解皓洋 ，鄧琳雯 ，任虹

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610000)

0 引言

2020年新型冠狀病毒肺炎(以下簡(jiǎn)稱新冠肺炎)疫情肆虐，全球各地遭受深重影響。作為最早爆發(fā)疫情的國(guó)家，我國(guó)面對(duì)疫情迅速啟動(dòng)重大衛(wèi)生事件的響應(yīng)機(jī)制。世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為本次流行病是國(guó)際上少見的突發(fā)的公共衛(wèi)生事件(PHEIC)[1]，并正式命名為COVID-19。對(duì)于此次疫情防控總體戰(zhàn)，習(xí)總書記指出：“要加快藥物研發(fā)進(jìn)程，堅(jiān)持中西醫(yī)結(jié)合，中西藥并用”[2]。充分強(qiáng)調(diào)了中醫(yī)藥的全面深度參與對(duì)疫情攻堅(jiān)戰(zhàn)的重要性。

在疫情攻堅(jiān)進(jìn)程中，中醫(yī)藥的顯著療效有目共睹，其重要性逐漸被發(fā)掘。從中后期疫情防控指南發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療政策致都著重表明要充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療與預(yù)防病毒的主導(dǎo)作用、在中西醫(yī)結(jié)合中的協(xié)同地位以及疾病預(yù)后的優(yōu)勢(shì)作用。要求持續(xù)地強(qiáng)化中醫(yī)中藥的及時(shí)參與，并且助力其介入的深度不斷提升。從疫情的預(yù)防、診治及預(yù)后都應(yīng)強(qiáng)化中醫(yī)藥的力量。

1 中醫(yī)對(duì)新冠肺炎的認(rèn)識(shí)

我國(guó)幾千年的歷史中，人們?cè)馐芰藷o數(shù)次的疫癘迫害，而在以往，沒有西醫(yī)的時(shí)候，這些瘟疫及大規(guī)模的群體患病都是依靠我們中醫(yī)藥來治療控制的。由此可知，我們傳統(tǒng)的中醫(yī)藥文化對(duì)于這種大規(guī)模的集體病情是有著一定的治療經(jīng)驗(yàn)和理論總結(jié)的。近代也有很多抗擊病毒的斗爭(zhēng)，比如非典，那一次嚴(yán)峻的災(zāi)難中，中醫(yī)藥也發(fā)揮了無可替代的作用，我們得總結(jié)歷史經(jīng)驗(yàn)，才可推陳出新。同時(shí)，屠呦呦提取出青蒿素，這對(duì)于瘧疾的治療帶來極大的幫助，但這個(gè)提取方法源自于中醫(yī)古籍。這些都在提醒我們以史為鑒，不可忽視中醫(yī)藥潛能。

對(duì)于此次新冠疫情，中醫(yī)主要是按照辨證論治來分析，根據(jù)其主要的臨床表現(xiàn)及病因病機(jī)將其歸類為 “疫病”范疇。其主要癥狀包括發(fā)熱，咳嗽，乏力，有少部分病人可以伴有鼻塞，流鼻涕，腹瀉，咽喉疼痛，肌肉酸痛等癥狀。嚴(yán)重的病人可以出現(xiàn)呼吸困難或意識(shí)障礙等現(xiàn)象。在中醫(yī)理論中，疫戾之氣是有別于外感六淫邪氣的，其一個(gè)顯著的特點(diǎn)就是具有較強(qiáng)的傳染性，感染之后發(fā)病快，病情發(fā)展急驟，而且邪氣極其容易內(nèi)陷臟腑發(fā)展至危重情況。這幾點(diǎn)通過新冠前期發(fā)病案例報(bào)道就可探查。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)感受的疫癘之氣，以濕、毒、熱、虛為病機(jī)特點(diǎn)[3]，而“濕毒”是新冠肺炎的病因核心[4]。有學(xué)者認(rèn)為新冠肺炎屬于“寒濕疫”范疇，從發(fā)病的季節(jié)性，以及患者臨床表現(xiàn)，部分是以寒濕傷陽(yáng)為主線，但一般發(fā)展至后期有化熱、化燥、傷陰等變證，有些會(huì)往濕熱方向發(fā)展。據(jù)其病機(jī)總結(jié)出的普遍的中醫(yī)治療原則為清熱解毒，宣肺止咳[5]，健脾化濁祛濕。

