張 倩 李彩麗 李 碩 董麗霞 馮 靖 曹 潔

肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC)是一種低分化的罕見(jiàn)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，具有梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞與上皮細(xì)胞的雙重成分，發(fā)病率極低，占所有肺癌的0.1%～0.4%，預(yù)后極差，給臨床早期診斷和治療帶來(lái)很大挑戰(zhàn)。因目前關(guān)于PSC的報(bào)告較少，患者早期無(wú)臨床癥狀，多是查體時(shí)被發(fā)現(xiàn)，容易漏診，早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，給治療帶來(lái)困難。本研究報(bào)告1例PSC患者，查體發(fā)現(xiàn)右下葉軟組織腫塊，經(jīng)皮肺活檢，病理診斷為PSC，收入院治療，短期內(nèi)出現(xiàn)口腔齒齦及腰椎轉(zhuǎn)移，現(xiàn)對(duì)其臨床特點(diǎn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

患者，男性，54歲，查體發(fā)現(xiàn)肺部陰影3天入院。患者3天前例行查體，胸部X片發(fā)現(xiàn)肺部陰影，無(wú)咳嗽咳痰，無(wú)咯血，無(wú)胸悶氣短，無(wú)乏力等不適，遂入我科。既往體健。吸煙史30年，20～40支/天。查體：生命體征平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心律齊，心音可，未聞及病理性雜音，皮膚及四肢無(wú)異常。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)14.24×109/L，血紅蛋白(HGB)10 g/L，纖維蛋白原(FIB)7.51 g/L，D-Dimer 5988 ng/ml，乳酸脫氫酶(LDH)395 U/L，鐵蛋白(Fer)824.99 ng/ml，腫瘤標(biāo)志物：無(wú)異常，TB-spot陰性。腰椎磁共振檢查顯示：腰4椎體病理性壓縮骨折，胸11/12、腰2～5、骶3等椎體多發(fā)異常信號(hào)，腰2椎體前方及腰3～5椎體前后方軟組織腫塊影。初步診斷：肺部陰影。入院后行胸部斷層掃描(CT)示右下葉多個(gè)軟組織腫塊，密度較實(shí)，考慮惡性腫瘤可能性大；正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)，結(jié)果提示：右肺下葉多發(fā)軟組織密度腫塊影，代謝異常增高，考慮為惡性病變；雙肺多發(fā)軟組織密度小結(jié)節(jié)影，體部多發(fā)骨質(zhì)密度不均，代謝異常增高，考慮轉(zhuǎn)移可能性大。

2 結(jié)果

CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺行穿刺活檢，病理結(jié)果：真性肉瘤可能性大，肉瘤樣癌不除外。免疫組化結(jié)果：TTF-1、Vimentin(+)，CK和CK8/18(+)，CK7、CK19、EMA(+)，Napsina、HMB45、MelanA、CD20、LCA(-)，Ki-67指數(shù)局灶約50%。

入院10天后，患者主訴牙齦疼痛，查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)牙齦腫物，表面覆蓋膿血性分泌物。口腔科會(huì)診后考慮肺癌牙齦轉(zhuǎn)移，建議行全麻活檢術(shù)，患者拒絕進(jìn)一步檢查和治療。

3 討論

肺肉瘤樣癌(pulmonary arcomatoid carcinom，PSC)是一種極罕見(jiàn)的肺部惡性腫瘤，具有高侵襲性，該腫瘤由腫瘤組織和肉瘤或肉瘤樣成分混合組成，其中肉瘤樣改變超過(guò)50%可診斷為肉瘤樣癌，否則診斷為癌。根據(jù)其不同的組織學(xué)特征，PSC可分為5個(gè)亞型：多形性癌(PC)、梭形細(xì)胞癌(SCC)、癌肉瘤(CS)、巨細(xì)胞癌(GCC)和肺母細(xì)胞瘤(PB)[1,2]；除了肺母細(xì)胞瘤，其他類(lèi)型的更常見(jiàn)于65歲以上的男性，并與吸煙密切相關(guān)[3,4]。PSC是低分化NSCLC的一個(gè)罕見(jiàn)亞型，與其他NSCLC患者相比，這些患者生存期短，預(yù)后差[5]。因其發(fā)病率極低，屬于臨床罕見(jiàn)病例，缺乏足夠認(rèn)識(shí)，容易誤診。

