方 敏 趙祖琴 鐘軒明 石佳奇 劉芝達 李雪峰

1.牡丹江醫(yī)學院第一臨床醫(yī)學院，黑龍江牡丹江 157011；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院心血管內科，黑龍江牡丹江 157011

心力衰竭是各種心血管疾病的晚期表現(xiàn)，預示著不良的預后。2016年歐洲心臟病學會[1]將心力衰竭分為射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF＜40%），射血分數(shù)中間值型的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF：40%～<50%）和射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF，LVEF≥50%）3 種類型。對HFrEF，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]明確沙庫巴曲纈沙坦可以作為血管緊張素酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）的替代品，但是有大量研究證明沙庫巴曲纈沙坦在非HFrEF 患者也能獲益[3-4]。高血壓、腎臟疾病、糖尿病等疾病是誘發(fā)各種心血管疾病的高危因素，常與心力衰竭并發(fā)。因此心力衰竭防治不能局限于心力衰竭自身，應該更多關注在心力衰竭合并的其他疾病的治療，進而延緩心力衰竭惡化改善患者預后。本文重點綜述沙庫巴曲纈沙坦在非HFrEF 及心力衰竭合并高血壓、糖尿病、腎臟疾病等方面的進展。

1 沙庫巴曲纈沙坦治療非HFrEF

1.1 沙庫巴曲纈沙坦的藥理機制

血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin recepto r neprilysin inhibitor，ARNI）沙庫巴曲纈沙坦是新一代神經(jīng)內分泌抑制藥物，是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑纈沙坦組成。腦啡肽酶廣泛分布于多種組織細胞中，可降解內源性血管活性肽，包括利鈉肽、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、緩激肽等，因此抑制腦啡肽酶可提高利鈉肽濃度。利鈉肽由心腔壓力感受器受到刺激產(chǎn)生，作用于腎臟增加腎小球濾過率，抑制腎小管重吸收，使腎排水排鈉增多，減輕心臟負荷；此外，利鈉肽還可以對抗腎素-血管緊張素系統(tǒng) （renin-angiotensin system，RAS）和交感系統(tǒng)等縮血管作用，減少動脈血管阻力，降低心臟后負荷，逆轉心臟重構[5]，但腦啡肽酶抑制劑在對抗RAS 時會增加AngⅡ濃度[6]。根據(jù)腦啡肽酶的生理機制，增加纈沙坦從而阻斷對AngⅡ的激活效應，抑制其收縮血管的作用，從而單獨發(fā)揮其舒張血管的作用，這種雙重機制更好地發(fā)揮抗心力衰竭作用。

1.2 沙庫巴曲纈沙坦在非HFrEF 中的應用

自ARNI 在中國上市以來，以全新的抗心力衰竭作用機制代替ACEI/ARB 成為新的“金三角”中的一員用來治療HFrEF。在PARADIGM-HF 試驗中已證明沙庫巴曲纈沙坦能降低HFrEF 患者心血管死亡風險和心力衰竭再住院率[7]。然而在真實世界中，心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF） 并不是固定不變的，而且非HFrEF 的人數(shù)占心力衰竭總人群的一半以上，所以ARNI 不僅能治療HFrEF，其獨特的藥理機制帶來的療效可能擴大到非HFrEF，進而降低非HFrEF 患者的心血管死亡風險和心力衰竭住院率。

