎因子水平升高，并進一步作用于CCL2-CLR軸，激活NF-κB通路，誘導(dǎo)單核細胞及巨噬細胞向血管內(nèi)皮細胞損傷處募集，引起冠狀動脈微循環(huán)障礙[43- 44]。此外，MCP- 1可促進MCP- 1誘導(dǎo)蛋白(MCP- 1-induced protein，MCPIP)釋放，而MCPIP家族是一類參與炎癥反應(yīng)的鋅指蛋白分子，可調(diào)控NF-κB信號通路，調(diào)節(jié)炎癥和感染進程[45]。一項針對炎癥性腸病患者的研究證實，切除病變的腸道組織后冠狀動脈血流速度與CFR均得到明顯改善，且改善幅度與CRP降低程度獨立相關(guān)[37]，再次證明了炎癥反應(yīng)在CMVD進展中的作用。

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚疾病，可增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。一項基于多普勒超聲心動圖的研究表明，15%無癥狀銀屑病患者的冠狀動脈前降支CFR呈減少狀態(tài)[46]。在銀屑病合并胸痛和/或呼吸困難等癥狀的患者中，若以心肌血流儲備分數(shù)(myocardial flow reserve，MFR)<2為CMVD的診斷標準，則61.7%患者存在CMVD[47]。銀屑病患者具有CMVD高發(fā)病率與此類人群炎癥反應(yīng)異常活化相關(guān)。Garshick等[48]研究發(fā)現(xiàn)，與年齡、性別相匹配的健康人群比較，銀屑病患者循環(huán)IL- 1β和IL- 6等炎癥因子水平上調(diào)，且與內(nèi)皮細胞激活相關(guān)。Piaserico等[49]在一項前瞻性研究中觀察了37例銀屑病患者炎癥因子水平與CMVD的相關(guān)性，結(jié)果顯示接受TNF-α抑制劑治療后血清hs-CRP、TNF-α均降低的同時伴隨CFR明顯增加，且CFR改善幅度與hs-CRP、 TNF-α降低程度呈正相關(guān)，進一步證實了炎癥反應(yīng)在銀屑病所致CMVD中的作用。Lockshin等[50]研究證實，過表達IL- 17A可誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，具有抗炎作用的銀屑病治療藥物如甲氨蝶呤、TNF-α抑制劑、IL- 17A拮抗劑等可降低銀屑病患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，亦從側(cè)面驗證了炎癥反應(yīng)在CMVD進展中的重要性。因此，鑒于心血管疾病是自身免疫性疾病患者死亡的主要原因，而CMVD是多種心血管疾病的病理基礎(chǔ)，針對此類人群進行抗炎治療可能是降低其疾病負擔(dān)、改善預(yù)后的重要方面。

3 病原微生物感染相關(guān)炎癥與CMVD

病原微生物感染后常造成冠狀動脈微血管功能障礙，除病原體本身的特殊結(jié)構(gòu)可直接作用于血管內(nèi)皮細胞引發(fā)其功能損傷外，病原體感染機體所誘發(fā)的一系列炎癥反應(yīng)(主要表現(xiàn)為微血管內(nèi)皮細胞的炎癥)在其中亦發(fā)揮了重要作用[51]。已有研究表明，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)、肺炎衣原體、新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV- 2)、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)等病原微生物感染參與了CMVD發(fā)病過程。

3.1 HP及肺炎衣原體

HP主要寄生于人類和其他靈長類動物的胃腔中，可分泌多種毒力因子，其中細胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin-associated gene A，Cag A)與該菌株毒力密切相關(guān)[52]。Cag A陽性HP菌株可促進IL- 1、IL- 6、TNF-α、hs-CRP等炎癥因子持續(xù)釋放，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷[53-54]。最新薈萃分析顯示，HP感染可使CMVD患病風(fēng)險增加約87%[54]。因此，建議加強HP感染者的抗菌治療和臨床隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心血管疾病，達到疾病一級預(yù)防的目的。肺炎衣原體是引起肺部感染的常見病原體之一，其可加速冠狀動脈支架植入術(shù)后內(nèi)膜增殖，同時損害非狹窄冠狀動脈的微血管功能[55]?；诨铙w試驗的結(jié)果表明，肺炎衣原體感染可導(dǎo)致冠狀動脈阻力血管內(nèi)皮損傷，并提高血漿纖維蛋白原水平，促進微血栓形成[56]，其機制與肺炎衣原體感染后誘發(fā)機體釋放CRP、IL- 6、IL- 8等炎癥因子，誘導(dǎo)血管炎癥損傷有關(guān)[57]。

