王亞泓 陳玉燕

抽動障礙（tic disorders，TD）是起病于兒童或青少年時期的一種神經(jīng)精神障礙性疾病，臨床分為短暫性抽動障礙、慢性抽動障礙和Tourette 綜合征（TS）。近年來研究發(fā)現(xiàn)，大約一半的TD 患兒和80%以上的TS 患兒共患至少一種軀體或精神疾病[1]，例如注意缺陷多動障礙（ADHD）、強迫障礙（OCD）、情緒障礙（ED）、睡眠障礙（SD）、學(xué)習(xí)困難（LD）、自傷行為（SIB）、品行障礙（CD）等。在各種共患疾病中，OCD日益受到關(guān)注，2018 年的一篇系統(tǒng)評價提示TD 共患OCD 的概率為20.0%～61.5%，OCD 共患TD 的概率為1.74%～46.20%[2]，在第五版精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（DSM-5）中，OCD 被納入“強迫癥和相關(guān)疾病”類別，并增設(shè)了“抽動相關(guān)”的區(qū)分符。共病影響患者學(xué)習(xí)、社會適應(yīng)、家庭功能、個性和心理素質(zhì)的健康發(fā)展，給疾病的診斷、治療和預(yù)后增加更多的困難和挑戰(zhàn)。本文擬綜述近年國內(nèi)外TD 共患OCD 發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及治療的相關(guān)研究，以期為臨床醫(yī)生提供必要的參考。

1 疾病分類

目前對TD 共患OCD 的起源和分類尚無共識，不同的學(xué)者對TD 共患OCD 的共病性表達了不同的觀點。兩種疾病有重疊的病因和臨床特征，OCD 的重復(fù)性與TD 的快速性和重復(fù)性相似，在DSM-5 中，OCD 被納入“強迫癥和相關(guān)疾病”類別，用標(biāo)明的方式標(biāo)注出患者是否有過TD，并指出這些個體在強迫癥的癥狀主題、共病、病程和家庭遺傳模式上似乎都不同于沒有TD 病史的個體，因此，Dell’Osso 等[3]將這一共患病定義為一種特殊的抽動障礙亞型，稱為強迫性抽動；Lebowitz 等[4]認為，是一種TD 的嚴(yán)重形式，是OCD 以不同方式與TD 相互作用的一種抽動，導(dǎo)致與兩種疾病相關(guān)的癥狀增加；Dell'osso 等[3]認為TD 的共患病通常是藥物治療和認知行為療法（CBT）的不良預(yù)后；另一種需要考慮的可能性是，某些強迫行為可能被定性為抽動表現(xiàn)，如重復(fù)的觸摸儀式和強迫性對稱，導(dǎo)致患有強迫癥的青少年抽動嚴(yán)重程度更高；此外，二者都與額葉皮質(zhì)回路失調(diào)有關(guān)，Ekinci 等[5]發(fā)現(xiàn)，共患TD 的OCD 患者在運動協(xié)調(diào)、運動排序和感覺整合方面的神經(jīng)軟體癥評分高于單純的OCD 患者，因此認為OCD 共患TD 是一種神經(jīng)發(fā)育性強迫癥亞型；Klof 等[2]提出因為共病的臨床特征不同于單獨的疾病，這一共患病需作為一種單獨的疾病來解決。

2 臨床特征

TD 以不自主、反復(fù)、突發(fā)、快速、重復(fù)、無節(jié)律性的一個或多個部位運動抽動和（或）發(fā)聲抽動為主要特征。患者在抽動前會產(chǎn)生一種軀體感覺——先兆沖動（10 歲前很少出現(xiàn)），這種感覺通常被認為是不舒服的，在抽動后得以緩解。此外，抽動在有限的時間內(nèi)（數(shù)秒到幾小時）可以被克制，克制這種抽動需要付出努力。強迫癥是以存在強迫思維和/或強迫行為為特征。強迫思維是反復(fù)的和持續(xù)的想法、沖動、表象，它被感受為侵入性的和不需要的；強迫行為是重復(fù)的行為或精神活動，個體感到受驅(qū)使而對強迫思維作出反應(yīng)，或必須非常機械地遵守規(guī)則。焦慮是解釋強迫思維和強迫行為關(guān)系的主要因素，重復(fù)行為或精神活動的目的是防止或減少焦慮或痛苦。由此可見，TD 和OCD 具有共同的臨床特征如下：（1）都具有重復(fù)性，TD 表現(xiàn)為重復(fù)性動作，OCD 表現(xiàn)為重復(fù)性行為；（2）二者都具有侵入性思維和感覺以及行為抑制缺陷，抽動之前通常有先兆性的感覺沖動，強迫行為之前通常有強迫思維；（3）兩種疾病通常都伴有額外的心理疾病，如抑郁、焦慮、注意力不集中、多動或攻擊性；（4）發(fā)病年齡為青少年，和遺傳相關(guān)，具有慢性波動過程。兩者的不同在于通常強迫動作為有目的、復(fù)雜的動作行為，而抽動為無意義、快速、重復(fù)的動作行為，且OCD 的癥狀不僅僅限于軀體癥狀[6]，兩者的根本區(qū)別在于TD 的癥狀主要表現(xiàn)為運動障礙，而OCD 表現(xiàn)為行為障礙，因其重復(fù)的行為是對無法控制和無法抑制的行為的反應(yīng)。

