賴(lài)沛林 綜述 徐曉紅 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東省湛江市 524000

乳腺癌目前是全球醫(yī)療衛(wèi)生上的一個(gè)難點(diǎn)，已經(jīng)成為婦女絕經(jīng)后死亡的主要原因，占婦女絕經(jīng)后因癌癥死亡的23%[1]。進(jìn)入21世紀(jì)后，乳腺癌的發(fā)病率不但沒(méi)有降低而且患者發(fā)病越來(lái)越年輕[2]。在過(guò)去的20年里，乳腺癌的治療方式及療效變得越來(lái)越好。其中，新輔助化療這種治療方案效果明顯，可使腫塊縮小便于切除，為后續(xù)的保乳治療創(chuàng)造條件，并且可以降低臨床分期，遏制腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處浸潤(rùn)發(fā)展，提高整體治療效果。然而，新輔助化療并不是對(duì)所有患者都有效，如果在化療過(guò)程中出現(xiàn)病灶增大、病情惡化，臨床醫(yī)生需要根據(jù)具體病情更換化療藥物或者采用另外的治療手段。那么，如何準(zhǔn)確地判斷適不適合新輔助化療以及該使用哪種化療藥物成了一個(gè)重要的問(wèn)題。乳腺癌的免疫組化不僅可以指導(dǎo)臨床治療，減少不必要的放射、藥物治療，還可以預(yù)測(cè)預(yù)后效果。術(shù)前對(duì)乳腺癌免疫組化的檢查需要穿刺活檢來(lái)獲得病理樣本，但是活檢不僅有創(chuàng)，而且由于病灶的異質(zhì)性和穿刺活檢所取的樣本有限，術(shù)前乳腺癌的免疫組化檢測(cè)結(jié)果部分會(huì)與術(shù)后病理不一致?；谶@些原因，擁有準(zhǔn)確的、微創(chuàng)的，甚至是非侵入性的方法來(lái)預(yù)測(cè)免疫組化是至關(guān)重要的。而超聲特征對(duì)乳腺癌的免疫組化具有一定的相關(guān)性。超聲是發(fā)現(xiàn)乳腺癌最重要的檢查方法之一，隨著超聲的發(fā)展以及臨床要求的日益增加，超聲的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，也有越來(lái)越多的超聲新技術(shù)用于診斷乳腺癌。不同免疫組化的乳腺癌生物學(xué)行為不同，這是不同免疫組化的乳腺癌不同圖像特征的基礎(chǔ)，在超聲中具體表現(xiàn)為常規(guī)超聲二維圖像、超聲多普勒成像、超聲造影成像、彈性成像、自動(dòng)乳腺全容積成像等圖像的不同[3]。

乳腺癌的免疫組化主要包括：雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2，又稱(chēng)為 CerbB-2)、 Ki-67及P-53。ER和PR的高表達(dá)率在一定程度上代表著乳腺癌細(xì)胞的低惡性、低增生、高分化，可以指導(dǎo)激素治療并預(yù)測(cè)其預(yù)后，其中ER陽(yáng)性和PR陽(yáng)性患者預(yù)后更佳。HER-2是乳腺癌的一種原癌基因,調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖、分裂并控制腫瘤生長(zhǎng)速度,是細(xì)胞分化和分裂的重要調(diào)控因子[4]。Ki-67在細(xì)胞周期中發(fā)揮重要作用，可以體現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖活躍程度，有絲分裂水平較高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)其表達(dá)也相應(yīng)較多[5]。而作為可以抑制癌細(xì)胞的基因P-53,正常情況下在細(xì)胞無(wú)法修復(fù)的時(shí)候促使細(xì)胞凋亡，一旦P-53發(fā)生突變, 細(xì)胞就會(huì)過(guò)度增殖,不能阻止細(xì)胞發(fā)生癌變[6]。