3.2 SARS-CoV- 2

雖然SARS-CoV- 2主要影響上呼吸道和下呼吸道功能，但非肺部癥狀亦不容忽視，其中以心血管問題最為嚴重。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin convert-ing enzyme 2，ACE2)是SARS-CoV- 2侵襲宿主的必需結(jié)構(gòu)，包括冠狀動脈內(nèi)皮細胞在內(nèi)幾乎所有的內(nèi)皮細胞均含有ACE2，因此，內(nèi)皮細胞成為SARS-CoV- 2侵襲的主要細胞[58]。SARS-CoV- 2感染機體后可誘發(fā)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)IL- 6、IL- 1β、IL- 8、TNF-α等促炎因子釋放并募集至血管內(nèi)皮，引發(fā)內(nèi)皮細胞功能損傷[59]，可能的作用機制：(1)SARS-CoV- 2誘發(fā)的炎癥可破壞Ⅰ型干擾素對內(nèi)皮細胞的保護[60]；(2)SARS-CoV- 2可直接與血管內(nèi)皮細胞上的ACE2相結(jié)合，拮抗ACE2介導(dǎo)的冠狀動脈血管內(nèi)皮舒張、抗炎作用[61]，并促進病毒顆粒釋放和炎癥介質(zhì)大量聚集，導(dǎo)致冠狀動脈微血管損傷及內(nèi)皮細胞凋亡/焦亡[62]。鑒于SARS-CoV- 2對內(nèi)皮細胞的特有作用，德國、丹麥、奧地利已開展重組人ACE2的Ⅱ期臨床試驗，其結(jié)果有待公布[63]。

3.3 HIV

臨床觀察顯示，HIV感染者冠狀動脈內(nèi)皮細胞受損、血流貯備下降[64- 65]，其機制與脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、可溶性CD14(soluble CD14，sCD14)、IL- 6、ICAM- 1、VCAM- 1等細胞因子水平升高介導(dǎo)的微血管功能障礙相關(guān)[64]。LPS和CD14相結(jié)合后可激活巨噬細胞，促進IL- 1、IL- 6及TNF-α釋放，活化NF-κB介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞炎癥通路，上調(diào)ICAM- 1和VCAM- 1水平并抑制內(nèi)皮型NO合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)表達，最終導(dǎo)致NO生成減少，微血管舒張功能障礙[64- 66]。此外，內(nèi)皮細胞活化及NO下調(diào)均可激活血小板，誘導(dǎo)其在局部聚集，放大炎癥反應(yīng)，并進一步促使T淋巴細胞進入內(nèi)皮下層，上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β水平，導(dǎo)致膠原沉積，該一系列連鎖反應(yīng)最終造成冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞持續(xù)性損傷[64]。Leucker等[67]研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者血清前蛋白轉(zhuǎn)化酶/枯草溶菌素9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK 9)顯著上調(diào)，其可通過炎癥通路介導(dǎo)內(nèi)皮細胞激活，促進內(nèi)皮損傷標志物P-選擇素表達，啟動內(nèi)皮細胞損傷，因此PCSK 9抑制劑(如阿利西尤單抗)或可改善HIV感染者內(nèi)皮功能障礙；及時、規(guī)范、持續(xù)地抗病毒治療或?qū)⒂欣诮档推潴w內(nèi)炎癥水平，對于降低CMVD發(fā)生率、改善患者預(yù)后大有裨益[68]。

4 小結(jié)與展望

CMVD是心肌缺血的病理機制之一，是多種心血管事件的重要基礎(chǔ)，可增加患者近期與遠期死亡風(fēng)險。近年來炎癥反應(yīng)在CMVD中的作用備受關(guān)注，厘清炎癥反應(yīng)與CMVD的關(guān)系有助于為該病的治療提供新思路。研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾可通過有效降低血清CRP水平、促進內(nèi)皮細胞NO釋放等途徑改善冠狀動脈微循環(huán)[69]。他汀類藥物兼具有抗炎與降脂的作用，可改善冠狀動脈微血管功能障礙患者長期預(yù)后[70]。新型口服降糖藥恩格列凈對心臟有明顯益處，Juni等[71]首次發(fā)現(xiàn)，該藥可抑制炎癥因子TNF-α所誘導(dǎo)的線粒體ROS水平升高，恢復(fù)冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞對NO的生物利用度，進而改善心肌細胞收縮和舒張功能。鑒于促進CMVD的炎癥反應(yīng)具有多樣性、復(fù)雜性，多學(xué)科診療模式的優(yōu)勢愈發(fā)凸顯，聯(lián)合內(nèi)分泌科、營養(yǎng)科等降低慢性低級別炎癥，聯(lián)合風(fēng)濕免疫科、皮膚科等及早控制自身免疫性疾病，聯(lián)合感染科、消化科、呼吸科等控制病原微生物感染，將會給CMVD患者帶來更精準的個體化診療新體驗，且可更高效、更全面地進行疾病管理。

作者貢獻：曹俊負責(zé)文獻查閱、論文撰寫與修訂；秦晉梅負責(zé)論文寫作指導(dǎo)、提出修改意見；薛偉珍負責(zé)論文審校。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突