TD 共患OCD 中，OCD 癥狀出現(xiàn)的時間晚于TD，通常在10 歲之后[7]，青少年更容易共患OCD，且共患OCD 將持續(xù)到成年早期。OCD 主要表現(xiàn)為對稱強迫癥和有序強迫癥[5]，表現(xiàn)為對秩序或常規(guī)的需求以及對事物對稱或“剛剛好”的需求，因此，抽動的發(fā)生通常以特定的方式和順序發(fā)生，并且常常需要在停止前有某種“剛剛好”的感覺[8]。與單純的TD 相比，共患OCD 具有抽動癥狀更嚴(yán)重，焦慮水平增加，心理社會壓力增加，有更嚴(yán)重的內(nèi)化障礙等特點[9]，共患OCD 會加重疾病對自身及社會的損害，例如：患者會有無法控制的暴力和脾氣，甚至產(chǎn)生自我傷害行為乃至自殺意圖，這在伴有運動型抽動的患者中更明顯[10]。研究表明，難治性TD、嚴(yán)重到需要住院治療的、自傷性乃至危及生命的TD、生活質(zhì)量差和情緒障礙與共患OCD 有關(guān)[11]。但是，共患OCD 是否與更高的額外共病診斷率相關(guān)，各研究的結(jié)果不一，半數(shù)研究表明，TD 共患OCD 在焦慮和ADHD 上有更高的共患率[12]?？傊?，共患OCD 比抽動本身對患者的總體生活質(zhì)量、學(xué)業(yè)、疾病的治療、社會功能和家庭功能會造成更大的損害。此外，這兩種疾病之間的關(guān)聯(lián)是雙向的[10]，Ekinci 等[5]通過對比是否共患TD 的OCD 患者之間的臨床和人口統(tǒng)計學(xué)差異，得出結(jié)論：與OCD 患者相比，共患TD 的OCD 患者，以男性為主，發(fā)病年齡早，自知力得分低，單身和失業(yè)率較高，且早發(fā)性O(shè)CD 共患TD 的概率遠高于其他強迫癥患者，這與上述總結(jié)相一致。

3 病因及病理機制

TD 共患OCD 的病因研究涉及神經(jīng)生化、遺傳與基因、感染與自身免疫和社會心理等方面。

3.1 神經(jīng)生化 多數(shù)研究支持，TD 和OCD 的發(fā)病機制與額紋狀體回路功能障礙有關(guān)，神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)與皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路中的多巴胺或5-羥色胺（5-HT）功能的改變有關(guān)，TD 共患OCD 的多巴胺神經(jīng)傳遞增強，5-HT 能傳遞減少[13]。初步的證據(jù)表明，TD 共患OCD 的患者在神經(jīng)解剖學(xué)上存在異常，與單純的TD 患者相比，其小腦體積增大，基底節(jié)區(qū)體積減少，特別是殼核體積減少，而單純TD 則與尾狀體和蒼白球縮小有關(guān)。一項比較TS、OCD 和TS 共患OCD 患者接受靜息態(tài)功能性磁共振成像的大腦靜息狀態(tài)的功能連接研究表明，TS 和TS 共患OCD 患者的功能連接在小腦和額頂兩個靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)上無明顯差異，但與OCD 患者有顯著差異，OCD、TS 以及TS 共患OCD 患者小腦的功能連接均升高，且OCD 患者的功能連接明顯高于TS 和TS 共患OCD，小腦和額頂?shù)墓δ苓B接變化與耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評分呈負相關(guān)，與兒童Yale-Brown 強迫癥量表（CY-BOCS）評分呈正相關(guān)，這些證據(jù)表明，小腦是TS 和OCD 病理生理學(xué)基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)組成部分[14]。

