趙琦，李曉霞，孟帥，許戈，高春燕，趙珠勛，張騰騰，左梅,2*

(1.延安大學(xué)咸陽醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；2.眉山心腦血管病醫(yī)院，四川 眉山 620000)

0 引言

在心血管疾病(Cardiovasculardisease，CVD)中，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(Coronaryatherosc leroticheartdisease，CAD)作為世界范圍內(nèi)死亡的主要原因[1]，并且已成為危害中、老年人身體健康的一種常見病及多發(fā)病。1979年世界衛(wèi)生組織將冠心病分為5大類：無癥狀心肌缺血(隱匿性冠心病)、心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心臟病)和猝死5種臨床類型。臨床中將冠心病分為穩(wěn)定性冠心病(SA)和急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)。ACS是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括UA、NSTEMI以及STEMI。動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，被認(rèn)為是大多數(shù)ACS發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneouscoronaryinterventi on)通過降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的死亡率和改善穩(wěn)定型冠心病患者的生活質(zhì)量[2]，改變了阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)患者的治療方式，成為冠心病的一種有效治療方法。但如果沒有金屬冠狀動(dòng)脈支架(MCS)，包括裸金屬支架(BMS)和藥物洗脫支架(DES)，這一突破是不可能實(shí)現(xiàn)的。然而，MCS的引入創(chuàng)造了一種新的疾病實(shí)體——支架內(nèi)再狹窄(ISR)——導(dǎo)致復(fù)發(fā)性缺血癥狀，需要住院治療和重復(fù)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建[3,4]，這使得ISR成為PCI最主要的局限性。ISR患者的治療是一個(gè)重要的臨床問題，現(xiàn)在仍然被認(rèn)為是一個(gè)挑戰(zhàn)。

1 支架內(nèi)再狹窄的定義及發(fā)病率

支架內(nèi)再狹窄的經(jīng)典定義為：冠脈支架置入后，冠脈造影示支架內(nèi)或支架邊緣5mm以內(nèi)的血管管腔直徑丟失大于50%腔內(nèi)狹窄[5]。Waksman ISR分類：分為機(jī)械性(類型Ⅰ)、生物性(類型Ⅱ)或混合性(類型Ⅲ)原因，慢性完全閉塞(類型Ⅳ)和使用2層支架處理過的DES-ISR病變(類型Ⅴ)。由于目前DES表現(xiàn)出比BMS更多的優(yōu)越性，導(dǎo)致BMS已經(jīng)在臨床中的應(yīng)用少之又少。自20世紀(jì)70年代經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)問世，到后來裸金屬時(shí)代，直至現(xiàn)在藥物洗脫支架的普及，ISR的發(fā)生率逐漸在減少[6]。盡管藥物洗脫支架(Drug-elutingstent，DES)目前被廣泛應(yīng)用，并且其技術(shù)不斷發(fā)展和迭代，但支架內(nèi)再狹窄(ISR)的發(fā)生率仍保持相對不變，占經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的約10%[7]。

2 支架內(nèi)再狹窄的發(fā)病機(jī)制

支架內(nèi)再狹窄確切原因尚仍存在爭議，涉及手術(shù)、患者本人、藥物、病變部位等，多種原因錯(cuò)綜復(fù)雜的導(dǎo)致最終的ISR。再狹窄或管腔直徑減小是PCI術(shù)后動(dòng)脈損傷和隨后的內(nèi)膜增生的結(jié)果[3]。在傳統(tǒng)裸金屬支架時(shí)代，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)病機(jī)制包括生物、機(jī)械及手術(shù)因素，這也同樣適用于藥物洗脫支架[8]。生物因素包括內(nèi)皮細(xì)胞剝落和血管壁機(jī)械損傷，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集，最終驅(qū)動(dòng)平滑肌細(xì)胞(SMC)過度激活和增殖[9]。主要的機(jī)械因素是支架膨脹不全或斷裂。傳統(tǒng)上，ISR被認(rèn)為是良性的，然而最近的研究表明，大約50%的ISR病例表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛，其中，18.7%的病例發(fā)展為NSTEMI，8.5%的病例發(fā)展為STEMI[10]。