1 常規(guī)超聲二維聲像圖特征

常規(guī)超聲二維聲像圖特征是區(qū)分乳腺病灶良惡性的重要判斷依據(jù)，其中病灶形態(tài)不規(guī)則、內(nèi)部回聲不均勻、邊界不清晰、毛刺狀、微小鈣化、縱橫比>1是乳腺癌較為典型的征象。不同亞型的乳腺癌出現(xiàn)這些惡性征象的概率不同。Sjoerd G Elias等[7]研究發(fā)現(xiàn)乳腺的微鈣化與形態(tài)的不規(guī)則增加了HER-2表達(dá)的概率，這與王怡等[8]研究乳腺癌的鈣化、形態(tài)不規(guī)則與HER-2表達(dá)相關(guān)是一致的，表明這兩種常規(guī)超聲二維特征的出現(xiàn)侵襲性較強(qiáng)。毛羨儀等[9]報(bào)道高回聲暈環(huán)與ER、PR的關(guān)系具有相關(guān)性，這可能是由于癌細(xì)胞向周?chē)?rùn)導(dǎo)致出現(xiàn)纖維結(jié)締組織化反應(yīng)所致，出現(xiàn)高回聲暈的病灶?lèi)盒远容^低，這與ER、PR陽(yáng)性的惡性度低相對(duì)應(yīng)。姜文彬等[10]在研究了117例乳腺癌之后發(fā)現(xiàn)病灶的“毛刺征”與ER、PR的表達(dá)有著正性相關(guān)關(guān)系，但是和 Ki-67、 P-53、HER-2的表達(dá)程度沒(méi)有相關(guān)性，提示邊緣存在“毛刺征”的乳腺癌侵襲性比較低，可能預(yù)后會(huì)比較好，這可能與乳腺癌周?chē)w維結(jié)締組織的增生形成并具有保護(hù)作用有關(guān)，這種增生使癌細(xì)胞向外周浸潤(rùn)受到一定的限制。Li等[11]在對(duì)676例女性患者研究后發(fā)現(xiàn)，超聲聲像圖上的后方回聲增強(qiáng)和鈣化是Ki-67水平升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，后方回聲增強(qiáng)與鈣化聯(lián)合預(yù)測(cè)Ki-67水平的AUC達(dá) 0.708，高Ki-67指數(shù)表明腫瘤生長(zhǎng)迅速，代謝活躍，而后方回聲增強(qiáng)是由病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)決定的，當(dāng)腫瘤細(xì)胞比較密集的時(shí)候，纖維組織減少導(dǎo)致反射界面減少，超聲聲束衰減而導(dǎo)致后方回聲增強(qiáng)，當(dāng)氧和營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)，發(fā)生局部缺血性壞死和鈣沉積，導(dǎo)致超聲圖像上所見(jiàn)的強(qiáng)回聲。

2 超聲多普勒

超聲多普勒技術(shù)發(fā)展到今天已經(jīng)得到了極大的改進(jìn)，除了我們經(jīng)常用到的彩色多普勒(CDFI)外，現(xiàn)在還包括多種更為先進(jìn)的多普勒技術(shù)的應(yīng)用，比如能量多普勒(PDI)、超微血管成像(SMI), 這些技術(shù)的應(yīng)用給我們提供了更加準(zhǔn)確的血流動(dòng)力學(xué)信息，更利于超聲醫(yī)師對(duì)疾病做出診斷。腫瘤細(xì)胞要在血管的基礎(chǔ)上生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，良性腫瘤與惡性腫瘤的血管分布存在一定差異，特別是在乳腺病灶中，血管豐富、穿透或分支血管這些多普勒征象更多提示乳腺惡性腫瘤[12]。乳腺病灶血管分布模式與其免疫組化也可能存在一定關(guān)系。Zhao等[13]發(fā)現(xiàn)了ER陰性的乳腺癌在直徑>20mm的腫瘤中更常見(jiàn)的血流分布是缺乏穿透血管，根據(jù)組織學(xué)分析ER陰性乳腺癌顯示，ER陰性乳腺癌通常表現(xiàn)為中心壞死或纖維化[11]，這種壞死也就解釋了穿透性血管缺失的原因。在曾紅艷等[14]的研究中，病灶的血流越豐富, C-erBb-2 的陽(yáng)性表達(dá)率就越高并且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而黃巍等[15]發(fā)現(xiàn)病灶的血流分級(jí)與KI-67是否陽(yáng)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，呈極明顯正相關(guān)。