2 多靶點(diǎn)治療

“靶向治療”是指從細(xì)胞分子水平層面對(duì)患癌部位進(jìn)行定位治療，促使藥物與致癌位點(diǎn)有效結(jié)合，以免腫瘤細(xì)胞波及周圍正常組織細(xì)胞，是目前一種新型的治療方法?！鞍邢蛑委煛痹谖麽t(yī)治療中強(qiáng)調(diào)其精準(zhǔn)性，又被稱為“生物導(dǎo)彈”。中醫(yī)的“靶向治療”是一種新型的醫(yī)學(xué)理念和醫(yī)學(xué)模式，體現(xiàn)中西醫(yī)學(xué)的有效結(jié)合。但是這種理念與中醫(yī)學(xué)整體觀念并不違背，相反，這是對(duì)中醫(yī)學(xué)的一種推進(jìn)和發(fā)展。

其實(shí)簡(jiǎn)單來講，多靶點(diǎn)藥物治療就是一種藥物可以應(yīng)對(duì)疾病發(fā)病的多個(gè)生理病理學(xué)特點(diǎn)而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，也就是藥物可以對(duì)應(yīng)這些所有的病理靶點(diǎn)，都可發(fā)揮療效。抑制疾病的發(fā)生及發(fā)展，對(duì)每一個(gè)靶點(diǎn)的作用共同起效，并且可以使總效應(yīng)大于各個(gè)單效應(yīng)總和，從而達(dá)到最佳治療效果[6]。多靶點(diǎn)治療一般應(yīng)用于腫瘤治療及一些綜合系統(tǒng)體系的疾病。將多靶點(diǎn)治療與中醫(yī)的整體觀念對(duì)比思考，不難發(fā)現(xiàn)，其實(shí)二者都在強(qiáng)調(diào)兼顧疾病的各個(gè)方面，多方向多角度把握可能受影響的地方。中醫(yī)上常講的防治，即已病則積極治療，未病則加以防患，也是多靶點(diǎn)的一種體現(xiàn)。

3 連花清瘟膠囊的多靶點(diǎn)防治新冠肺炎機(jī)制

疫情當(dāng)頭，中醫(yī)根據(jù)疫病的臨床表現(xiàn)、病機(jī)特點(diǎn)、依托絡(luò)病理論，制定出“清瘟解毒，宣肺泄熱”的治法，研制出的一個(gè)復(fù)方中藥——連花清瘟膠囊[7]。由連翹、金銀花、麻黃 (炙 )、苦杏仁(炒 ) 、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草等13味藥組成[8]。其具有廣譜抗病毒、有效抑菌、退熱抗炎、止咳化痰、調(diào)節(jié)免疫等系統(tǒng)防御作用[9]。組方來源于中醫(yī)經(jīng)典對(duì)瘟疫病證的相關(guān)記載，包括《溫疫論》《溫病條辨》《傷寒雜病論》等。發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)與麻杏石甘湯、銀翹散兩個(gè)方劑的證候較類似，麻杏石甘湯是解表劑，辛涼重劑，有清熱平喘之效；銀翹散是治療溫病初起，可解毒解表。于是基于二方加減組合而為連花清瘟膠囊方，其中加用大黃的依據(jù)來自于吳又可先生的治疫經(jīng)驗(yàn)多用大黃。二方合用，針對(duì)疫病引起的發(fā)熱性的咳喘呼吸困難等療效顯著?，F(xiàn)代藥理對(duì)兩個(gè)方子成分的研究，發(fā)現(xiàn)其藥理確有抗病毒、退熱、抗炎、止咳的作用。新冠肺炎患者最為常見的癥狀就是見到發(fā)熱以及咳嗽，兩方的泄熱與辛涼宣肺剛好針對(duì)上述問題，有效緩解高熱和咳嗽不止喘促的情況。