3 支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素

DES-ISR的危險(xiǎn)因素是復(fù)雜的，目前尚不清楚[3,11,12]。但眾多研究表明支架內(nèi)再狹窄的因素主要概括為支架因素、手術(shù)因素以及病人因素。

3.1 DES是為了對抗血管內(nèi)膜增生和血栓形成而產(chǎn)生。一項(xiàng)關(guān)于冠狀動(dòng)脈ISR治療的系統(tǒng)綜述證實(shí)，BMS植入后的ISR發(fā)生率(20%-35%)高于DES植入后的ISR發(fā)生率(5-10%)[13]。此外，Zbinden等研究顯示，2000多例患者中，BMS組發(fā)生ISR的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于DES組[14]。根據(jù)多項(xiàng)IVUS研究，支架擴(kuò)張不足是DES植入后再狹窄的有力預(yù)測因素[3,15]。假設(shè)支架的過度膨脹會(huì)以不同的方式損害DES的有效性：通過增強(qiáng)組織增殖以應(yīng)對更大的血管損傷，通過改變支架的機(jī)械性能，通過破壞聚合物涂層，以及通過增加支架支柱之間的距離。然而，盡管有這種假設(shè)的原理，但到目前為止仍然沒有得到當(dāng)前數(shù)據(jù)的支持[16,17]。既往有IVUS研究表明，較少的支架支柱和不均勻的支架支柱分布是新內(nèi)膜形成和隨后ISR風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測因素[18]。支架斷裂是指在手術(shù)后相鄰的支架完全或部分分離[19]。支架斷裂本身可能受到剛性結(jié)構(gòu)引起的機(jī)械應(yīng)力以及心臟收縮周期中血管運(yùn)動(dòng)期間充當(dāng)鉸鏈的位置的影響[20]。由于血管和支架邊緣移動(dòng)造成的局部創(chuàng)傷從而支架斷裂可能與再狹窄有關(guān)[21]。鉸鏈角和殘余斑塊負(fù)擔(dān)是直接邊緣相關(guān)再狹窄的獨(dú)立預(yù)測因子[22]。支架邊緣鉸鏈運(yùn)動(dòng)可能導(dǎo)致機(jī)械應(yīng)力，并導(dǎo)致SER事件。再者，支架的長度、直徑、數(shù)量以及貼壁是否良好也不容忽視，Kastrati等人[23]的研究表明多個(gè)支架和較小的病變管腔直徑是ISR的有力預(yù)測因素，并且指出在手術(shù)過程中使用最少數(shù)量的支架可以顯著降低這種風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 手術(shù)因素也是一個(gè)重要因素，手術(shù)本身對血管壁會(huì)造成不同程度的損傷，內(nèi)皮細(xì)胞的剝離，如此發(fā)生炎癥反應(yīng)，再出現(xiàn)內(nèi)膜修復(fù)反應(yīng)，修復(fù)到最后便會(huì)形成支架內(nèi)再狹窄。另外，在介入治療中，與球囊低充氣壓力相比，高充氣壓力與ISR和靶病變血運(yùn)重建(TLR)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[24]。然而，在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，在支架植入過程中使用低或高充氣壓力時(shí)，ISR風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。另一項(xiàng)研究分析了PCI期間中等至高球囊充氣壓力，發(fā)現(xiàn)晚期結(jié)果無明顯改善[26]。最后，最近一項(xiàng)對90000多個(gè)支架實(shí)施的回顧性研究表明，低壓和高壓都會(huì)增加ISR的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