3 彈性成像

超聲彈性成像技術(shù)是一門(mén)研究使用時(shí)間不長(zhǎng)的技術(shù)，它利用的是通過(guò)評(píng)價(jià)病灶的軟硬度來(lái)判斷病灶的良惡性。目前主要包括應(yīng)變彈性成像(SE)和剪切波彈性成像(SWE)，應(yīng)變彈性成像(SE)特點(diǎn)是定性的和半定量的，而剪切波彈性成像(SWE)特點(diǎn)是定性和定量的，彈性成像定性判斷病灶軟硬度主要采用的標(biāo)準(zhǔn)有日本Tsukuba大學(xué)提出的超聲彈性成像評(píng)分法及羅葆明教授等[16]提出的乳腺病變改良彈性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。相比于應(yīng)變彈性成像(SE)的半定量功能，剪切波彈性成像(SWE)具有定量功能，可以測(cè)出病灶的軟硬度值，由楊氏模量來(lái)表示，擁有良好的可重復(fù)性，操作者依賴(lài)度比較低。彈性成像在鑒別乳腺惡性病變和良性病變方面是有用的，經(jīng)過(guò)深入的研究，彈性成像在乳腺腫塊病例中的價(jià)值得到了認(rèn)可。乳腺癌免疫組化的不同，會(huì)導(dǎo)致乳腺癌生長(zhǎng)方式的不同，影像學(xué)表現(xiàn)也會(huì)不同，因此可能會(huì)導(dǎo)致乳腺癌硬度的不同，根據(jù)乳腺癌的硬度有預(yù)測(cè)乳腺癌免疫組化的可能。目前國(guó)內(nèi)外研究乳腺癌免疫組化與乳腺癌的硬度的關(guān)系的研究較少。趙青等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，彈性硬度評(píng)分、剪切波彈性成像EMAX≥93.11kPa、與Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率呈正相關(guān)，但是良、惡性病變的彈性模量值存在重疊，病理結(jié)果為纖維腺瘤伴鈣化和硬化性腺病的SWE彈性模量值高，其誤診為惡性病變的可能性大，而病理結(jié)果為黏液癌和原位癌的SWE彈性模量值小，可能誤診為良性。曹春莉等[18]在研究了110例乳腺癌患者后，發(fā)現(xiàn)當(dāng)HER-2 過(guò)度表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致乳腺癌硬度值的增加，原因可能是HER-2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞增生比較活躍而所需要的氧氣及能量供應(yīng)相對(duì)不足，致使腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)鈣化。也有可能由于新生血管生成一定程度上會(huì)促進(jìn)腫瘤硬度的增加。Ki-67 表達(dá)程度越高，乳腺癌的硬度值就越大，這與趙青的研究結(jié)果是一致的， 可能是由于Ki-67表達(dá)強(qiáng)時(shí)，細(xì)胞處于活躍期的會(huì)增多，細(xì)胞的增長(zhǎng)過(guò)程中不斷地向細(xì)胞外基質(zhì)黏附和侵襲，與周?chē)M織發(fā)生粘連使乳腺癌的硬度值增加，在他們的研究中ER、PR陽(yáng)性表達(dá)組與陰性組之間的硬度值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fang等[19]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌彈性評(píng)分和Ki-67指數(shù)關(guān)系密切， Ki-67指數(shù)隨彈性評(píng)分的增加而增加，而這對(duì)超聲引導(dǎo)下乳腺腫瘤活檢穿刺區(qū)域的選擇有指導(dǎo)意義，在病理活檢時(shí)應(yīng)盡可能選擇彈性圖像最硬的區(qū)域，將Ki-67彈性成像預(yù)測(cè)與穿刺病理報(bào)告綜合分析，或許可以提高對(duì)Ki-67指標(biāo)診斷的準(zhǔn)確性。Choi等[20]研究了122個(gè)病灶，發(fā)現(xiàn)除了Ki-67與較硬的腫瘤有統(tǒng)計(jì)學(xué)上意義外，ER陰性、PR陰性也與較硬的腫瘤有顯著的正相關(guān)，這也說(shuō)明可能可以通過(guò)判斷病灶的軟硬度來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤的免疫組化，這對(duì)乳腺癌的治療很有價(jià)值。其中，剪切波彈性成像的定量功能或與在未來(lái)隨著研究的深入可以發(fā)揮更重要的作用。