從中醫(yī)的衛(wèi)氣營(yíng)血角度出發(fā)，該組方實(shí)現(xiàn)了衛(wèi)氣同治的目的，從整體組方思路及藥物化裁來看具有內(nèi)外多方面共同治療的作用。兩個(gè)方子聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)加用大黃，大黃有使邪熱從下而出的作用。從經(jīng)絡(luò)理論看，肺在表，大腸在里，二者相互協(xié)同。肺臟受邪，難以排出，為使邪有出路，可以讓“疫毒”從大便排出。同時(shí)，使用大黃還可以實(shí)現(xiàn)早預(yù)防的作用，有效緩解疾病的加重態(tài)勢(shì)。溫病大家吳又可在《溫疫論》中表明，對(duì)于瘟疫的治療應(yīng)該及早辨清病因病機(jī)，在發(fā)病之初，正盛邪也盛，此時(shí)加用大黃，可以輔助抗邪，給邪出路，預(yù)防疾病由輕轉(zhuǎn)重。就算患者大便不是偏干的熱盛之象，是大便稀的溏薄之象，也應(yīng)意識(shí)到這是邪盛所致，并不是治則治法相沖突，更應(yīng)當(dāng)利用大黃來逐邪外出，這正是對(duì)大黃通因通用最合適的治療方案?；颊咝鹿诜窝装Y狀仍集中在肺系咳嗽、發(fā)熱等癥狀，以證明大黃的現(xiàn)代藥理學(xué)試驗(yàn)具有調(diào)節(jié)肺功能的療效。

從西醫(yī)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，連花清瘟膠囊作為一個(gè)復(fù)方中藥，其中每一味藥各自包含的成分又特別多，多種中藥參雜在一起，足以見得整個(gè)方的有效成分之復(fù)雜多樣[10]。有研究表明其可以發(fā)揮療效的成分有近400個(gè)，作用靶點(diǎn)多至282個(gè)，其中有55個(gè)可以對(duì)新型冠狀病毒發(fā)揮作用。所以連花清瘟膠囊的優(yōu)勢(shì)不僅是有經(jīng)典理論的支持，亦有現(xiàn)代藥理學(xué)、病理生理學(xué)等技術(shù)的佐證，其療效的可信性值得推廣和研究。更表現(xiàn)了連花清瘟膠囊多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。

4 關(guān)于連花清瘟膠囊的多靶點(diǎn)藥理作用的現(xiàn)有研究

各大院校學(xué)者也在著力研究連花清瘟膠囊的作用點(diǎn)，研究其對(duì)于新冠治療的多靶點(diǎn)的特性。

新冠疫情爆發(fā)后，許多專家學(xué)者針對(duì)中醫(yī)藥力挽狂瀾，療效顯著的具體原理開展了一系列研究，分析了其中藥物的相關(guān)治療機(jī)制。許多專家團(tuán)隊(duì)研究連花清瘟膠囊主要是將其藥物的作用與蛋白酶對(duì)接分析，研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊藥物中的新冠病毒主要蛋白酶抑制劑含量明顯優(yōu)于一些常用的抑制劑藥物，如洛匹那韋，而且其作用分?jǐn)?shù)也明顯優(yōu)于常用藥物[11]。該方中主要的一個(gè)藥理成分就是金絲桃苷。它作為連花清瘟膠囊中連翹的主要成分之一，同時(shí)又最有可能是新冠病毒主要蛋白酶的抑制劑。而一些其他的蛋白酶抑制劑如蘆丁、連翹脂苷E，也在連花清瘟膠囊中被大量發(fā)現(xiàn)，且作用分?jǐn)?shù)也明顯優(yōu)于洛匹那韋。團(tuán)隊(duì)通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)構(gòu)建成分靶向通路，還發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊中的某些成分和提高人體免疫力的重要通路相關(guān)聯(lián)。主要通過提出新冠肺炎的感染炎癥等幾條重要的路徑，然后通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊的多種成分對(duì)于這些路徑有著一些影響[12]。而關(guān)于抗炎癥因子方面，其方中多種藥物都具有刺激相關(guān)因子釋放的效果，進(jìn)一步可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，從而推動(dòng)機(jī)體自身抵抗病毒，來減輕新冠肺炎癥狀。由此可見，中醫(yī)藥的療效是從多維度、多角度、多方面共同對(duì)抗新型冠狀病毒[13]。