PARAGON-HF 試驗納入LVEF>45%的心力衰竭患者，結果顯示沙庫巴曲纈沙坦雖然沒能降低這類心力衰竭患者心血管病死亡的風險，但降低了心力衰竭再住院率[8]。其中心血管病死亡的風險未能降低的原因有兩點，首先可能與心力衰竭不同類型LVEF 的病理生理有關，其中HFrEF 主要與心臟牽拉和心臟舒張有關，而HFpEF 主要與炎癥刺激有關，HFmrEF 可能是在心肌牽拉重構、心肌壞死、炎癥刺激等的綜合作用下，出現(xiàn)了心臟收縮、舒張功能異常[9]，因此LVEF的變化間接影響沙庫巴曲纈沙坦降低心力衰竭患者心血管死亡風險的能力。其次PARAGON-HF 試驗中心力衰竭患者的N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平明顯低于PARADIGM-HF 試驗，而NT-proBNP 水平與心力衰竭預后成正相關，因此NT-proBNP 水平的降低更能反映心血管死亡的風險。為了進一步分析沙庫巴曲纈沙坦在整個LVEF 的療效，一項研究將PARADIGMHF 和PARAGON-HF 試驗中心力衰竭患者數(shù)據(jù)進行合并，將LVEF 拆分成多個小組，結果發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦在LVEF 低于正常范圍也能夠獲益，這為沙庫巴曲纈沙坦治療非HFrEF 的提供重要依據(jù)[10]。2020年進行一項人群更大的回顧性研究，結果強化了沙庫巴曲纈沙坦在整個LVEF 范圍內降低不良心血管風險的能力，且在LVEF 高達60%的情況下依舊有效，該結果進一步拓展了PARAGON-HF 試驗的結論，為非HFrEF 使用沙庫巴曲纈沙坦提供了更多的證據(jù)[11]。在不論心力衰竭患者LVEF 的前提下，提示了沙庫巴曲纈沙坦治療各類型心力衰竭的可能性，尤其是在非HFrEF 患者開辟了新天地。

2 沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭合并他疾病的臨床應用

2.1 心力衰竭合并高血壓

高血壓是世界范圍內心血管疾病死亡和發(fā)病的主要原因，我國心力衰竭患者中約有50.9%合并高血壓，是目前心力衰竭主要的合并癥[12]。亞洲的高血壓患者通常對鹽敏感，血壓隨著年齡的增長而增加，夜間較高，收縮期占優(yōu)勢，這些因素使高血壓難以有效控制，長期高血壓狀態(tài)加重心臟負荷，導致左室肥厚，引發(fā)心臟泵衰竭，加重心力衰竭惡化[13]。同時頑固性高血壓的存在表明，高血壓的發(fā)病機制并不能完全被現(xiàn)有的各種藥物所拮抗，因此更增加了傳統(tǒng)藥物治療治療心力衰竭合并高血壓的難度。而ARNI 的雙重抑制機制給心力衰竭合并高血壓患者帶來了希望。Wang 等[14]研究在診斷鹽敏感性高血壓的患者中分別給予沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦，記錄首次給藥后6、24 h 累積鈉排泄量和利尿的差異，結果發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦對比纈沙坦在給藥后6、24 h 的鈉排泄量明顯增加（P<0.001），在給藥后6 h 的尿量也有增加（P<0.001），提示沙庫巴曲纈沙坦能增加短期排鈉和利尿作用，達到鹽敏感性高血壓患者降壓的效果。另外在研究的第28 天發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦相比于纈沙坦顯著降低了NT-proBNP，而NT-proBNP 的水平反映了左心室室內壓力。因此在高血壓合并心力衰竭患者中，沙庫巴曲纈沙坦可以通過排鈉和利尿降低左心室室內壓力，進而減輕心臟負荷，在治療鹽敏感性高血壓的同時改善心力衰竭。Supasyndh 等[15]研究表明沙庫巴曲纈沙坦對收縮期高血壓的患者降壓效果明顯。因此沙庫巴曲纈沙坦利尿和降低心臟負荷的協(xié)同作用成為沙庫巴曲纈沙坦新的一種治療優(yōu)勢，為治療各種類型高血壓合并心力衰竭患者提供了可能。研究人員在PARAGON-HF 試驗中分析沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦對731 例難治性高血壓心力衰竭人群的降壓效果，結果在第4 周和第16 周沙庫巴曲纈沙坦降壓差異達到最大，而且兩組第16 周達到控制收縮壓的頑固性高血壓患者比例為47.9%和34.3%[16]，提示沙庫巴曲纈沙坦在難治性高血壓的心力衰竭人群中降壓效果優(yōu)于纈沙坦，而且沙庫巴曲纈沙坦的降壓作用呈劑量依賴型[17]。因此沙庫巴曲纈沙坦可以代替ACEI/ARB 用于HFpEF 的高血壓患者，而且《國際高血壓學會2020 國際高血壓實踐指南》[18]提出，可以使用ARNI 替代RAAS 阻滯劑用于HFrEF 合并高血壓患者的治療，使沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的范圍進一步拓寬。