4 超聲造影

超聲造影(Contrast-enhanced ultrasound, CEUS)起源于20世紀(jì)60年代, 需要從體外注射造影劑，當(dāng)造影劑進(jìn)入血液后會(huì)增強(qiáng)散射效果，可以更加清晰地顯示病灶的形態(tài)及局部微循環(huán)方面的信息，而血流對(duì)乳腺癌的發(fā)展十分重要，相比彩色多普勒超聲檢查(CDFI)，超聲造影可以提供更為詳細(xì)的微血管及血流動(dòng)力學(xué)信息，還可以動(dòng)態(tài)、完整地顯示病灶內(nèi)部及周邊的血供。不僅可定性地判斷病灶的特征，而且可以定量地分析造影的一些參數(shù)，使其準(zhǔn)確性及客觀(guān)性增加。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)超聲造影的研究，超聲造影對(duì)乳腺癌免疫組化的研究也越來(lái)越多。國(guó)內(nèi)呂文豪等[21]對(duì)50例乳腺癌的CEUS結(jié)果進(jìn)行研究，統(tǒng)計(jì)分析后他們發(fā)現(xiàn)病灶增強(qiáng)區(qū)域相對(duì)比常規(guī)超聲二維聲像圖的擴(kuò)大程度與HER-2之間的關(guān)系存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體表現(xiàn)為在浸潤(rùn)性組乳腺癌中增強(qiáng)區(qū)域相對(duì)比常規(guī)超聲二維聲像圖的擴(kuò)大程度和Ki-67與HER-2的表達(dá)有關(guān),而和ER和PR的表達(dá)無(wú)關(guān); 乳腺癌的非浸潤(rùn)性組中增強(qiáng)區(qū)域相對(duì)比常規(guī)超聲二維聲像圖的擴(kuò)大程度只和HER-2的表達(dá)有關(guān)。有研究表明[22]Cerb B-2的表達(dá)與乳腺癌的高增強(qiáng)，不均勻增強(qiáng)，邊界不清晰有關(guān)，這些在超聲造影下的表現(xiàn)可能是由于Cerb B-2基因在乳腺癌細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)所致，其過(guò)多的分泌物會(huì)致使微血管數(shù)目在乳腺癌中增加，而在超聲造影下表現(xiàn)為高增強(qiáng)。有學(xué)者認(rèn)為ER或PR陰性的乳腺導(dǎo)管癌的峰值強(qiáng)度比ER或PR陽(yáng)性的高，而 C-erb-B2表達(dá)陽(yáng)性的乳腺I(mǎi)DCs的上升時(shí)間比C-erb-B2表達(dá)陰性的IDCs短，原因可能是由于腫瘤血管數(shù)量增長(zhǎng)迅速，而這些腫瘤血管壁薄，內(nèi)皮不全，無(wú)平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)末梢導(dǎo)致血管收縮和舒張功能的缺失，相對(duì)于相對(duì)正常的組織，氣泡很容易從惡性乳腺組織中逃逸[23]。

5 自動(dòng)乳腺全容積成像(ABVS)