PSC同樣也分為中央型和周?chē)停鄶?shù)為周?chē)?；如為中央型，患者早期可表現(xiàn)為明顯的刺激性咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等癥狀，而周?chē)蛣t無(wú)明顯臨床癥狀。同時(shí)因?yàn)镻SC自身的影像學(xué)特點(diǎn)，如多成邊界清晰的大腫塊影，多無(wú)明顯的血管滋養(yǎng)征、無(wú)明顯分葉、周?chē)M織破壞性少見(jiàn)，增強(qiáng)掃描無(wú)明顯強(qiáng)化，直徑大于5 cm的病變常顯示中心低密度區(qū)，主要為出血或壞死反應(yīng)，腫塊可對(duì)周?chē)夤軜?shù)、肺實(shí)質(zhì)和鄰近結(jié)構(gòu)(縱隔和胸腔)具有侵襲性。所以早期易被誤診為良性病變，需要臨床醫(yī)生與球形肺炎、機(jī)化性肺炎(OP)、肺結(jié)核(TB)、支氣管肺囊腫、肺膿腫、肺腺癌等相鑒別[6]。隨著治療和復(fù)查，病變無(wú)變化，晚期易誤診為普通型肺癌。本例患者屬于周?chē)湍[瘤，早期缺乏呼吸系統(tǒng)疾病的常見(jiàn)癥狀，未被早期發(fā)現(xiàn)，直至查體才發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病變，并快速進(jìn)展，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并在住院期間出現(xiàn)明顯腰痛及口腔內(nèi)腫物。

PSC的診斷主要取決于病理和免疫組化結(jié)果。PSC是腫瘤和肉瘤成分的混合物，上皮癌成分通過(guò)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程逐漸形成一個(gè)過(guò)渡區(qū)，可作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，確定PSC的來(lái)源組織和病理亞型是一個(gè)挑戰(zhàn)，免疫組織化學(xué)提供了優(yōu)勢(shì)。在PSC中，癌組織中代表上皮細(xì)胞的標(biāo)志蛋白，如CK、AEL/AE3和EMA呈陽(yáng)性，肉瘤組織中代表間充質(zhì)細(xì)胞的角蛋白呈陽(yáng)性，即Vimitin可呈陽(yáng)性。Xu等[7]對(duì)111例肺鱗狀細(xì)胞癌和99例肺腺癌的小活檢標(biāo)本進(jìn)行了免疫組化分析，認(rèn)為CK5/6、CK34BE12和P63對(duì)區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和腺癌具有100%的敏感性和97.3%的特異性。TTF-1診斷肺腺癌的敏感性和特異性分別為94.59%和100%。TTF-1的表達(dá)是影響肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。一些研究報(bào)告了PSC與腺癌或鱗狀細(xì)胞癌的免疫組化結(jié)果。多形性癌通常為CK和VIM陽(yáng)性。梭形細(xì)胞癌為CK(+++)陽(yáng)性、VIM陽(yáng)性(+)和EMA陰性(-)。巨細(xì)胞癌為CK(+)陽(yáng)性、VIM病灶(+)陽(yáng)性、S-100蛋白(+)陽(yáng)性；肺母細(xì)胞瘤為VIM(+)陽(yáng)性、CK(+)陽(yáng)性、S-100蛋白(-)陰性。本例免疫組化結(jié)果顯示上皮癌間充質(zhì)標(biāo)志物CK、EMA、Vimitin和TTF-1均為陽(yáng)性，PSC更傾向于巨細(xì)胞癌或多形性癌。