3.3 患者術(shù)后遺囑遵循情況，是PCI術(shù)后ISR的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。王曉林等[28]的研究表明PCI術(shù)后規(guī)范聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷冠脈可使冠脈再狹窄發(fā)生率明顯降低。ISR的發(fā)病也與患者的全身炎癥狀態(tài)相關(guān)。既往有研究報(bào)道PCI在治療穩(wěn)定型心絞痛(SA)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)的患者中誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)。Kurtul等[29]的研究中，確定ISR組的hs-CRP水平較高，并且這與ISR的存在獨(dú)立相關(guān)。眾所周知，慢性炎癥導(dǎo)致新內(nèi)膜增生，最終導(dǎo)致ISR。并且Gottsunerwolf等[30]測量到，與6個(gè)月后無再狹窄的受試者相比，有再狹窄的受試者在48小時(shí)時(shí)的CRP值顯著升高。在對成功冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后72小時(shí)內(nèi)持續(xù)高CRP水平(＞5mg/L)的患者進(jìn)行的IMPRESS研究中，采用了45天的口服潑尼松治療，顯著降低了臨床事件和血管造影再狹窄率[31]。也有學(xué)者研究認(rèn)為術(shù)后CRP水平與BMS再狹窄相關(guān)，是BMS再狹窄的重要預(yù)測因素[32,33]。但是，CRP水平并不能預(yù)測DES再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[34,35]。眾所周知，吸煙是罹患冠心病的危險(xiǎn)因素之一。最近對141項(xiàng)隊(duì)列研究和55份研究報(bào)告進(jìn)行的薈萃分析得出結(jié)論，每天吸一支煙的風(fēng)險(xiǎn)約為每天吸20支煙的風(fēng)險(xiǎn)的一半[36]。Alexandrescu DM等[37]的研究表明吸煙是PCI術(shù)后ISR的重要危險(xiǎn)因素。血脂在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，尤其是氧化修飾后的oxLDL-C，進(jìn)一步損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，加重動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展。那LDL-C是否在支架內(nèi)再狹窄中起推動(dòng)作用？既往多項(xiàng)研究認(rèn)為在血脂指標(biāo)中，LDL-C是PCI治療后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[38-39]。Takamiya等[40]研究認(rèn)為在PCI治療后，強(qiáng)化的他汀類藥物降脂治療降低LDL-C濃度能夠減少新生內(nèi)膜增生的進(jìn)程，因此可以降低ISR的發(fā)生。在一項(xiàng)包括289名患者的回顧性研究中，Wihanda等[41]確定高血壓是PCI術(shù)后患者ISR的相關(guān)危險(xiǎn)因素。此外，Mohan和Dhall發(fā)現(xiàn)高血壓與ISR之間存在顯著的正相關(guān)[42]。還有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)記載[43,44]，尿酸值與ISR發(fā)病率密切相關(guān)。高尿酸血癥可能抑制內(nèi)皮一氧化氮的合成，刺激炎性細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致與再狹窄高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新內(nèi)膜增生[45]。 然而，Alexandrescu DM等人的研究表明盡管我們觀察到ISR患者尿酸水平升高的發(fā)生率增加，但相關(guān)性沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。目前尚不清楚糖尿病患者發(fā)生ISR的確切機(jī)制，但最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室研究表明，胰島素和胰島素受體是糖尿病內(nèi)膜增生加速的主要原因，而內(nèi)膜增生與再狹窄現(xiàn)象直接相關(guān)。之前的多項(xiàng)研究提出了另一種更重要的因素，即胰島素樣生長因子-1[46]。文獻(xiàn)中提出的生理病理機(jī)制以及我們ISR患者的糖尿病發(fā)生率高于未確認(rèn)糖尿病納入ISR危險(xiǎn)因素組的患者。

4 支架內(nèi)再狹窄的治療

DESISR的表現(xiàn)不是良性的，對最佳治療具有挑戰(zhàn)性。通過血管內(nèi)超聲(IVUS)或光學(xué)相干斷層掃描(OCT)確定ISR的原因決定了其治療策略。冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像可以區(qū)分機(jī)械機(jī)制和生物原因。

4.1 患者管理

指南提及，應(yīng)在再次干預(yù)之前和之后使用抗血小板藥物。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)患者教育，提高患者服藥依從性。另外，囑患者控制高危因素，如控?zé)煛⒖刂蒲獕?、血糖、血脂?/p>

4.2 球囊成形術(shù)

單純球囊血管成形術(shù)是早期應(yīng)用于ISR治療的方法之一。其在技術(shù)上操作上簡單，風(fēng)險(xiǎn)低，并且可以在造影圖像上即時(shí)顯示出顯著的治療效果。即使在造影圖像上有明顯的效果，但在球囊膨脹的最后階段，仍然避免不了對血管組織的再次侵犯[47]。這反過來導(dǎo)致50%左右接受球囊擴(kuò)張成形術(shù)的治療的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性ISR[48]。并且球囊擴(kuò)張?jiān)趯?shí)施時(shí)，當(dāng)狹窄部位擴(kuò)張時(shí)，支架邊緣相關(guān)的損傷和并發(fā)癥也是不容小覷的。