自動(dòng)乳腺全容積成像(ABVS)是一項(xiàng)新的三維超聲成像技術(shù)，它的探頭平面比傳統(tǒng)的超聲探頭更寬，可以連續(xù)自動(dòng)地掃描乳房，同時(shí)實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化存儲(chǔ)全容積信息，之后將數(shù)據(jù)傳輸至系統(tǒng)工作站，乳腺的橫斷面、矢狀面和冠狀面圖像再被工作者一一重建，其中冠狀面與手術(shù)視野平面是一致的，便于對(duì)照，極大地幫助了外科醫(yī)生的手術(shù)。自動(dòng)乳腺全容積成像(ABUS)在與手持式超聲進(jìn)行對(duì)比中，ABUS 的優(yōu)點(diǎn)在于不單對(duì)超聲醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)性依賴(lài)性小，還能使檢查結(jié)果的可重復(fù)性得到大大提升[24]。在自動(dòng)乳腺全容積成像中，“匯聚征”被認(rèn)為是乳腺癌典型征象，表現(xiàn)為病灶周?chē)M織向病灶放射狀的聚集，是鑒別診斷乳腺病灶良惡性的最重要指標(biāo)[25]。導(dǎo)致乳腺癌出現(xiàn)“匯聚征”的原因可能是因?yàn)槿橄侔┙?rùn)性生長(zhǎng)，對(duì)周?chē)拈g質(zhì)組織產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，從而導(dǎo)致周?chē)睦w維組織廣泛性增生[26]。有學(xué)者報(bào)道，ER、PR陽(yáng)性、HER-2 陰性、Ki-67低表達(dá)的Luminal A型乳腺癌是冠狀面出現(xiàn)匯聚征的最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素[27]，張一丹等[28]在研究了157 個(gè)病灶后也得到了相似的論點(diǎn)，那么在乳腺癌中分型為L(zhǎng)uminal A 型的病灶預(yù)后擁有較好的效果，這就可能對(duì)出現(xiàn)“匯聚征”的乳腺癌患者實(shí)施內(nèi)分泌治療更加有效。目前“匯聚征”與乳腺癌免疫組化的研究較少，未來(lái)隨著更多研究的深入，自動(dòng)乳腺全容積成像或許會(huì)在預(yù)測(cè)乳腺癌的免疫組化發(fā)揮更重要的作用。

6 總結(jié)與展望

乳腺癌免疫組化的不同會(huì)導(dǎo)致乳腺癌在超聲上表現(xiàn)的不同，其中ER、PR的表達(dá)與“毛刺征”、病灶后方回聲增強(qiáng)、“匯聚征”有關(guān)，具有這些特點(diǎn)的乳腺癌也暗示著惡性程度概率會(huì)較低，這些患者的預(yù)后也相對(duì)會(huì)較好；而在ER、PR陰性表達(dá)中病灶超聲造影中峰值強(qiáng)度較高，預(yù)后較差。HER-2的表達(dá)與乳腺癌微鈣化、形態(tài)不規(guī)則、血流豐富、增強(qiáng)區(qū)域擴(kuò)大程度、高增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、邊界不清晰、上升時(shí)間短、硬度值有關(guān)；Ki-67與病灶后方回聲增強(qiáng)、鈣化、硬度值有關(guān)；而P-53與大多數(shù)乳腺癌的超聲特征無(wú)明顯相關(guān)。在經(jīng)過(guò)超聲醫(yī)師多年對(duì)乳腺癌聲像圖的深入研究及超聲設(shè)備的不斷改進(jìn)，超聲在乳腺癌的診斷上準(zhǔn)確性越來(lái)越高。隨著超聲對(duì)于乳腺癌免疫組化相關(guān)性研究的不斷深入，或許在未來(lái)可以通過(guò)超聲來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌的免疫組化或者聯(lián)合病理結(jié)果來(lái)提高乳腺癌免疫組化的準(zhǔn)確性，其中在病理活檢時(shí)彈性成像可能還可以指導(dǎo)病灶穿刺活檢，這有助于術(shù)前實(shí)施新輔助化療的患者治療方案的確定及術(shù)后采用更加精準(zhǔn)有效的治療手段，進(jìn)一步提高乳腺癌患者的生存率。