舒奎，孟光興

（廣東藥科大學醫(yī)藥商學院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物警戒技術研究與評價重點實驗室/廣東省藥品監(jiān)督管理局藥物警戒技術研究與評價重點實驗室，廣東 中山 528400）

近年來，隨著新藥上市逐漸加快、藥物安全需求日益增加，國內外爭相建立新的藥物安全監(jiān)管體系-藥物警戒，藥品監(jiān)管理念發(fā)生巨大變化?！吨腥A人民共和國藥品管理法》（2019年修訂）明確國家建立藥物警戒制度，實施全周期藥品安全科學監(jiān)管?；诖吮尘?，本文從監(jiān)管科學與藥物警戒的發(fā)展脈絡、監(jiān)管科學融入藥物警戒等方面展開討論，梳理兩者間的聯(lián)系，為完善我國藥物警戒制度提供參考。

1 方法論與實踐論的融合：監(jiān)管科學與藥物警戒的發(fā)展脈絡

1.1 監(jiān)管科學的發(fā)展脈絡

監(jiān)管科學是監(jiān)管決策的基礎，旨在開發(fā)新的工具、標準和方法，以評估監(jiān)管產品在整個生命周期中的安全性、有效性、質量和性能[1]。監(jiān)管科學的概念起源于20世紀60－70年代，研究范圍和應用領域廣泛，經過幾十年的發(fā)展，從環(huán)境保護領域逐步拓展到與公共衛(wèi)生密切相關的領域，如食品安全、醫(yī)藥衛(wèi)生和生命科學等[2]。監(jiān)管科學的主要研究內容包括：研究和建立確保產品質量的評估方法和標準；研究和制定指導產品開發(fā)和評估所需的技術指南；根據(jù)科學研究和具體實踐，研究制定有關法律法規(guī)。

不同國家、不同監(jiān)管機構對監(jiān)管科學的應用和發(fā)展有所區(qū)別。美國FDA 于1991年將監(jiān)管科學確定為其在21世紀重點推動的工作，并于2004、2010、2011、2018年等多個時間節(jié)點發(fā)布相關白皮書，自2011年起發(fā)起年度性國際會議“監(jiān)管科學全球峰會”，推動監(jiān)管科學發(fā)展；歐洲藥品管理局（EMA）自1995年成立以來就高度重視監(jiān)管科學對藥品監(jiān)管的支撐作用，并于2005、2010、2015、2020年分別發(fā)布未來幾年藥品監(jiān)管的戰(zhàn)略規(guī)劃；日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）于2011年發(fā)布有關監(jiān)管科學的基礎研究政策，2018年成立監(jiān)管科學中心，深入開展藥品監(jiān)管科學工作；國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2013年成立第一個監(jiān)管科學研究中心，2016年起定期組織召開中國藥品監(jiān)管科學大會，并于2019年啟動中國藥品監(jiān)管科學行動計劃。

1.2 藥物警戒的發(fā)展脈絡

藥物警戒是指對藥品不良反應（adverse drug reactions，ADR）及其他與用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制的活動。國際藥物警戒的起源是19世紀60年代的“反應停事件”[3]。1961年，F(xiàn)DA 開始收集ADR 報告；1963年，WHO 通過決議，要求加快傳遞ADR 信息，推動藥物警戒的國際合作[4]；1964年，英國開始實行ADR 監(jiān)測自覺呈報制度；1968年，WHO 啟動國際藥物監(jiān)測合作計劃，收集和交流ADR 報告；1970年，WHO 建立藥物監(jiān)測中心；1974年，法國科學家首次提出“藥物警戒”的概念；1992年，國際藥物警戒協(xié)會成立。2002年，WHO 進一步完善了藥物警戒的定義；2010年，歐盟建立系統(tǒng)的藥物警戒制度體系。

