楊軼涵，展希，方育

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，昆明 650032)

在臨床工作中，肝部分切除術(shù)、肝移植、休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷等治療后會(huì)不可避免地發(fā)生肝缺血再灌注損傷(hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI)，它是術(shù)后肝功能障礙和移植后器官排斥的主要原因[1]。在HIRI的病理生理機(jī)制中，肝細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(liver sinusoidal endothelial cell，LSEC)等發(fā)揮重要作用。在肝臟缺血階段，肝組織內(nèi)細(xì)胞線粒體功能障礙和酸性代謝產(chǎn)物積累干擾了細(xì)胞的主動(dòng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生水腫甚至壞死?；謴?fù)肝臟血流即再灌注時(shí)，在線粒體氧化磷酸化功能障礙的基礎(chǔ)上免疫介導(dǎo)的庫(kù)普弗細(xì)胞被激活，兩者共同產(chǎn)生大量活性氧使氧化應(yīng)激和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)增強(qiáng)，故肝臟血流恢復(fù)后加重了組織損傷[2]。同時(shí)，LSEC可表達(dá)黏附分子和趨化因子，引起肝臟微循環(huán)障礙，進(jìn)一步加重HIRI。目前，缺血預(yù)處理、缺血后處理、針對(duì)HIRI病理生理機(jī)制和靶點(diǎn)的藥物治療、機(jī)械灌注是治療HIRI的主要策略，雖然這些方法的保護(hù)作用已在動(dòng)物研究中得到驗(yàn)證，但在臨床應(yīng)用和療效方面還存在爭(zhēng)議[3]。因此，全面了解HIRI潛在的機(jī)制和作用靶點(diǎn)可有效改善肝臟損傷，達(dá)到更好的治療效果。有研究表明，血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)-1上調(diào)對(duì)改善HIRI起重要保護(hù)作用，但HO-1在肝臟中的表達(dá)調(diào)控復(fù)雜，不同肝臟細(xì)胞類型可能通過一條或多條信號(hào)通路觸發(fā)HO-1基因的表達(dá)[4-6]。目前HO-1對(duì)這些細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制尚未完全明確，而通過深入研究HIRI的機(jī)制來改善術(shù)中HIRI的治療方案成為目前研究的主要方向?，F(xiàn)主要闡述在HIRI中HO-1發(fā)揮選擇性細(xì)胞保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制及進(jìn)展。

1 HO-1的生物學(xué)特性

HO是體內(nèi)血紅素分解代謝的限速酶，能將游離血紅素分解成一氧化碳、游離鐵和膽綠素。目前已鑒定出3種哺乳動(dòng)物源性HO異構(gòu)體，一種為誘導(dǎo)型同工酶HO-1，可提供針對(duì)氧化應(yīng)激的保護(hù)，另外兩種組成型表達(dá)同工酶為HO-2和HO-3，HO-2主要在腦和睪丸中表達(dá)，HO-3則在組織中表達(dá)較低[7]。在穩(wěn)態(tài)條件下，除脾臟和肝臟的巨噬細(xì)胞以及一些耐受性免疫細(xì)胞外，HO-1在大多數(shù)細(xì)胞和組織中低表達(dá)或不表達(dá)。在應(yīng)激條件下，HO-1的誘導(dǎo)則是細(xì)胞免受損傷的適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制，HO-1基因的表達(dá)存在多個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，主要與氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子、核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的蛋白激酶通路[如p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、c-Jun氨基端激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)]有關(guān)[7-8]。因此，HO-1的特性決定其成為目前研究的一個(gè)主要方向，HO-1及其產(chǎn)物在心、腦、肝、腎等器官保護(hù)方面均有文獻(xiàn)報(bào)道，可發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)等作用。Nakamura等[9]也證明了在人類肝移植術(shù)后移植物部位HO-1水平與原位肝移植患者的臨床結(jié)局相關(guān)，低水平的HO-1伴隨患者肝功能的惡化和生存率降低。

