崔會(huì)程，夏嬙

炎癥是機(jī)體對(duì)致炎因素引起損傷的一種防御性反應(yīng)，輕微炎癥可以提高機(jī)體免疫力，但長(zhǎng)期慢性炎癥會(huì)誘發(fā)多種疾病甚至癌癥［1］。慢性炎癥的發(fā)生和發(fā)展與人體內(nèi)信號(hào)通路的活化關(guān)系密切。因此，阻斷信號(hào)通路的激活，進(jìn)而有效控制炎癥的發(fā)生、發(fā)展一直是科學(xué)研究的熱點(diǎn)。抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）是一類來(lái)源廣泛、分子質(zhì)量低及抗菌譜廣的免疫活性物質(zhì)［2］。昆蟲(chóng)抗菌肽不僅具有抗菌［3］、抗病毒［4］和抗腫瘤［5］等特性，亦能抑制炎性因子的過(guò)度表達(dá)，降低機(jī)體炎癥程度，對(duì)于由炎癥引起的疾病具有良好的治療作用。本文對(duì)昆蟲(chóng)抗菌肽的抗炎活性及可能涉及的調(diào)節(jié)通路進(jìn)行綜述，以期為昆蟲(chóng)抗菌肽的應(yīng)用研究提供參考。

1 昆蟲(chóng)抗菌肽抗炎活性

昆蟲(chóng)抗菌肽種類繁多，依據(jù)其來(lái)源、結(jié)構(gòu)及功能的差異，分為天蠶素類昆蟲(chóng)抗菌肽、防御素類昆蟲(chóng)抗菌肽和富含特定氨基酸（如脯氨酸和甘氨酸）類昆蟲(chóng)抗菌肽［6］。目前，關(guān)于天蠶素類和防御素類昆蟲(chóng)抗菌肽的抗炎活性的研究較多，而關(guān)于富含特定氨基酸類抗菌肽抗炎活性的研究相對(duì)較少。

1.1 天蠶素類昆蟲(chóng)抗菌肽的抗炎活性 天蠶素類抗菌肽（cecropin-like antimicrobial peptides）因最早從惜古比天蠶（Hyalophora cecropia）蛹內(nèi)分離得到而得名，一般由31～39個(gè)氨基酸殘基組成，主要包括天蠶素（Cecropin）A、Papiliocin和Satanin，其優(yōu)良的抗炎活性使其逐漸成為抗菌肽研究的熱點(diǎn)。天蠶素A是天蠶素家族的主要成員。研究表明，天蠶素A不僅可以有效降低潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸組織內(nèi)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的水平，亦可以有效改善小鼠結(jié)腸組織的炎癥反應(yīng)［7］。Zhai等［8］研究發(fā)現(xiàn)，天蠶素A還可以顯著降低大腸埃希菌（Escherichia coli）誘導(dǎo)的豬腸道上皮細(xì)胞（IPEC-J2）內(nèi)IL-6、IL-8和TNF-αmRNA的表達(dá)。家蠅天蠶素（muscadomestica cecropin，MDC）也可有效降低傷寒沙門(mén)菌（Salmonella typhimurium）感染小鼠血清中干擾素（interferon，IFN）-γ、IL-6和IL-10的水平，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）-2 mRNA的表達(dá)［9］。Zhang等［10］將MDC與介孔碳納米顆粒（mesoporous carbon nanoparticles，MCNs）構(gòu)成的新型抗菌肽MDC@MCNs作用于潰瘍性結(jié)腸炎小鼠后發(fā)現(xiàn)，MDC@MCNs亦能顯著降低小鼠血清中IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α的水平，從而改善小鼠結(jié)腸組織的炎癥反應(yīng)。燕尾蝶抗菌肽Papiliocin-3則通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor，NF）-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路的激活，減少脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞（RAW264.7）內(nèi)IL-1β、IL-6和TNF-α的生成，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用［11］。從蜣螂體內(nèi)提取的2種天蠶素類抗菌肽Satanin-1和Satanin-2亦能顯著降低LPS誘導(dǎo)的外周血單個(gè)核細(xì)胞的TNF-α表達(dá)水平，其優(yōu)異的抗炎活性有望成為潛在的臨床抗炎藥物［12］。