我國的藥物警戒從2000年左右興起，此前藥物警戒工作以ADR 監(jiān)測形式進行。20世紀50年代，原衛(wèi)生部開始收集青霉素不良反應報告；20世紀90年代在北京、上海等地10 家醫(yī)院開展ADR 監(jiān)測試點項目；1999年，國家ADR 監(jiān)測中心正式成立；2001 版《藥品管理法》規(guī)定國家實行藥品不良反應報告制度；2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）；2018年發(fā)布《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應的公告》，相關要求向國際靠攏，藥品不良反應報告系統(tǒng)朝著藥物警戒系統(tǒng)轉變；2019年，新版《藥品管理法》明確國家建立藥物警戒制度。在加速新藥上市審評審批的同時，監(jiān)管機構也必須加強ADR 監(jiān)測。從宏觀上看，藥物警戒對于完善我國藥品監(jiān)管法律法規(guī)體系具有重要的意義。開展ADR 監(jiān)測工作對安全、經濟、有效地使用藥物是必需的，藥物警戒有助于更加深入和高效地進行ADR監(jiān)測。

1.3 方法論與實踐論的統(tǒng)一

監(jiān)管科學不是法律和指南方針的直接套用，更多的是為解決監(jiān)管難題提供思路和線索，使科學、立法、指導方針和政策共同發(fā)展。本文中“監(jiān)督管理”或“監(jiān)管”的含義是政府對藥品以及與藥品相關的事務進行的監(jiān)管，核心目的是保證藥品質量、保護和促進公眾健康，事實上是一種依法行政的活動。除“依法行政”以外，藥品監(jiān)管還具有明顯的科學屬性，很多國家設置相關技術機構承擔部分藥品監(jiān)管職能，就是對藥品監(jiān)管科學屬性的一種認可，其本質是在法律框架內賦予這些技術機構從科學的角度行使自由裁量權。藥品監(jiān)管科學產生的重要背景是現(xiàn)代科學技術快速發(fā)展，與藥品監(jiān)管相關的科學知識呈爆發(fā)式增長，現(xiàn)有藥品監(jiān)管體系對于最新科學技術知識的吸收和應用相對滯后，這里所指的科學技術可以分為兩種類型，一種與藥物本身直接相關，如醫(yī)學、化學、生物學等學科，另一種與藥物本身不一定有直接關系，如現(xiàn)代信息技術。

現(xiàn)代信息技術的快速發(fā)展對藥品監(jiān)管產生兩個重要影響：第一，數(shù)據(jù)的存貯、加工、傳遞成本迅速降低，可以很方便地獲取豐富的藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)資源，其中蘊含豐富的信息；第二，新興數(shù)據(jù)分析技術和方法不斷涌現(xiàn)，可以更深層次地揭示大規(guī)模數(shù)據(jù)中包含的規(guī)律。大量的藥物警戒工作是建立在大樣本數(shù)據(jù)分析基礎上的，一些復雜的數(shù)據(jù)處理是幾十年前無法完成的，積極吸納現(xiàn)代信息技術的最新成果，從已有的藥品相關數(shù)據(jù)中挖掘出更多與用藥安全相關的信息，是監(jiān)管科學促進藥物警戒工作發(fā)展的重要方向。藥品監(jiān)管科學的出現(xiàn)和發(fā)展并非偶然，而是科學技術快速發(fā)展背景下，藥品監(jiān)管工作順應時代發(fā)展趨勢的一種變革，與各國歷史上藥品監(jiān)管領域不斷變革是一脈相承的。

從實踐的視角看，監(jiān)管科學的發(fā)展最終必須為科學監(jiān)管服務，發(fā)展藥品監(jiān)管科學的重要任務，是開發(fā)和使用新工具、標準和方法，以便于更高效地研發(fā)產品，更高效地評價產品的安全性、有效性和質量。以往被動式、回溯性的事后監(jiān)管不再符合現(xiàn)實實際，藥品監(jiān)管工作須向現(xiàn)代化監(jiān)管過渡，化被動為主動，進行主動性、前瞻性監(jiān)管。在現(xiàn)代法治國家，科學監(jiān)管的具體事務以特定的法律法規(guī)為依據(jù)，監(jiān)管科學的貢獻最終在法律法規(guī)層面上體現(xiàn)出來，才能在實踐中發(fā)揮作用?？茖W發(fā)展依賴自由探索，法律法規(guī)的制定和運行需要嚴密的邏輯，兩者之間事實上是有一定矛盾的。在藥物安全性監(jiān)管方面，如何確保藥物警戒法規(guī)制度嚴格、完整的同時，為監(jiān)管科學的介入保持開放性，將監(jiān)管科學領域更多有益于監(jiān)管工作的新工具、標準和方法引入實踐，是世界各國面臨的共同問題[5]。