2.2 心力衰竭合并糖尿病

糖尿病是心力衰竭發(fā)展過程中確切的獨立危險因素之一，心力衰竭辦法糖尿病患者較無糖尿病患者預后更差，而心力衰竭的發(fā)展又會加重胰島素抵抗，導致胰腺功能衰退。有研究表明當心力衰竭合并糖尿病患者的糖化血紅蛋白超過5.5%時，每增加1%，患者發(fā)生心力衰竭風險增加39%[19]。因此可以通過控制血糖、 降低糖化血紅蛋白而改善心力衰竭患者預后。Vermes 等[20]研究顯示ACEI 能夠降低糖尿病患者的死亡率和心力衰竭住院風險，但是ACEI 對比ARNI改善葡萄糖代謝的作用是有限的。ACEI 是通過抑制RAS 改善體內糖代謝，而ARNI 不僅抑制RAS，還通過其中的沙庫巴曲抑制腦啡肽酶分解多種血管活性肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素樣肽1、胰島素B 鏈等削弱胰島素抵抗，增加胰島素敏感性[21]，這種特別的代謝特性為治療心力衰竭合并糖尿病患者帶來可能。而且研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并心血管疾病相比于無心血管疾病的受試者有著較高的血漿腦啡肽酶濃度和胰島素抵抗[22]，因此這更強化了沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并糖尿病的能力。研究人員對PARADIGMHF 試驗中3778 名糖尿病合并HFrEF 患者的事后分析發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦組的糖化血紅蛋白下降幅度大于依那普利組；此外，服用沙庫巴曲纈沙坦的受試者中需要重新使用胰島素治療來控制血糖的人數(shù)較纈沙坦組減少29%[23]。這些數(shù)據(jù)表明，沙庫巴曲纈沙坦可以加強對心力衰竭合并糖尿病患者的血糖控制，糾正體內代謝紊亂。因此沙庫巴曲纈沙坦的獨特的機制使該藥不僅能減少心力衰竭事件發(fā)生，更是在心力衰竭合并的危險因素發(fā)揮作用，延緩心力衰竭合并糖尿病進展。而這種影響血糖代謝的機制可能與沙庫巴曲纈沙坦改善外周胰島素敏感性，增加了糖尿病患者腹部皮下脂肪組織的脂肪動員有關[24]。有研究顯示沙庫巴曲纈沙坦對高血糖環(huán)境下的血管、神經(jīng)也有作用，沙庫巴曲纈沙坦能降低小鼠的血管組織的氧化應激，增加血管的反應性，改善感覺和運動神經(jīng)的傳導[25]。提示沙庫巴曲纈沙坦對糖尿病周圍神經(jīng)病變有更好的預防、保護作用，但此結果要適用于臨床中需要進一步研究?？偟膩碚f，沙庫巴曲纈沙坦通過控制血糖、降低胰島素抵抗、提高胰島素敏感性甚至改善血管反應性等機制延緩糖尿病的發(fā)展，進而降低糖尿病患者心力衰竭的發(fā)病率。