1.2 防御素類昆蟲(chóng)抗菌肽的抗炎活性 防御素類抗菌肽（defensin-like antimicrobial peptides）最早由Masturyama從肉蠅（Phormia terranovae）體內(nèi)提取分離而得，是由34～51個(gè)氨基酸組成的富含二硫鍵的陽(yáng)離子多肽，主要包括防御素（Defensin）、防御素樣肽（defensin-like peptides，DLP）、Protaetiamycine、Sapecin B和Coprisin等。從白星花金龜（Protaetia brevitarsis）體內(nèi)分離的抗菌肽Protaetiamycine-6可以顯著降低LPS誘導(dǎo)的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞（BV-2）內(nèi)IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，抑制iNOS和COX-2的mRNA表達(dá)［13］。Krishnan等［14］研究亦發(fā)現(xiàn)，基于白星花金龜抗菌肽Protaetiamycine設(shè)計(jì)合成的另一種抗菌肽Pro10-1D作用于感染性休克小鼠后，不僅可有效降低小鼠血清中IL-1β和TNF-α的表達(dá)水平，還可有效改善小鼠體內(nèi)多器官損傷及全身性的炎癥反應(yīng)。從黑水虻（Hermetia illucens）體內(nèi)提取的抗菌肽DLP4亦能降低豬葡萄球菌（Staphylococcus hyicus）感染小鼠體內(nèi)IL-6和TNF-α的表達(dá)水平［15］；而基于黑水虻抗菌肽DLP4衍生的另一種抗菌肽ID-13不僅可以有效降低金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染小鼠體內(nèi)IL-6、IL-10和TNF-α的水平，且其毒性顯著低于DLP4［16］。另外，來(lái)源于赤擬谷盜蟲(chóng)（Tribolium castaneum）的抗菌肽Defensin-1亦可以顯著降低被卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）感染的巨噬細(xì)胞的IL-1β和IL-8 mRNA表達(dá)水平［17］。基于褐尾麻蠅（Sarcophaga peregrina）抗菌肽Sapecin B衍生的抗菌肽KLK則通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，減少RAW264.7炎性細(xì)胞內(nèi)IL-1β和TNF-α的生成，抑制iNOS和COX-2 mRNA的表達(dá)［18］。蜣螂（Copris tripartitus）抗菌肽Coprisin則通過(guò)抑制RAW264.7炎性細(xì)胞內(nèi)NO、TNF-α、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（macrophage inflammatory protein，MIP）-1和MIP-2等的生成，進(jìn)而抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路的傳導(dǎo)［19］。

1.3 富含特定氨基酸類昆蟲(chóng)抗菌肽的抗炎活性 富含特定氨基酸類昆蟲(chóng)抗菌肽是因其序列中含有豐富的特定氨基酸而得名，主要包括富含脯氨酸類 抗 菌 肽（proline-rich antimicrobial peptides，PrAMP）和富含甘氨酸類抗菌肽（glycine-rich antimicrobial peptides，GrAMP）兩類［6］。其中，富含脯氨酸類昆蟲(chóng)抗菌肽主要有蜜蜂肽（Apidaecin）、果蠅菌素（Drosocin）和凝集素（Lebocin）等；而富含甘氨酸類昆蟲(chóng)抗菌肽主要有攻擊素（Attacins）、葛佬素（Gloverin）和Acaloleptin等。在研究中華蜜蜂（Apis cerana cerana）抗菌肽Apidaecin對(duì)大腸埃希菌K88感染小鼠的影響中發(fā)現(xiàn)，Apidaecin不僅可降低小鼠血清中IL-6、IL-10和TNF-α的水平，而且可以明顯改善小鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)［20］?；贏pidaecin衍生的抗菌肽Api137具有降低肺炎克雷伯桿菌感染細(xì)胞生成TNF-α的能力［21］。家蠶抗菌肽Bombyx mori gloverin A2（BMGlvA2）不僅可以降低腸產(chǎn)毒性大腸埃希菌（Enterotoxigenic Escherichia coli，ETEC）感染小鼠血清內(nèi)IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，而且可以明顯改善腸道因ETEC感染引起的炎癥反應(yīng)［22］。Lin等［23］研究亦發(fā)現(xiàn)，家蠶抗菌肽BMGlvA2能顯著降低ETEC感染的IPEC-J2細(xì)胞生成IL-1β和TNF-α的能力。