以“監(jiān)管科學”和“藥物警戒”為主題從PubMed和中國知網數(shù)據(jù)庫檢索可得到世界及中國監(jiān)管科學以及藥物警戒研究概況，1957年首次出現(xiàn)以監(jiān)管為主題的論文，1974年首次出現(xiàn)以藥物警戒為主題的論文，進入新世紀后，隨著各國監(jiān)管機構將監(jiān)管科學理念應用至藥物警戒實踐，相關論文數(shù)均呈現(xiàn)指數(shù)級增長。我國于2003年首次出現(xiàn)以監(jiān)管科學為主題的論文，2016年首屆中國藥品監(jiān)管科學大會舉辦后，相關發(fā)文量逐年上升。1997年我國首次出現(xiàn)以藥物警戒為主題的論文，2007年第一屆中國藥物警戒研討會舉辦后，相關發(fā)文量達到第一個高峰，2019年我國確立藥物警戒制度后，相關發(fā)文量持續(xù)上升。詳情如圖1及圖2所示（數(shù)據(jù)均從起始日期至2021年）。

圖1 世界有關監(jiān)管科學與藥物警戒發(fā)文數(shù)量Figure 1 Number of publications worldwide on regulatory science and pharmacovigilance

圖2 我國有關監(jiān)管科學與藥物警戒發(fā)文數(shù)量Figure 2 Number of publications on regulatory science and pharmacovigilance in China

2 監(jiān)管科學融入藥物警戒的視角一：全周期藥品安全科學監(jiān)管

2.1 上市前的藥物警戒

從藥品監(jiān)管事務角度看，通過ADR監(jiān)測與報告制度對藥品安全性問題實施監(jiān)管的邏輯是：①不合格藥品的問題通過生產流通環(huán)節(jié)的市場準入制度、質量管理規(guī)范、違法行為的監(jiān)督查處等手段予以解決；②用法用量的問題通過規(guī)范藥品說明書、醫(yī)師處方行為等手段解決。從監(jiān)管科學視角來看，上述邏輯有明顯缺陷，即使在藥品的注冊、生產、流通、使用環(huán)節(jié)實施非常嚴格的監(jiān)管，藥品風險也是必然存在的。正是基于這一邏輯缺陷，藥物警戒制度逐漸形成和發(fā)展。從這個角度來說，藥品安全監(jiān)管制度的主體由不良反應監(jiān)測與報告拓展到藥物警戒，是監(jiān)管科學思想在實踐中逐漸滲透的結果。藥物警戒的覆蓋面更廣，縱向鏈條更長，不僅囊括了藥品不良反應，還將與藥品相關的其他問題包括在內；不僅監(jiān)控藥品上市后的不良事件，還將上市前臨床研究包括在內。此外，相對于藥ADR監(jiān)測與報告制度，藥物警戒制度在監(jiān)管的方法、工具和標準方面有了顯著的拓展，這種拓展可以視為監(jiān)管科學在藥物安全監(jiān)管領域的應用。