2 HO-1在HIRI中的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制

2.1HO-1對(duì)巨噬細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制

2.1.1巨噬細(xì)胞與HIRI 肝臟巨噬細(xì)胞是HIRI中免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，巨噬細(xì)胞分為組織駐留巨噬細(xì)胞(稱為庫(kù)普弗細(xì)胞)和血液/骨髓源性巨噬細(xì)胞(稱為循環(huán)血液的單核細(xì)胞)。在肝臟健康狀態(tài)下，庫(kù)普弗細(xì)胞是肝臟適應(yīng)性免疫耐受反應(yīng)的中心，主要負(fù)責(zé)清除流經(jīng)肝臟循環(huán)血液中的抗原，將它們呈遞給調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，誘導(dǎo)耐受性T細(xì)胞反應(yīng)并產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-10)，使肝臟保持免疫耐受[1,10]。HIRI時(shí)，鄰近損傷肝細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式通過模式識(shí)別受體(如Toll樣受體、清道夫受體)激活庫(kù)普弗細(xì)胞，激活的庫(kù)普弗細(xì)胞即從免疫耐受狀態(tài)轉(zhuǎn)化為具有免疫活性的表型，從循環(huán)中招募中性粒細(xì)胞和炎性單核細(xì)胞，分泌多種促炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致組織損傷[11-12]。其中，庫(kù)普弗細(xì)胞對(duì)抗免疫反應(yīng)耗竭后可通過骨髓單核細(xì)胞再生[13]。因此，肝巨噬細(xì)胞在HIRI中具有促炎和抗炎的雙重作用。

2.1.2HO-1調(diào)控巨噬細(xì)胞分化為抗炎表型 HIRI時(shí)激活的庫(kù)普弗細(xì)胞可以極化為促炎M1型和抗炎M2型兩種亞型，而HO-1的表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞沿抗炎途徑即支持M2表型來保護(hù)HIRI。在肝臟缺血再灌注模型中，骨髓特異性HO-1基因敲除小鼠表現(xiàn)為M1標(biāo)志物增加而M2標(biāo)志物減少的表達(dá)模式，HO-1轉(zhuǎn)基因小鼠則呈相反趨勢(shì)，并減輕肝臟炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷，說明HO-1過表達(dá)驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2型分化[14]。其機(jī)制可能與Nrf2有關(guān)，Nrf2是抗氧化應(yīng)激和抗炎的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，肝臟缺血再灌注應(yīng)激能增加Nrf2活性，促使Nrf2轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核與HO-1基因啟動(dòng)子上游的順式抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合，上調(diào)HO-1的表達(dá)，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型分化，減輕氧化應(yīng)激介導(dǎo)的炎癥，改善小鼠的HIRI[15-16]。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1)/p53信號(hào)通路也可能是HIRI中巨噬細(xì)胞HO-1發(fā)揮抗炎功能的基礎(chǔ)，HO-1可促進(jìn)SIRT1的表達(dá)，從而保護(hù)p53免受泛素化，增強(qiáng)p53信號(hào)通路以抑制巨噬細(xì)胞的激活，減少促炎性細(xì)胞因子的釋放，同時(shí)促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β產(chǎn)生，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)[9]。此外，HO-1的產(chǎn)物一氧化碳能通過穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子-1α上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞抗炎表型的產(chǎn)生[17]。由此認(rèn)為，HO-1活性是調(diào)控巨噬細(xì)胞分化和抑制“炎癥”巨噬細(xì)胞群所必需的。

2.1.3髓系HO-1介導(dǎo)的自噬、抗凋亡作用 在人類原位肝移植中，骨髓源性巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的HO-1可協(xié)調(diào)肝細(xì)胞產(chǎn)生SIRT1介導(dǎo)自噬[18]。自噬是對(duì)損傷的一種適應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，當(dāng)細(xì)胞受到應(yīng)激如缺血缺氧時(shí)自噬被激活，從而降解清除受損或功能異常的細(xì)胞器以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，巨噬細(xì)胞HO-1通過SIRT1調(diào)控肝細(xì)胞自噬的具體機(jī)制尚不清楚，可能通過SIRT1/p38信號(hào)通路激活A(yù)MP活化的蛋白激酶磷酸化，從而促進(jìn)HO-1調(diào)控自噬[9,19]。另一方面，作為肝臟HO-1的主要來源，巨噬細(xì)胞也適合作為HO-1基因轉(zhuǎn)移的細(xì)胞傳遞系統(tǒng)，在HIRI時(shí)HO-1轉(zhuǎn)染的骨髓源性巨噬細(xì)胞會(huì)優(yōu)先遷移到缺血組織，顯著增加缺血肝臟的HO-1、上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)并抑制胱天蛋白酶3的活性，從而抑制肝細(xì)胞和LSEC凋亡，減輕肝臟損傷[20]。