而還有些學(xué)者利用TCMSP、TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)和其他包含相關(guān)文獻(xiàn)的統(tǒng)一進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊可以發(fā)揮療效的成分有近400個(gè)，作用靶點(diǎn)多至282個(gè)，其中可以對(duì)新型冠狀病毒發(fā)揮作用的有55個(gè)。連花清瘟膠囊中重要的相關(guān)藥理性的化合物發(fā)現(xiàn)有22個(gè)，發(fā)現(xiàn)最具有相關(guān)性、最可能起主要作用的是槲皮素[14]。藥理學(xué)已經(jīng)證實(shí)，槲皮素確切的療效包括抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等作用，是連翹、金銀花的主要成分。數(shù)據(jù)學(xué)統(tǒng)計(jì)也能說明連花清瘟膠囊中的藥物的作用能從多方向，多靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)新冠疫情的病理機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)治療的目的，不過分析發(fā)現(xiàn)，多數(shù)靶點(diǎn)在于炎癥反應(yīng)的層面。

還有研究團(tuán)隊(duì)的相關(guān)文章談及連花清瘟膠囊的治療靶向，臨床效果反應(yīng)連花清瘟膠囊應(yīng)用之后患者細(xì)胞中病毒顆粒表達(dá)減少[15]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊能顯著抑制新型冠狀病毒感染細(xì)胞大部分炎癥因子在體內(nèi)的活躍性，抑制其表達(dá)[16]。證實(shí)了連花清瘟膠囊對(duì)新型冠狀病毒的療效，加強(qiáng)了其藥理學(xué)、病理生理學(xué)的理論基礎(chǔ)，明確連花清瘟膠囊可以通過抑制病毒的復(fù)制來抗病毒、抑制炎癥因子的表達(dá)來抗炎，從而抑制了病毒的活性，讓其致病率、致死率下降，使得連花清瘟膠囊治療COVID-19更具說服力和可信性[17]。

5 總結(jié)

連花清瘟膠囊方作為公認(rèn)有效的臨床使用藥物，其作用機(jī)理用中醫(yī)理論解釋沒有太多需要爭(zhēng)議的，然而其西醫(yī)上的藥理探索、作用機(jī)制還有待深部發(fā)掘。雖然已有許多研究在往這一方向探索，但是要完全以西醫(yī)的理論將整個(gè)藥物各方面的的效用厘清還未實(shí)現(xiàn)。而且目前已有的相關(guān)研究主要停留在炎癥因子、炎癥路徑路徑、病毒活性以及反向調(diào)節(jié)免疫力等方面，研究面有待進(jìn)一步拓展。

研究作為新冠疫情重要防治藥物藥物——連花清瘟膠囊的多靶向的治療原理，可以更好地為新冠病毒治療防治提出指導(dǎo)性的意見，也利于為其他重點(diǎn)藥物的治療機(jī)制的相關(guān)研究提供意見。全面探索中醫(yī)藥的作用機(jī)制，探索其與西醫(yī)理論的結(jié)合，可以更好地知道我們發(fā)揚(yáng)中醫(yī)，促進(jìn)中西醫(yī)有效地結(jié)合，更好的為醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)做出貢獻(xiàn)，將中國(guó)幾千年的寶貴文化發(fā)揚(yáng)光大。