監(jiān)管科學對藥品安全性監(jiān)管的影響首先體現(xiàn)在上市前階段，主要有3方面的原因：①監(jiān)管科學形成和發(fā)展的背景是新興科學技術爆發(fā)式增長對藥品監(jiān)管帶來的巨大挑戰(zhàn)，19世紀70年代，新藥研發(fā)的瓶頸被突破，對醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展產生了巨大的推動作用，各種新作用機制的藥物不斷上市，這種挑戰(zhàn)首先出現(xiàn)在新藥研發(fā)與注冊環(huán)節(jié)，需要在藥品上市前的藥物警戒工作中引入更多監(jiān)管科學的理念與成果；②ADR 監(jiān)測與報告制度主要聚焦于上市后環(huán)節(jié)，上市前的安全性監(jiān)管工作力度不足，對完善上市前藥品安全性監(jiān)管工作有迫切的需求；③上市前藥品安全性監(jiān)管有預防不良反應發(fā)生的性質，對后期安全用藥有重要價值，同時有更大的不確定性，藥物警戒工作具有更強的科學屬性。從監(jiān)管科學視角研究藥物警戒問題對促進安全用藥具有重要意義，通過監(jiān)管科學研究完善藥物全生命周期監(jiān)管體系建設，建立相對獨立且充分考慮試驗方案的藥物警戒體系制度，結合臨床和非臨床的相關資料進行風險評估，并與各方充分溝通，使評估結果被充分考慮到后續(xù)的試驗中，能夠完善審評審批體系，提高注冊成功率，還能為產品質量提供保障，增強各界對藥物市場的信心。

發(fā)展監(jiān)管科學的最終目的是促進科學監(jiān)管，即監(jiān)管實踐的科學化，在藥品安全監(jiān)管領域體現(xiàn)為促進藥物警戒實踐工作的科學化。歐美發(fā)達國家和地區(qū)在長期進行安全性監(jiān)管實踐中，逐步形成一些有益于藥物警戒科學化的經驗，并通過法規(guī)制定、機構設置與分工協(xié)作、具體實踐工作等方面逐漸把這些有益的經驗固定下來并持續(xù)優(yōu)化。例如EMA有關產品全生命周期中的藥物警戒如圖3所示。

圖3 EMA產品生命周期中的藥物警戒Figure 3 Pharmacovigilance in the EMA product lifecycle

2.2 上市后的藥物警戒

藥品質量體現(xiàn)為3方面的特征，即安全性、有效性及質量可控性。藥物警戒的最終目標是確保、提升藥品的安全性，是藥品質量管理的重要工作之一。但藥物警戒關注的安全性特征主要并非體現(xiàn)為物理化學指標，而是體現(xiàn)為滿足患者健康需求的一系列特征總和。根據(jù)全面質量管理的思想，確保一個產品質量符合要求，不僅需要通過嚴格的檢測過程，對產品質量進行把關；更重要的是需要對產品質量的形成過程進行嚴格管理，確保產品質量的形成過程受到嚴格控制。在藥品領域，從藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）的制定和實施開始，全面質量管理的思想滲透到藥品生命周期的每一個環(huán)節(jié)，形成了豐富的GXP 體系。GVP 是藥物警戒工作的質量管理規(guī)范，是全面質量管理與藥物警戒深度融合的產物。在質量管理方面，監(jiān)管科學與全面質量管理的理念完全一致，從這個角度來說，GVP 可以理解為監(jiān)管科學的思想在藥物警戒中的重要應用。在具體實踐中，GVP 有很多的細節(jié)問題需要解決，監(jiān)管科學的發(fā)展也可以繼續(xù)在新方法、新工具、新標準方面為GVP的實施做出更多的貢獻。

藥品風險管理適用于整個藥品生命周期，任何一個過程、環(huán)節(jié)、制度、政策、行為的錯誤或不協(xié)調，最終都會以藥品安全性問題呈現(xiàn)出來[6]。兩重性是藥品特殊性之一，即藥品同時具有治療作用和不良反應。藥品兩重性不僅體現(xiàn)在個體層面，還體現(xiàn)在群體層面，從不同層面研究兩重性特征展現(xiàn)出來的信息各有側重，對藥物警戒的指導作用也不同。藥品風險管理的核心理念有2個：第一，認可風險的存在是必然的，不可避免；第二，采取全過程、全方位的措施盡可能地實現(xiàn)風險最小化、收益最大化。這些理念是監(jiān)管科學的思想在藥品安全性監(jiān)管中的重要體現(xiàn)。在具體實踐中，藥物流行病學、以及全面質量管理的方法和工具普遍用于藥品風險管理，顯著提升了藥品風險管理水平，這是監(jiān)管科學有效推動藥物警戒發(fā)展的典型例子。