2 昆蟲(chóng)抗菌肽抗炎機(jī)制

昆蟲(chóng)抗菌肽通過(guò)激活不同的信號(hào)通路，抵御外界病原微生物對(duì)機(jī)體的感染。在應(yīng)對(duì)病原微生物感染時(shí)，昆蟲(chóng)抗菌肽主要通過(guò)Toll樣受體（Toll like receptors，TLRs）、NF-κB、MAPK、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇-3-激酶（phos-phatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β/Smad等信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。目前，關(guān)于昆蟲(chóng)抗菌肽抗炎機(jī)制的研究主要集中在TLRs、NF-κB及MAPK這3條信號(hào)通路，而通過(guò)其他信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用的報(bào)道相對(duì)較少。

2.1 TLRs信號(hào)通路 TLRs是非特異性免疫應(yīng)答中非常重要的Ⅰ型跨膜蛋白受體，能夠識(shí)別入侵機(jī)體的細(xì)菌和病毒所釋放的物質(zhì)（如LPS、磷壁酸和肽聚糖等），進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)和獲得性免疫，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用［24-25］。TLRs的發(fā)現(xiàn)使人類對(duì)于炎癥發(fā)生的機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)。在人類和其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)參與免疫功能的TLRs受體分子有13種，即TLR1～13［26］。當(dāng)外界異物進(jìn)入機(jī)體后，被免疫細(xì)胞表面的TLRs家族識(shí)別，從而激活位于下游的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性以及IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子的分泌，進(jìn)而對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控。在研究蜣螂抗菌肽Coprisin對(duì)LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的影響中發(fā)現(xiàn)，Coprisin能顯著抑制TLR4在RAW264.7細(xì)胞膜表面的表達(dá)，阻止LPS與TLR4的結(jié)合，進(jìn)而抑制mTNF-α生成，發(fā)揮抗炎作用［19］。研究顯示，人工合成的新型抗菌肽Pro10-1D亦可通過(guò)抑制RAW264.7炎性細(xì)胞表面TLR4的表達(dá)，達(dá)到阻止TLR4與LPS結(jié)合以降低IL-6和TNFα生成的目的［14］。西方蜜蜂（Apis mellifera）抗菌肽—蜂毒肽（Melittin）亦能通過(guò)抑制TLRs信號(hào)通路的激活，降低潰瘍性結(jié)腸炎小鼠體內(nèi)IL-6、TNF-α和COX-2的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗炎作用［27］。燕尾蝶抗菌肽Papiliocin則通過(guò)直接與TLR4和髓樣分化蛋白（myeloid differentiation protein，MD）2復(fù)合物結(jié)合，抑制LPS與兩者結(jié)合，進(jìn)而降低TLRs信號(hào)通路的傳導(dǎo)［28］?；诤谒悼咕腄LP4衍生的抗菌肽ID13則通過(guò)抑制TLR2的表達(dá)，顯著降低子宮內(nèi)膜炎小鼠體內(nèi)IL-6、IL-10和TNF-α的表達(dá)水平［29］。