因此，巨噬細(xì)胞表達(dá)的HO-1對(duì)HIRI具有重要保護(hù)作用，是抗炎、抗凋亡、誘導(dǎo)自噬的主要介質(zhì)，HO-1轉(zhuǎn)染的骨髓源性巨噬細(xì)胞傳遞系統(tǒng)能在缺血再灌注應(yīng)激肝臟中發(fā)揮靶向治療基因的作用。HO-1針對(duì)巨噬細(xì)胞的治療策略旨在調(diào)節(jié)庫(kù)普弗細(xì)胞激活和調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，未來肝移植受者可以在術(shù)前或術(shù)后使用藥物誘導(dǎo)HO-1表達(dá)，或在體外進(jìn)行基因操作使HO-1過表達(dá)，也可通過輸注外源性“抗炎”巨噬細(xì)胞群以減輕HIRI。

2.2HO-1對(duì)LSEC的保護(hù)機(jī)制

2.2.1LSEC與HIRI LSEC分布于紅細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞之間的肝竇毛細(xì)血管內(nèi)皮上，具有不連續(xù)結(jié)構(gòu)(即“窗孔”區(qū)域)，LSEC在調(diào)節(jié)肝血竇血流、清除廢物、細(xì)胞因子分泌和呈遞抗原方面發(fā)揮重要作用[21]。以往研究主要強(qiáng)調(diào)LSEC對(duì)慢性肝病中肝纖維化的作用機(jī)制，近年研究發(fā)現(xiàn)LSEC與HIRI早期微血管功能障礙密切相關(guān)，受損后的LSEC分泌一氧化氮減少，內(nèi)皮素表達(dá)增加，一氧化氮/內(nèi)皮素表達(dá)平衡失調(diào)，導(dǎo)致血管舒張和收縮功能受損，激活LSEC表達(dá)血管黏附因子和P選擇素，促進(jìn)血小板黏附于LSEC，進(jìn)一步誘導(dǎo)LSEC凋亡，并且再灌注后血流的機(jī)械牽拉誘導(dǎo)LSEC釋放趨化因子，招募中性粒細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞與血小板的相互作用可形成中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)，上述微環(huán)境的改變共同引起肝微循環(huán)充血和血栓形成[22-23]，且LSEC對(duì)再灌注后的應(yīng)激反應(yīng)比庫(kù)普弗細(xì)胞和肝細(xì)胞更敏感，被作為早期HIRI的觀察靶點(diǎn)[24]。因此，早期LSEC結(jié)構(gòu)與功能的改變是構(gòu)成HIRI的病理生理基礎(chǔ)，正常的LSEC功能對(duì)于保護(hù)HIRI非常重要。

2.2.2HO-1有助于維持正常的LSEC表型 LSEC“窗孔”的維持主要依賴于自身分泌的一氧化氮，這種LSEC血管內(nèi)分泌保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制與Krüppel樣因子2(Krüppel-like factor 2，KLF2)有關(guān)，KLF2是肝臟血管內(nèi)皮表達(dá)的一種血管內(nèi)皮保護(hù)因子，血流剪切力是刺激KLF2表達(dá)的重要因素[25]。大鼠肝移植手術(shù)阻斷肝血流時(shí)，KLF2及其靶基因內(nèi)皮型一氧化氮合酶和HO-1的表達(dá)減少，再灌注時(shí)，血流剪切力刺激KLF2過表達(dá)，促使Nrf2的核易位，KLF2通過Nrf2/HO-1通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮型一氧化氮合酶解偶聯(lián)，從而產(chǎn)生一氧化氮，以維持LSEC表型[26-27]。KLF2還能通過HO-1介導(dǎo)的自噬增加急性肝損傷早期LSEC的自噬通量，自噬可以通過去除氧化物質(zhì)控制LSEC中的抗氧化反應(yīng)，從而改善受損LSEC的細(xì)胞活力并增加一氧化氮水平，防止肝損傷進(jìn)展[28]。由此，HO-1可作為一種中間物質(zhì)促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，從而維持正常的LSEC表型。

2.2.3HO-1改善肝竇內(nèi)微循環(huán)障礙 HO-1改善HIRI后的肝竇內(nèi)微循環(huán)障礙的作用機(jī)制主要是減少LSEC凋亡、抑制肝竇內(nèi)LSEC與血小板黏附、抑制血小板聚集。Qu等[29]提出了HO-1在HIRI期間對(duì)LSEC的保護(hù)作用，用HO-1腺病毒感染體外培養(yǎng)的小鼠LSEC，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)HO-1可以抑制促炎因子釋放，并通過減少LSEC凋亡顯著提高其存活率，HO-1轉(zhuǎn)染的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的外泌體也能有效減少炎癥損傷所致的LSEC凋亡[30]。HO-1還能強(qiáng)化骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的功能，促進(jìn)其分化為內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步加強(qiáng)LSEC增殖，HO-1通過LSEC調(diào)節(jié)一氧化氮/內(nèi)皮素平衡降低肝竇內(nèi)血管阻力，從而改善肝移植后大鼠肝竇微循環(huán)，保護(hù)和修復(fù)移植后肝臟[31-32]。另一方面，HO-1過表達(dá)還可減少HIRI中血小板與LSEC、庫(kù)普弗細(xì)胞之間的黏附，HO-1的產(chǎn)物一氧化碳也具有舒張血管和抑制血小板聚集的作用，血小板聚集是一個(gè)需要能量的過程，一氧化碳通過抑制血小板中ATP生成的兩條主要途徑，即抑制線粒體呼吸中的細(xì)胞色素C氧化酶和糖酵解中的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸耗竭，同時(shí)損害血小板生物能，從而有效抑制血小板聚集、增加血小板在肝竇內(nèi)的流速，改善受損肝臟的肝功能和微循環(huán)障礙[33-34]。