藥品獲得批準上市是藥品充分發(fā)揮防病治病作用的重要里程碑，敲響了上市后藥品安全性問題的警鐘，上市藥品面臨龐大的使用人群基數(shù)、更復雜的用藥環(huán)境，各種潛在的安全問題逐漸顯現(xiàn)。不良反應監(jiān)測與報告是藥品上市后藥物警戒工作的主體，制度本身相對比較成熟。除此之外，藥物警戒工作還包括如何在生產和流通環(huán)節(jié)中避免不合格藥品的產生，在使用過程中如何避免不合理用藥、錯誤用藥、藥物濫用等。藥物警戒制度將藥品上市后可能導致安全問題的各種因素整合在一起進行監(jiān)管，突出并強化了藥品安全監(jiān)管的重要性，也體現(xiàn)了以人為本的監(jiān)管理念，與監(jiān)管科學發(fā)展的方向一致。藥物警戒關注藥品安全性問題的角度包括個體和群體方面，前者的基礎是病例報告，后者主要通過藥物流行病學的分析展開，兩個角度獲得的信息以及對實踐的指導意義各有側重。

3 監(jiān)管科學融入藥物警戒的視角二：新工具和新方法在藥物警戒中的應用

3.1 新工具在藥物警戒中的應用

自20世紀80年代以來，藥物警戒的任務和活動一直包括：收集和管理藥物安全性數(shù)據(jù)、查看個案報告以檢測新的信號、積極管理藥物安全以最大限度地減少與藥物使用相關的潛在風險[7]。早期藥物警戒依賴監(jiān)管機構收集的各類不良反應報告，這種被動監(jiān)測下的報告質量、報告確定性等缺陷在數(shù)據(jù)匱乏的時代并未完全暴露。但自1967年以來，自發(fā)報告和其他報告陸續(xù)提交至世衛(wèi)組織vigibase 數(shù)據(jù)庫，目前已包含超過2 100 多萬份報告（截至2020年1月），多年來呈指數(shù)增長[8]。

監(jiān)管科學理念推動監(jiān)管方式轉變，藥物安全性信號從被動收集自發(fā)報告發(fā)展為主動借助信息系統(tǒng)提取不良反應信號，藥物警戒主體也從監(jiān)管機構過渡到包含利益相關者的多個主體。降低藥物風險的重要一步是提升ADR報告的數(shù)量和質量，伴隨可用數(shù)據(jù)的增長和分析手段的進步，藥物警戒的覆蓋范圍不斷擴大，基于大型數(shù)據(jù)庫進行的數(shù)據(jù)挖掘和利用自然語言處理等先進技術主動監(jiān)測和識別新的藥物安全信號開始應用于藥物警戒實踐[9]。

數(shù)據(jù)挖掘技術可用于增強現(xiàn)有的信號檢測策略，幫助評價事件的規(guī)律、趨勢以及藥物相互作用。藥物警戒數(shù)據(jù)庫是重要的藥物風險信息來源，藥品不良反應信號檢測和藥物流行病學研究的質量密切依賴數(shù)據(jù)庫中個人數(shù)據(jù)的質量。主動監(jiān)測產生的問題其中一些本質上是技術性的，而另一些則需要從監(jiān)管和道德角度進行仔細考慮，借助監(jiān)管科學發(fā)展妥善解決[10]。自發(fā)報告盡管存在固有局限性，但在藥物安全信號識別和質量風險管理等方面仍具有不可替代的作用，可與主動監(jiān)測互為良好補充。當前各種組織也正努力實現(xiàn)更高層次的自動化，利用人工智能從非結構化數(shù)據(jù)中提取相關信息并將其轉變?yōu)榻Y構化的數(shù)據(jù)，通過機器學習使用計算機進行案例評估和因果關聯(lián)。隨著數(shù)字化的全面應用，完全無接觸的案件處理具有一定潛力。