3.2 遺傳與基因 遺傳流行病學(xué)方面同樣提示這兩種疾病之間的密切關(guān)系。盡管目前尚未得出特定基因和遺傳途徑，已有流行病學(xué)數(shù)據(jù)進行對OCD 和TD 中復(fù)雜表型的遺傳探索，主要基于二者重疊的現(xiàn)象學(xué)，比如囤積、排序、計數(shù)和重復(fù)癥狀。例如，一項研究檢測了TS-pro 條帶家族樣本中的囤積現(xiàn)象，并在4q34-35、5q35.2-35.3 和17q25 產(chǎn)生連鎖位點；另一項研究使用小鼠基因敲除模型，Sapap3 的缺失產(chǎn)生了過度梳理的表型，導(dǎo)致實驗動物出現(xiàn)病變[15]。有研究支持這兩種疾病中存在易感基因，例如對222個至少有2 名患有TS 的親生兄弟姐妹的家庭調(diào)查顯示，TS 和OCD 在基因上有很強的相關(guān)性[16]。

3.3 感染與自身免疫 1998 年Swedo 等人提出與A 族β 溶血性鏈球菌（GAS）相關(guān)的兒童身免疫性神經(jīng)精神?。≒ANDAS）的假設(shè)概念，指出GAS 感染與TD 和OCD 之間存在關(guān)聯(lián)。但具體機制尚不明確，大多認為和自身免疫機制有關(guān)，有學(xué)者認為和GAS 的抗體攻擊腦組織，從而導(dǎo)致神經(jīng)精神癥狀有關(guān)[17]。一些研究證實,免疫治療和抗生素預(yù)防對OCD 和TD患兒的神經(jīng)精神癥狀有效[18]。但這一理論仍存在爭議，有學(xué)者認為目前的研究結(jié)論不符合因果關(guān)系[19]。

3.4 社會心理 一項針對共患OCD 的TD 兒童的家庭環(huán)境及父母養(yǎng)育方式的研究表明，共患TD 和OCD 的兒童父母的養(yǎng)育方式不良，缺少情感溫暖而懲罰嚴(yán)厲、拒絕否認和干涉過多；其家庭環(huán)境也存在較多的不足之處，表現(xiàn)為高矛盾性、高控制性、低親密度、缺乏情感表達[20]。

4 診 斷

提及TD 共患OCD 共病診斷的文獻較少，診斷主要通過判斷疾病是否同時符合TD 及強迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及特殊的臨床表現(xiàn)。單病診斷可參考DSM-5 中TD 和強迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過YGTSS、多發(fā)性抽動綜合量表（TSGS）等以了解抽動癥病情嚴(yán)重程度，CY-BOCS 對強迫癥的嚴(yán)重程度進行評估[21]。MINI Kid 5.0（簡明兒童少年神經(jīng)精神訪談）是針對兒童和青少年的SM Ⅳ和ICD-10 精神障礙的簡短、結(jié)構(gòu)化診斷訪談[22]，該問卷是臨床科研最常用的定式化診斷工具，能夠明確診斷患者目前是否存在某種精神障礙，常用于精神類共患病的診斷[23]。研究表明，MINI Kid 重測信度為0.9，內(nèi)部一致性為0.8～0.91，將父母版與兒童版并聯(lián)診斷，能有效提高靈敏度[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)軟體癥能對是否有共患TD 的OCD 進行區(qū)分，與無共患TD 的OCD 患者相比，共患TD 的OCD 患者在運動協(xié)調(diào)、運動排序和感覺整合方面的神經(jīng)軟體癥評分明顯更好，且他們的洞察力得分更低[5]。由于共患OCD 的TD 患兒有更高額外共病發(fā)生的可能，在確診后也需要對其他并存疾病進行綜合評估[25]。