由于PSC的異質(zhì)性和對(duì)鉑基化療方案的耐藥性，預(yù)后極差。顧等[8]對(duì)96例PSC患者進(jìn)行臨床分析，得出PSC患者中位生存率為11.54個(gè)月。相對(duì)于Huang等[9]報(bào)告的13.3個(gè)月略短，可能與患者拒絕術(shù)后化療有關(guān)，其報(bào)道的1年、2年、3年和5年生存率分別為32%、30%、25%和21%；并指出患者年齡、腫瘤大小、T期、M期、手術(shù)及術(shù)后化療與預(yù)后顯著相關(guān)，其中Cox多變量分析顯示，腫瘤大小和M期是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yuki等[10]報(bào)道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后最重要的因素，N0患者的總生存期和無(wú)瘤生存期，明顯長(zhǎng)于N1或N2患者，提示早期診斷和早期治療具有重要意義。

PSC早期手術(shù)與術(shù)后輔助化療相結(jié)合是首選。Huang等[9]報(bào)道的手術(shù)與否(P=0.005)和術(shù)后化療與否(P=0.029)均對(duì)預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，靶向藥物和腫瘤免疫治療在PSC中的應(yīng)用，為此類(lèi)罕見(jiàn)腫瘤的治療提供了新的可能性。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因的突變僅在少數(shù)PSC患者中存在，而這些患者從EGFR靶向治療中獲益甚微。PSC的快速發(fā)展和對(duì)治療的不敏感性可能與EGFR的低突變率有關(guān)。通常EGFR突變被認(rèn)為是對(duì)TKI治療反應(yīng)良好的預(yù)測(cè)因子，尤其是19位外顯子缺失和21外顯子 L858R突變被認(rèn)為與EGFR TKIs的敏感性相關(guān)，而20位外顯子T790M突變與TKIs耐藥相關(guān)。Jiang等[11]分析了32個(gè)PSC樣本的基因突變情況，僅報(bào)道了9例發(fā)生EGFR突變(發(fā)生率28.1%)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)EGFR的19外顯子缺失，但僅在18和20外顯子中發(fā)現(xiàn)了一些不常見(jiàn)的突變，1例21外顯子L858R突變，同時(shí)存在EGFR和KRAS突變1例，其研究結(jié)果說(shuō)明了PSC對(duì)于TKIs治療反應(yīng)差，相對(duì)于通過(guò)鉑基治療獲益則較少。在Italiano等[12]的研究中，同樣未發(fā)現(xiàn)EGFR的突變，而是KRAS突變高表達(dá)，這提示可能與PSC的侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差相關(guān)。

最近的研究表明[13]，抗腫瘤免疫治療被證明與局部晚期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展和總生存期更長(zhǎng)有關(guān)。免疫抑制的機(jī)制包括阻斷共同抑制的免疫通路，特別是PD-1/PD-L1的信號(hào)通路。在一個(gè)大型PSC樣本中評(píng)估了PD-L1表達(dá)、臨床病理參數(shù)和驅(qū)動(dòng)基因突變之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PD-L1在癌基因介導(dǎo)的肉瘤樣肺癌中更常見(jiàn)，并且與腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)。然而，沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤免疫治療對(duì)PSC進(jìn)展的影響，需要進(jìn)一步的探討研究。

綜上所述，肺肉瘤樣癌是一種罕見(jiàn)的非小細(xì)胞肺癌，發(fā)病率低，缺乏早期臨床癥狀，侵襲力強(qiáng)，預(yù)后差，診斷和治療經(jīng)驗(yàn)有限。本文就我科診斷的一例PSC患者，充分體現(xiàn)了PSC的臨床特點(diǎn)。治療手段以手術(shù)切除、術(shù)后化療及靶向治療、腫瘤免疫治療相結(jié)合，但療效不確定。仍需大樣本的數(shù)據(jù)探討PSC的治療方案，改善患者預(yù)后。