由于嚴重不良事件的罕見性，以數(shù)據(jù)挖掘為代表的大型前瞻性研究是必要的[11]。研究產生的成本和不良事件的代價可用風險獲益評估進行探討，傳統(tǒng)的被動監(jiān)測所引發(fā)的不良事件的后果和主動監(jiān)測藥物風險所產生的成本之間進行評估，短期成本增加使得長期藥物安全風險持續(xù)下降，這正是監(jiān)管科學思想的重要實踐價值。

3.2 新方法在藥物警戒中的應用

藥物臨床試驗受試者與真實世界藥物受益患者存在30%～60%的差異，因此藥物上市后風險仍然存在[12]。藥物警戒的基礎是處方醫(yī)生、其他醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者等報告可疑的不良反應，整理形成的個例安全性報告（ICSR）是藥物安全性信號的重要來源之一。向監(jiān)管機構遞交個例安全性報告是藥物警戒中一項基礎性、合規(guī)性、高頻率工作，藥物警戒的主要工作集中于識別、收集、評估相關數(shù)據(jù)，并將其轉換為可用和共享的安全性報告，監(jiān)管科學理念下對個例藥物安全性信號進行風險管理的過程中逐漸引入藥物流行病學的思想。

藥物流行病學是指導科學的進行藥品上市后監(jiān)測，尤其是藥品不良反應監(jiān)測的應用型學科。其實質是收集藥物在群體使用中表現(xiàn)出的重要數(shù)據(jù)，應用統(tǒng)計學的方法和工具對藥物在群體應用中產生的安全性問題進行探索和挖掘，發(fā)現(xiàn)深層次問題。藥物警戒的出現(xiàn)雖先于藥物流行病學，但限制藥物警戒發(fā)展的因素主要有3 種：不良反應報告不足、藥品低風險識別困難、無法量化風險。藥物流行病學的引入在監(jiān)測用藥相關風險方面起到良好補充，成功量化人群水平的風險，新方法和工具的引入持續(xù)推動藥物警戒的發(fā)展[13]。

評估藥物安全性通常涉及評估罕見事件的風險，需要借助大量真實世界數(shù)據(jù)[14]。面對因果關系尚未明確的藥物不良反應，借助藥物警戒系統(tǒng)收集的個例報告，藥物流行病學根據(jù)研究目的使用各種方法，整合分析由個例組成的群體信號，尤其在重大藥害事件的調查中靈活運用多種流行病研究方法確定藥物與不良反應之間關系，推動藥品上市后監(jiān)測規(guī)范化、實用化。數(shù)據(jù)資源和分析技術的發(fā)展促進了藥物流行病學發(fā)展，促進了監(jiān)管科學發(fā)展，更促進了藥物警戒發(fā)展，特別是對真實世界藥物有效性的研究[15]。

4 監(jiān)管科學融入藥物警戒的視角三：國外監(jiān)管科學應用于藥物警戒的典型案例討論

4.1 FDA的哨點系統(tǒng)

2007年秋天，美國國會通過了FDA 修正法案（FDAAA），要求FDA 進行積極的上市后風險識別和分析，F(xiàn)DAAA要求FDA與公共、學術和私人實體合作，開發(fā)獲取不同數(shù)據(jù)源訪問的方法，并建立系統(tǒng)以鏈接和分析來自多個來源的安全數(shù)據(jù)。2008年5月，F(xiàn)DA發(fā)起哨兵倡議，旨在創(chuàng)建用于醫(yī)療產品安全監(jiān)測的國家電子系統(tǒng)哨點系統(tǒng)。哨兵合作者包括數(shù)據(jù)和學術合作伙伴，他們提供醫(yī)療數(shù)據(jù)以及科學、技術和組織專業(yè)知識的訪問。分布式數(shù)據(jù)網絡允許安全訪問多個數(shù)據(jù)源，實現(xiàn)了比單一數(shù)據(jù)源更大的樣本量，同時在確保充分保護患者隱私的前提下安全收集數(shù)據(jù)。