2.3 心力衰竭合并腎臟疾病

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是心力衰竭患者的常見并存疾病，兩種疾病相互影響。根據(jù)中國心力衰竭中心注冊數(shù)據(jù)，截至2018年8月中國慢性心力衰竭患者中約11.1%合并慢性腎臟病[26]。目前，慢性心力衰竭合并腎功能不全的主要治療方法是阻斷RAS，這是基于大量研究ACEI/ARB 的結果[27-28]。而沙庫巴曲纈沙坦具有血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制的互補作用，在對抗RAS 和交感系統(tǒng)的同時，還能減少過度抵抗RAS 時增加AngⅡ的潛在不良影響。最早的SUBTRUT 試驗中發(fā)現(xiàn)腦啡肽酶抑制劑奧帕曲拉相比于依那普利能減少腎功能損害的不良事件發(fā)生，卻嚴重增加血管性水腫的風險[29]。沙庫巴曲和纈沙坦的互補作用有效降低了血管性水腫的風險，因此研究人員擴大沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭患者腎功能影響的研究。在HFrEF 患者PARADIM-HF 試驗中服用沙庫巴曲纈沙坦相比于纈沙坦每年估算的腎小球過濾率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降幅度?。≒<0.001），HFrEF 患者中又有30%合并CKD，這兩亞組沙庫巴曲纈沙坦組eGFR 下降幅度也小于纈沙坦組。在HFpEF 患者PARAGON-HF 試驗中觀察到沙庫巴曲纈沙坦的腎臟益處也優(yōu)于纈沙坦，其中沙庫巴曲纈沙坦組eGFR 值較基線下降50%的發(fā)生率降低一半，并且不同亞組間延緩eGFR 下降速度是一致的。綜合這兩項試驗表明，無論是HFrEF 還是HFpEF 在合并CKD 時都能起到延緩腎功能惡化的作用，暗示心功能和腎功能的改善是相輔相成的，沙庫巴曲纈沙坦對心臟和腎臟多重作用使心力衰竭合并腎臟疾病形成了良性循環(huán)。為了進一步研究沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭合并CKD 的影響。一項英國HARP-Ⅲ試驗中納入了414 例心力衰竭合并慢性腎臟病患者，比較服用沙庫巴曲纈沙坦與厄貝沙坦對eGFR 的影響，結果在12 個月時兩組eGFR 之間沒有顯著差異[30]，原因可能是研究納入了不同的CKD 病因的心力衰竭患者，且入組樣本量小、隨訪持續(xù)時間短，可能不足以觀察到兩組患者腎功能下降的顯著差異。有研究顯示，ARNI 保護腎臟的機制是通過優(yōu)先腎小球前小動脈血管，腎小球后小動脈相對收縮，腎小球前阻力的降低和腎小球后阻力的增加有助于毛細血管靜水壓的增加，因此盡管腎灌注壓降低，但濾過分數(shù)和腎小球濾過率在增加[31]。總體而言，無論心力衰竭的LVEF 水平高低，在合并慢性腎臟病時，沙庫巴曲纈沙坦優(yōu)于傳統(tǒng)的心力衰竭治療藥物，可起到保護腎臟、延緩腎功能惡化的作用，但使用該藥物過程中還應進行血壓及腎功能的及時監(jiān)測。

3 總結

盡管減弱神經(jīng)激素過度激活藥物在臨床得到廣泛使用，心力衰竭患者的管理有了顯著的改善，但再住院率和死亡率仍然很高。沙庫巴曲纈沙坦作為創(chuàng)新的神經(jīng)內分泌抑制藥物不僅降低HFrEF 患者的病死率和再住院率，更多研究證明在非HFrEF 患者中也能獲益。雖然不同類型心力衰竭的病理生理弱化沙庫巴曲纈沙坦治療非HFrEF 患者降低心血管死亡及心力衰竭再住院率能力，但研究中沙庫巴曲纈沙坦在非HFrEF 患者的NT-proBNP 水平降低更能真實反映預后，提高心力衰竭患者的生活質量。在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中，高血壓、糖尿病、腎臟疾病都是心血管疾病的危險因素，與心力衰竭預后明確相關。沙庫巴曲纈沙坦通過抑制腦啡肽酶降解血管活性肽、 阻斷RAS 和交感系統(tǒng)，發(fā)揮降壓、控制血糖、延緩腎功能惡化的作用，這些多元的機制給沙庫巴曲纈沙坦帶來更廣闊的發(fā)揮空間。在治療心力衰竭合并這類疾病時，沙庫巴曲纈沙坦的盡早應用為干預危險因素緩解心力衰竭的進程提供了新思路。