2.2 NF-κB信號(hào)通路 NF-κB是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)先天性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)錄因子，主要由NF-κB1（p50/105）、NF-κB2（p52/p100）、c-Rel、RelA（p65）和RelB組成［30］。在靜息狀態(tài)下，未活化的NF-κB與其抑制蛋白IκBα以復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，不具有調(diào)控轉(zhuǎn)錄功能；在外界刺激下，胞質(zhì)中的IκB蛋白在其激酶IKK作用下被磷酸化和降解，NF-κB被釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)并與其靶基因結(jié)合，從而調(diào)控下游目標(biāo)基因的表達(dá)及細(xì)胞因子的分泌［31］。Jantaruk等［18］研究發(fā)現(xiàn)，人工合成的新型抗菌肽KLK通過(guò)抑制p65亞基的核轉(zhuǎn)移，阻斷NF-κB信號(hào)通路的激活，進(jìn)而降低RAW264.7炎性細(xì)胞生成IL-1β、TNF-α、iNOS和COX-2的能力。黃蜂抗菌肽Mastoparan X（MPX）則通過(guò)降低p65的磷酸化水平，阻斷NF-κB信號(hào)通路的激活，進(jìn)而降低敗血癥小鼠體內(nèi)IL-2、IL-6、TNF-αmRNA的表達(dá)水平［32］。Zhao等［33］則發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽可通過(guò)抑制p50亞基的核轉(zhuǎn)移，進(jìn)而抑制NF-κB信號(hào)通路的激活。另有研究顯示，蜂毒肽亦可通過(guò)抑制IKK磷酸化，阻斷NF-κB信號(hào)通路激活［34］。Liu等［35］合成的新型抗菌肽GNP-CK-CopA3可以通過(guò)阻斷NF-κB信號(hào)通路激活，有效抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7炎性細(xì)胞內(nèi)ROS的生成以及iNOS、COX-2的蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。除此以外，從其他昆蟲(chóng)體內(nèi)分離的 抗 菌 肽 如Psacotheasin-2［36］、Papiliocin-3［11］、Periplanetasin-5［37］以及Zophobacin-1［38］均可以通過(guò)抑制IκB的降解和磷酸化，從而降低LPS誘導(dǎo)的RAW264.7炎性細(xì)胞生成IL-1β、IL-6、TNF-α、iNOS和COX-2的能力。

2.3 MAPK信號(hào)通路 MAPK廣泛存在于多種真核生物細(xì)胞內(nèi)，是一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸類蛋白激酶。目前已發(fā)現(xiàn)p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular-signal regulated protein kinase，ERK）和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）3條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 途徑［39］。在未受刺激的細(xì)胞內(nèi)，MAPK處于靜止?fàn)顟B(tài)，而在外界刺激下，MAPK接收MAPK激酶（MAP kinase kinase，MKK）和MAPK激酶的激酶（MAP kinase kinase kinase，MKKK）的活化信號(hào)而被激活，活化的MAPK進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而調(diào)控下游基因的表達(dá)［40］。研究表明，燕尾蝶抗菌肽Papiliocin［28］和桑樹(shù)黃星天牛（Psacothea hilaris）抗菌肽Psacotheasin-2［36］均能通過(guò)降低p38、ERK和JNK的磷酸化水平，抑制MAPK信號(hào)通路激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌的目的。燕尾蝶抗菌肽Papiliocin-3可通過(guò)阻斷MAPK信號(hào)通路，抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞內(nèi)IL-1β、IL-6、iNOS和COX-2的生成［11］。美洲大蠊（Periplaneta americana）抗菌肽Periplanetasin-5通過(guò)抑制MAPK信號(hào)通路的激活，不僅可以有效降低RAW264.7炎性細(xì)胞生成IL-6和TNF-α的能力，還可以顯著抑制iNOS和COX-2 mRNA的表達(dá)［37］。白星花金龜抗菌肽Protaetiamycine-6可以通過(guò)抑制RAW264.7炎性細(xì)胞內(nèi)IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)，進(jìn)而降低MAPK通路的信號(hào)傳導(dǎo)［13］。人工合成的抗菌肽Pro10-1D可以通過(guò)抑制MAPK通路的激活，降低內(nèi)毒素休克小鼠血清中IL-1β和TNF-α的表達(dá)水平，并改善小鼠肺部的炎癥反應(yīng)［14］。黃臉油葫蘆（Teleogryllus emma）抗菌肽Teleogryllusine可通過(guò)抑制MAPK信號(hào)通路的激活，顯著降低LPS誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞內(nèi)TNF-α、iNOS和COX-2 mRNA的表達(dá)，且有望成為神經(jīng)炎癥治療的潛力藥物［41］。