4.3 切割刻痕球囊

球囊技術(shù)的應(yīng)用引出了切割和刻痕球囊。這些球囊通過切開新生內(nèi)膜組織來工作，從而能在血管成形術(shù)中更好的球囊錨定?？毯矍蚰业囊?，可以減少血管壁的氣壓創(chuàng)傷和傳統(tǒng)球囊在纖維化疤痕組織上充氣時(shí)的滑脫[49]。切割氣球使用多個(gè)刀片，將裝置固定在病變部位，避免了西瓜播種效應(yīng)，理論上具有切割新內(nèi)膜組織的優(yōu)勢。

4.4 消融治療

旋轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)和準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)都是通過縮小病變體積和改變斑塊順應(yīng)性來實(shí)現(xiàn)的，這為ISR提供了一種新的治療方法。有研究表明[50]，消融治療在治療ISR病變上，有安全且確切的療效。盡管在DES-ISR中使用的臨床數(shù)據(jù)有限，但旋轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)可能對鈣化新動(dòng)脈粥樣硬化或抗高壓氣球支架擴(kuò)張不足的特定病例有益。

4.5 藥物涂層球囊(DCBs)

在治療ISR時(shí)，DCBs提供了避免植入額外金屬層的優(yōu)勢。DCB使用了親脂性的藥物，來抑制內(nèi)膜的增生。有研究表示[51,52]，治療裸金屬支架內(nèi)再狹窄(BMS-ISR)時(shí)，使用DCBs與使用DES相比，其整體結(jié)果傾向使用DCBs，尤其是在避免額外支架分層或存在出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下。也有證據(jù)表明[53]，DCBs治療BMS-ISR比DES-ISR更有效。

4.6 DES再治療

在DES-ISR的治療中，重復(fù)支架置入仍然是一種常見的治療方法。有一項(xiàng)評估DES-ISR治療的meta分析顯示，與單純血管成形術(shù)相比，附加DES的靶血管重建率降低[54]。DES可以對抗內(nèi)膜增生，是BMS-ISR的具有吸引力的選擇。幾項(xiàng)大型研究[55,56]，表明，與球囊血管成形術(shù)相比，DES的使用顯著降低了再狹窄率，降低IVUS圖像上的新內(nèi)膜增生，并且改善臨床效果。然而，目前的數(shù)據(jù)表明，10%-20%的患者會(huì)繼續(xù)發(fā)生ISR復(fù)發(fā)[55,57]。

4.7 血管近距離放射治療

近距離放射治療通過使用β- cath裝置(Novoste，Norcross，GA)的液壓機(jī)制遞送局部放射性鍶-90 β輻射來抑制支架內(nèi)新內(nèi)膜形成，從而減少增殖反應(yīng)[58]。這一方法被證明在預(yù)防ISR進(jìn)展和改善臨床結(jié)果方面比球囊血管成形術(shù)或消融治療去體積手術(shù)更有效[59,60]。但由于手術(shù)的復(fù)雜性以及放射防護(hù)或劑量問題，使得這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用甚少。

4.8 生物可吸收支架

生物可吸收支架提供了類似DCBs的治療方案，與DCBs不同的是可以防止支架支柱的沉積及早期血管管腔的縮小。有研究顯示，接受了BVS治療的患者中，一大部分患者為DES-ISR，1年臨床結(jié)果顯示，靶病變血運(yùn)重建率為12%，這與重復(fù)使用DES的發(fā)病率相當(dāng)，但前者避免了第二次的支架支柱沉積[61]。

在當(dāng)前的DES時(shí)代，ISR仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床問題。支架、手術(shù)及患者三大因素，被認(rèn)為是ISR發(fā)生的可能因素。為了減少DES再狹窄，首先應(yīng)盡可能避免可能的危險(xiǎn)因素的存在。發(fā)生ISR要有針對性的治療，明確ISR的病因是關(guān)鍵的一步，IVUS和OCT會(huì)顯得尤為重要。