因此，過表達(dá)HO-1可調(diào)節(jié)HIRI的微循環(huán)障礙，如維持LSEC表型、減少血小板黏附，從而改善再灌注后肝竇的血流流速等。目前HO-1對(duì)LSEC的作用機(jī)制研究較少，而保護(hù)LSEC免受損傷的治療策略是減輕HIRI的關(guān)鍵之一，通過HO-1來靶向保護(hù)LSEC可能是未來的研究方向。

2.3HO-1對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制

2.3.1肝細(xì)胞與HIRI 肝細(xì)胞是肝臟的中心代謝功能細(xì)胞，大多數(shù)肝臟特異性功能(如脂質(zhì)代謝、血漿蛋白合成和解毒)主要由肝細(xì)胞執(zhí)行。在肝臟缺血再灌注期間，肝細(xì)胞的呼吸鏈由于缺氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送受損和ATP耗竭而中斷，細(xì)胞呼吸鏈的破壞導(dǎo)致線粒體功能障礙，肝細(xì)胞受損。再灌注過程中，肝組織再氧合并不會(huì)恢復(fù)細(xì)胞正常的呼吸鏈功能，而是在線粒體功能受損和肝細(xì)胞損傷相關(guān)分子模式釋放的基礎(chǔ)上加劇活性氧的產(chǎn)生，從而激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞再次受損[35]。在肝移植手術(shù)中，已通過低溫保存移植肝(即冷缺血)來減少其代謝過程中ATP的正常需求，對(duì)肝細(xì)胞具有保護(hù)作用，肝細(xì)胞在冷缺血期可能不受影響，但在再灌注期會(huì)出現(xiàn)大量的肝細(xì)胞凋亡[24]，這些壞死的肝細(xì)胞可能進(jìn)一步引起微循環(huán)障礙，形成惡性循環(huán)，肝組織缺血性凝固性壞死，最終導(dǎo)致肝衰竭，故探索對(duì)肝細(xì)胞的特異性保護(hù)機(jī)制尤為必要。

2.3.2HO-1減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激 HIRI中肝細(xì)胞受損的主要原因之一是活性氧過量產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化/抗氧化穩(wěn)態(tài)失衡，而HO-1在肝細(xì)胞氧化應(yīng)激過程中起重要作用。Brahma相關(guān)基因1是染色質(zhì)重構(gòu)的主要因子，參與保護(hù)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷和調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)。氧化應(yīng)激時(shí)Nrf2與Brahma相關(guān)基因1相互作用促進(jìn)Z-DNA即左手雙螺旋DNA形成，隨后Z-DNA招募RNA聚合酶Ⅱ到HO-1啟動(dòng)子，在HO-1啟動(dòng)子上形成Brahma相關(guān)基因1/Nrf2復(fù)合物，Brahma相關(guān)基因1顯著增加Nrf2與HO-1啟動(dòng)子之間的募集，激活抗氧化酶HO-1基因在肝細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄，從而提高HO-1的轉(zhuǎn)錄效率，有效減輕肝臟氧化應(yīng)激所致的肝細(xì)胞損傷[36-37]。近年研究發(fā)現(xiàn)，天麻素預(yù)處理能通過p38 MAPK/Nrf2/HO-1信號(hào)通路改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，防止肝細(xì)胞凋亡，從而減輕HIRI[38]。