2.4 JAK/STAT信號(hào)通路 JAK/STAT信號(hào)通路主要由接收信號(hào)的酪氨酸激酶受體、傳遞信號(hào)的酪氨酸激酶JAK及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT組成。JAK是一類非受體酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TYK）2。STAT家族由7種不同類型的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子組成，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6［42］。未激活的JAK和STAT主要位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在外界刺激下細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合后誘導(dǎo)JAK磷酸化，招募并磷酸化STAT，使其以二聚體的形式穿過(guò)核膜進(jìn)入核內(nèi)，參與調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)［43］。在研究蜂毒肽對(duì)TNF-α和IFN-γ誘導(dǎo)的人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞（HaCaT）的影響中發(fā)現(xiàn)，1 mg/L蜂毒肽就可顯著降低HaCaT細(xì)胞內(nèi)JAK2、STAT1和STAT3的磷酸化水平，進(jìn)而降低IL-1β、IL-6和IFN-γ的生成［44］。蜂毒肽還可以通過(guò)降低STAT3的磷酸化水平，阻斷JAK/STAT信號(hào)通路激活，進(jìn)而降低膽管炎小鼠血清中IL-6和TNF-α的水平，改善小鼠肝臟的炎癥反應(yīng)［45］。蜣螂抗菌肽CopA3也可以通過(guò)降低STAT1和STAT5的磷酸化水平，進(jìn)而抑制JAK/STAT信號(hào)通路的激活，降低RAW264.7炎性細(xì)胞生成IL-6和TNF-α的能力［46］?；隍掾肟咕腃opA3衍生的另一種抗菌肽CopA5可以通過(guò)抑制RAW264.7炎性細(xì)胞內(nèi)NO和TNF-α的生成，從而降低JAK/STAT信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)［47］。

2.5 PI3K/Akt信號(hào)通路 PI3K/Akt信號(hào)通路是通過(guò)絲氨酸或蘇氨酸磷酸化介導(dǎo)的信號(hào)通路，以關(guān)鍵蛋白PI3K和Akt命名。PI3K依據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的差異分為Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類；Akt是一種絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶，存在Akt1、Akt2、Akt3這3種高度關(guān)聯(lián)的亞型［48］。在外界刺激下，活化的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）通過(guò)募集銜接蛋白激活PI3K，激活的PI3K將4，5-磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化為3，4，5-磷 脂 酰 肌 醇（phosphatidylinositol-3，4，5-bisphosphate，PIP3），PIP3則通過(guò)招募3-磷酸肌醇依賴 性 激 酶（3-phosphoinositide-dependent kinase，PDK）1和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTORC）2而誘導(dǎo)Akt發(fā)生磷酸化，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)［49］。研究表明，蜂毒肽不但可以降低被牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）感染的HaCaT細(xì)胞內(nèi)Akt的磷酸化水平，還可以抑制細(xì)胞內(nèi)IL-6、IL-8和TNF-α分泌，進(jìn)而降低PI3K/Akt信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)能力［50］。蜂毒肽還通過(guò)降低胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF）-1誘導(dǎo)的人皮脂腺細(xì)胞（SZ95）內(nèi)PI3K和Akt磷酸化水平，抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，進(jìn)而降低SZ95細(xì)胞內(nèi)IL-6、IL-8、IFN-γ和TNF-α的生成［51］；蜂毒肽亦可以通過(guò)降低巨噬細(xì)胞內(nèi)Akt的磷酸化水平，進(jìn)而抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，減少I(mǎi)L-1β和TNF-α生成［52］。Moon等［53］研究亦發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，從而降低BV-2炎性細(xì)胞內(nèi)IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)水平，抑制iNOS和COX-2 mRNA的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。