5 治 療

在治療上，大多數(shù)研究認為CBT 是TD 共患OCD 的一線治療[26]。藥物治療上需將治療TD 的藥物與治療OCD 的藥物聯(lián)合應(yīng)用[27]，可使用5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）治療強迫癥狀，如舍曲林、氟伏沙明、艾司西酞普蘭等[28]，治療上應(yīng)從小劑量開始逐漸增加。2011 年TD 歐洲臨床指南建議使用利培酮作為TD 共患OCD 的首選藥物[29]，多巴胺受體阻滯劑（如阿立哌唑和利培酮）常與SSRIs（如舍曲林）聯(lián)合使用，以治療有嚴(yán)重強迫癥癥狀的TD。在2019 年日本的一項關(guān)于TD 用藥的專家共識中，無論是對于兒童還是成年人，26.6%的專家認為氟伏沙明是TD 共患OCD 的首選用藥，第二是阿立哌唑（12.6%）[30]，2013 年美國兒童青少年精神協(xié)會也推薦使用抗精神類藥品和SSRIs 治療TD 共患OCD[31]，這與意大利的一項研究結(jié)果一致，即在TD 共患OCD 患者中，阿立哌唑或利培酮與SSRIs 聯(lián)合應(yīng)用，可對將近一半的SSRIs 無反應(yīng)患者有效[32]。三環(huán)類抗抑郁藥可以作為TD 共患OCD 的二線藥物，如氯米帕明，但抗膽堿副反應(yīng)和心血管副反應(yīng)明顯[33]。新型抗抑郁藥也可用于治療TD 共患OCD。March 等[34]對比了CBT、舍曲林、CBT+舍曲林和安慰劑對TD 共患OCD 的療效，結(jié)果顯示，舍曲林與安慰劑無差異，而CBT+舍曲林優(yōu)于CBT，CBT 優(yōu)于安慰劑，該研究建議TD 共患OCD 的兒童和青少年應(yīng)開始單獨接受CBT，或聯(lián)合CBT 和SSRIs。動物研究同樣表明，SSRIs 或5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）能降低Sert 基因的表達，表明這些藥物通過調(diào)節(jié)基因表達影響強迫癥癥狀的可能效應(yīng)模式[35]。劉愛軍等[36]通過23 例立體定向手術(shù)術(shù)毀損一側(cè)丘腦腹外側(cè)核（VL）/板中間核（LM）聯(lián)合未定帶（ZI）和雙側(cè)扣帶回前部（ACG）毀損治療TS共患OCD 患者，術(shù)后患者肢體抽動、發(fā)聲顯著緩解，YGTSS 評分由術(shù)前（70.3±17.2）分下降至術(shù)后（30.8±10.9）分，OCD 也明顯緩解，YBOCS 評分由術(shù)前（37.2±3.9）分下降至術(shù)后（17.2±3.2）分，術(shù)后出現(xiàn)短期發(fā)熱、一過性肢體無力、面部輕癱、小便障礙、一過性思維混亂、短期失語等并發(fā)癥，均在3 個月內(nèi)恢復(fù)，術(shù)后23～26 個月隨訪，均未發(fā)現(xiàn)其它他嚴(yán)重并發(fā)癥。同時，在臨床工作中應(yīng)該對TS+OCD 共患障礙兒童的父母進行積極的教育，糾正不良的養(yǎng)育方式，改善不良的家庭環(huán)境[13]。由于抽動癥的診斷年齡往往小于強迫癥，所以在抽動癥患者中要提早介入行為療法，預(yù)防強迫癥的發(fā)生。

本綜述通過文獻總結(jié)探討TD 共患OCD 在臨床特征、病因病理機制、診斷和治療上的特點，可以得出，共患OCD 會對患者的學(xué)習(xí)、社會適應(yīng)能力、個性及心理品質(zhì)等諸多方面造成不利影響。大量研究揭示了遺傳因素和描述臨床特征，但在揭示遺傳和表型表達之間轉(zhuǎn)換的心理生物學(xué)途徑方面不系統(tǒng)，限制了結(jié)論，以至于二者共患病的機制尚未有統(tǒng)一的答案，需要更大的樣本來正確研究這個模型，未來的研究需要進一步調(diào)查TD、OCD 乃至其他共患病如ADHD 之間的聯(lián)系、以及遺傳、表觀遺傳和神經(jīng)生物學(xué)因素對這種聯(lián)系的影響。在治療方面，也需要能夠遵循雙盲、安慰劑對照方案，包括TD 和TD+OCD 的匹配組患者的研究。對于成年患者來說，復(fù)雜抽動癥狀與強迫癥狀較難區(qū)分開，建議發(fā)展具有良好測試質(zhì)量的（半）結(jié)構(gòu)化訪談來診斷成人TD，以實現(xiàn)TD共患OCD 的大規(guī)模臨床和流行病學(xué)研究。