2.3.3HO-1介導(dǎo)肝細(xì)胞自噬 自噬在肝細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)過程中起重要作用，自噬的激活作為一種保護(hù)性手段可防止肝細(xì)胞早期凋亡變化。在HIRI早期階段，HO-1可增強(qiáng)受損肝細(xì)胞線粒體自噬，減少線粒體DNA釋放活性氧，減輕損傷相關(guān)分子模式誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和隨后的二次損傷。Liu等[39]發(fā)現(xiàn)黃芩素預(yù)處理可減輕大鼠肝細(xì)胞的缺血再灌注損傷，其保護(hù)作用依賴于HO-1介導(dǎo)的自噬。HO-1能通過PI3K/Akt信號(hào)通路和p38/MAPK信號(hào)通路促進(jìn)Beclin-1形成，Beclin-1是一種自噬相關(guān)蛋白，參與早期階段的自噬體形成，HO-1誘導(dǎo)使自噬相關(guān)蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3和Beclin-1的水平顯著提高，從而促進(jìn)肝細(xì)胞自噬，吞噬受損線粒體，抑制肝細(xì)胞凋亡[40-41]。自噬阻止細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與Beclin-1的C端有關(guān)，Beclin-1的C端可以放大線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用[42]。此外，肝細(xì)胞內(nèi)鈣超載和鈣蛋白酶系統(tǒng)激活可能是HIRI中自噬受損的主要原因，HO-1誘導(dǎo)的自噬還可以通過抑制鈣依賴性鈣蛋白酶2信號(hào)通路來調(diào)控，在缺血再灌注前用HO-1誘導(dǎo)劑預(yù)處理能以濃度依賴的方式降低肝細(xì)胞內(nèi)鈣蛋白酶2水平，且HO-1處理的肝組織顯示大量的自噬空泡，出現(xiàn)了選擇性的線粒體自噬，使受損的線粒體被清除[43-44]。因此，HO-1通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬介導(dǎo)了強(qiáng)大的細(xì)胞保護(hù)作用。

2.3.4HO-1抑制肝細(xì)胞凋亡 HO-1具有抗肝細(xì)胞凋亡作用的主要機(jī)制在于激活核因子κB和調(diào)控凋亡蛋白。有研究證明，低水平的活性氧可以觸發(fā)細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)和生存，PI3K/Akt通路的激活也被認(rèn)為是活性氧信號(hào)通路觸發(fā)的自適應(yīng)信號(hào)通路[45]。HO-1的產(chǎn)物一氧化碳能產(chǎn)生低水平的活性氧，使Akt磷酸化，活性氧信號(hào)通路和Akt磷酸化共同促進(jìn)核因子κB的激活，以阻止肝細(xì)胞凋亡[46]。另一方面，肝細(xì)胞受損后促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白會(huì)易位至線粒體，導(dǎo)致胱天蛋白酶3活化引起線粒體凋亡，而一氧化碳可通過激活p38 MAPK通路抑制Bcl-2相關(guān)X蛋白向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)，并提高抗凋亡分子(如Bcl-xL、Bcl-2)的表達(dá)，從而抑制肝細(xì)胞凋亡[47]。

綜上，HO-1及其產(chǎn)物一氧化碳可通過不同機(jī)制對(duì)肝細(xì)胞提供抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)自噬、抗凋亡的細(xì)胞保護(hù)作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，人類抗原R能作為HO-1的調(diào)節(jié)劑，通過自噬穩(wěn)定HO-1的信使RNA，在人類肝移植中發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)作用[48]。大鼠腸道短暫性缺血預(yù)處理也能在肝細(xì)胞中誘導(dǎo)大量HO-1，為之后的HIRI提供保護(hù)作用[49]。因此，給予HO-1誘導(dǎo)劑、人類抗原R、無毒濃度的一氧化碳等治療措施可能從多方面改善肝臟疾病的發(fā)展，促進(jìn)HIRI后患者的快速恢復(fù)。

3 小 結(jié)

HIRI是一個(gè)涉及多細(xì)胞、多分子、多信號(hào)通路的復(fù)雜過程，隨著研究的逐漸深入，明確調(diào)節(jié)基因與精準(zhǔn)靶向細(xì)胞尤為重要。近年來，納米藥物傳遞系統(tǒng)已被用于生物醫(yī)學(xué)，通過設(shè)計(jì)納米顆粒的大小、所帶電荷及特定配體，有助于識(shí)別肝臟細(xì)胞上的細(xì)胞靶標(biāo)或其受體，可在所需肝臟缺血再灌注損傷區(qū)域?qū)O-1抗炎及抗氧化藥物靶向遞送和可控釋放[50]，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞選擇性給藥，并增加藥物療效和安全性。因此，基于HO-1基因的靶向細(xì)胞療法與納米技術(shù)相結(jié)合的治療策略可能成為未來治療肝損傷的一種新方式，對(duì)改善實(shí)體器官移植具有很大潛力。