2.6 TGF-β/Smad信號(hào)通路 TGF-β/Smad信號(hào)通路主要通過(guò)TGF-β家族及其下游的效應(yīng)轉(zhuǎn)錄分子Smad發(fā)揮免疫調(diào)控作用。TGF-β家族主要包括TGF-β、TGF-β受 體 和 骨 形 成 蛋 白（bone morphogenic proteins，BMP）等。Smad依據(jù)功能差異分為受體調(diào)控型Smad（receptor-regulated Smad，RSmad）、通 用 型Smad（common partner Smad，Co-Smad）和抑制型Smad（inhibitory Smad，I-Smad）［54］。在外界刺激下，TGF-β家族配體與Ⅱ型受體結(jié)合后招募并磷酸化Ⅰ型受體，Ⅰ型受體再磷酸化RSmad，進(jìn)而誘導(dǎo)其與Co-Smad結(jié)合，形成R-Smad/Co-Smad復(fù)合物后在細(xì)胞核內(nèi)聚集，再與靶基因結(jié)合達(dá)到調(diào)控目標(biāo)基因表達(dá)的目的［55］。研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽可以通過(guò)抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路的激活，降低膽管炎小鼠體內(nèi)IL-6和TNF-α的水平，進(jìn)而達(dá)到改善小鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)的目的［45］。蜂毒肽還可以通過(guò)降低TGF-β/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制真菌誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞發(fā)生纖維化，其有望成為呼吸道炎癥治療的潛力藥物［56］。蜣螂抗菌肽Coprisin通過(guò)降低TGF-β/Smad信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)，降低大鼠傷口感染的發(fā)生率并促進(jìn)傷口愈合［57］。

3 昆蟲(chóng)抗菌肽藥物臨床研究現(xiàn)狀

自抗菌肽被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，因其抗菌譜廣且不易產(chǎn)生耐藥性，從而備受研究者青睞，有望成為抗生素的替代品［6］。截止2020年1月，已有7種抗菌肽通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用［58］。雖然昆蟲(chóng)抗菌肽是世界上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抗菌肽，但其還尚未正式在醫(yī)藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，主要是目前還存在對(duì)昆蟲(chóng)抗菌肽某些不良反應(yīng)的擔(dān)憂。（1）昆蟲(chóng)抗菌肽是否會(huì)引起機(jī)體的過(guò)敏反應(yīng)？目前鮮見(jiàn)昆蟲(chóng)抗菌肽會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。僅Carpena等［59］報(bào)道，蜂毒不僅具有明顯的毒性，而且容易產(chǎn)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。然而，蜂毒肽僅是蜂毒的一部分，過(guò)敏反應(yīng)是否由蜂毒肽引起還尚未確定。（2）某些昆蟲(chóng)抗菌肽的毒性亦限制了其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。Askari等［60］研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽在低濃度時(shí)無(wú)毒性但抑菌效果差，在高濃度時(shí)抑菌效果較好，但是具有明顯的毒性。（3）昆蟲(chóng)抗菌肽抗炎機(jī)制研究尚處于初始階段。目前僅確定昆蟲(chóng)抗菌肽可以通過(guò)信號(hào)通路發(fā)揮免疫調(diào)控作用，但相同或不同來(lái)源的昆蟲(chóng)抗菌肽是否通過(guò)相同或不同的機(jī)制發(fā)揮作用尚未清楚，這亦是今后昆蟲(chóng)抗菌肽研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

4 小結(jié)

昆蟲(chóng)抗菌肽在抗炎方面具有良好的開(kāi)發(fā)潛力和研究?jī)r(jià)值，但是由于天然抗菌肽產(chǎn)量低，使其藥代動(dòng)力學(xué)研究受限，進(jìn)而影響其臨床研究的開(kāi)展。通過(guò)化學(xué)合成手段雖然能夠提高其產(chǎn)量，但是獲得的抗菌肽毒性過(guò)高，不利于研究的深入開(kāi)展。目前，科研人員不僅利用基因工程、蛋白質(zhì)工程等手段提高昆蟲(chóng)抗菌肽產(chǎn)量，還通過(guò)對(duì)抗菌肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾來(lái)提高其生物活性，進(jìn)而滿足應(yīng)用研究的需要［61］。隨著抗菌肽上述問(wèn)題的攻克，昆蟲(chóng)抗菌肽的抗炎活性有望得到有效開(kāi)發(fā)，在臨床抗炎藥物研發(fā)方面亦會(huì)取得更大突破。