該計劃分為3個階段，第一階段是Mini-Sentinel Pilot，目的是為Sentinel 系統(tǒng)的開發(fā)提供信息；2014年9月，F(xiàn)DA 開始從Mini-Sentinel 階段過渡到完整的Sentinel 系統(tǒng)，該系統(tǒng)于2016年2月正式啟動；2019年9月，F(xiàn)DA 宣布Sentinel將擴展到3個不同的協(xié)調中心：Sentinel 運營中心、創(chuàng)新中心以及社區(qū)建設和外展中心。運營中心將繼續(xù)利用流行病學、臨床醫(yī)學、藥學、統(tǒng)計學、健康信息學、數(shù)據(jù)科學（特別是人工智能（自然語言處理、機器學習））和網絡運營等領域的組織合作伙伴關系支持上市后安全分析。創(chuàng)新中心將開發(fā)創(chuàng)新方法以進一步推進Sentinel，包括探索未來從電子健康記錄中提取和構建信息的新方法。社區(qū)建設和外展中心的重點是溝通和協(xié)作，深化利益相關方的參與，擴大Sentinel 工具和數(shù)據(jù)基礎設施的認識、獲取和使用。這種新設計將加強對更廣泛科學專業(yè)知識的參與，轉化來自新興領域（如數(shù)據(jù)科學和大數(shù)據(jù)）的新技術。截至2021年，該網絡包括13 個合作機構和14 個數(shù)據(jù)集市。

出現(xiàn)安全問題時，F(xiàn)DA 工作人員可以使用Sentinel 來評估可能與FDA 監(jiān)管的醫(yī)療產品相關的潛在風險，調查由FAERS等自發(fā)報告系統(tǒng)和其他安全信息來源產生的新安全信號，從而在現(xiàn)實條件下進行產品安全評估。Sentinel 還支持對許多不同監(jiān)管問題的查詢，包括與藥物錯誤、風險緩解策略、非專利藥物、生物仿制藥以及兒童和孕婦等特定患者群體的藥物安全相關的問題。

哨點系統(tǒng)改變了研究人員監(jiān)控FDA 監(jiān)管的醫(yī)療產品安全性的方式，現(xiàn)在，Sentinel是FDA 領先的電子產品開發(fā)平臺之一，它積極監(jiān)測醫(yī)療產品的安全性，并致力于推動真實世界數(shù)據(jù)（RWD）和真實世界證據(jù)（RWE）的科學發(fā)展。FDA 通過使用Sentinel系統(tǒng)提供的RWD，利用保險索賠、住院、門診醫(yī)生就診和藥物配藥數(shù)據(jù)，生成有關藥物安全的證據(jù)。Sentinel 還使用電子健康記錄信息查詢合作伙伴的數(shù)據(jù)，以解決新冠肺炎大流行背景下的問題。

4.2 ISO的IDMP

國際標準化組織（ISO）制定的藥品標識（IDMP）標準源于監(jiān)管機構對藥品信息的定義標準化，以便在藥物警戒活動中識別和交換信息。

ISO IDMP 由5 個單獨的標準組成，具體如下：物質（ISO 11238）、藥物劑型、給藥單位、給藥途徑和包裝（ISO 11239）、計量單位（ISO 11240）、受監(jiān)管的藥品信息（ISO 11616）、受監(jiān)管的醫(yī)藥產品信息（ISO 11615）。這些標準通過以下7 個方面描述醫(yī)藥產品：藥品名稱、成分物質、藥品（給藥途徑、強度）、上市許可、臨床資料、包材、制造過程。ISO IDMP 的標準覆蓋了與藥品研發(fā)、注冊、生命周期管理以及藥物警戒和藥品風險管理相關的各項活動。

歐盟委員會實施條例（EU）第520/2012 號（25和26 條）要求歐盟成員國、上市許可持有人和EMA使用ISO IDMP 標準交換醫(yī)藥產品信息。根據(jù)該條例規(guī)定，使用國際商定的術語、格式和標準促進用于執(zhí)行藥物警戒活動的系統(tǒng)的交互性，并避免重復相同信息的編碼活動，有助于監(jiān)管機構之間在國際交流合作時進行信息交換。ISO IDMP 可以提高ICSR 和疑似非預期嚴重不良反應（SUSARs）中報告的藥品和物質信息的編碼的準確性，在藥物警戒領域將帶來如下好處：①藥品不良反應事件使用相同的產品ID，便于跨區(qū)域監(jiān)管機構共享；②統(tǒng)一的標準有助于提高藥品安全信號質量，這些報告可以在全球范圍收集，以提高信號管理廣度和范圍；③有助于加快溝通、決策和監(jiān)管行動；④有助于改善與利益相關者在藥物安全方面的溝通。

目前，EMA 正在分階段實施用于識別藥品的ISO IDMP 標準，該標準基于藥品監(jiān)管流程中的4個主數(shù)據(jù)域：物質、產品、組織、和參考（SPOR）數(shù)據(jù)。實施SPOR 數(shù)據(jù)管理服務為藥品監(jiān)管提供了許多關鍵優(yōu)勢：數(shù)據(jù)完整性和可靠性提高，監(jiān)管行動和決策更加高效，通過減少數(shù)據(jù)孤島和提高歐盟系統(tǒng)之間的互操作性，可使單個監(jiān)管數(shù)據(jù)在不同程序和監(jiān)管機構共享使用，更有效地滿足監(jiān)管需求、節(jié)省運營成本，提高運營效率。

4.3 FDA和EMA的數(shù)據(jù)挖掘

數(shù)據(jù)挖掘是指使用復雜的數(shù)據(jù)分析來發(fā)現(xiàn)大型數(shù)據(jù)庫中的關聯(lián)模式或藥物安全信號。FDA 的大部分數(shù)據(jù)挖掘工作涉及檢測向該機構報告的不良事件中的安全信號，目前FDA 每年收到數(shù)百萬份來自社會各界的不良事件、用藥錯誤和產品投訴報告。這些不良事件導致的相關成本增加致使FDA積極探索數(shù)據(jù)挖掘在藥物警戒方面的應用。2007年，F(xiàn)DA 數(shù)據(jù)挖掘委員會（DMC）成立，該委員會旨在探索以下內容：如何收集和分析數(shù)據(jù)、新數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)標準化、數(shù)據(jù)挖掘工具和統(tǒng)計原理、非結構化數(shù)據(jù)的文本挖掘、數(shù)據(jù)可視化技術。經過長期的實踐，F(xiàn)DA 成功的數(shù)據(jù)挖掘結果包括垂體瘤與非典型抗精神病藥的關聯(lián)、病理性賭博與帕金森病治療的關聯(lián)等。FDA 使用數(shù)據(jù)挖掘技術的部分信息如表1所示。

表1 FDA部分數(shù)據(jù)挖掘信息Table 1 FDA partial data mining information

EMA 和藥品機構負責人（HMA）成立了一個聯(lián)合工作組，從監(jiān)管角度描述大數(shù)據(jù)前景，確定歐洲藥品監(jiān)管網絡的實際步驟，充分利用大數(shù)據(jù)支持歐盟藥品監(jiān)管創(chuàng)新。該工作組在2017－2019年12月間分兩階段開展工作，第一階段工作組從監(jiān)管角度審查大數(shù)據(jù)的前景，確定改進藥品監(jiān)管運作的機會；對國家監(jiān)管機構和制藥行業(yè)的觀點、專業(yè)知識和挑戰(zhàn)進行在線調查。第二階段，工作組提出切實可行的建議，為HMA 和EMA 的戰(zhàn)略決策和規(guī)劃提供信息，并為歐盟網絡戰(zhàn)略工作做出貢獻。2020年5月，HMA/EMA 成立大數(shù)據(jù)指導組，提出數(shù)據(jù)標準化戰(zhàn)略，旨在使整個歐盟能夠更快的采用國際數(shù)據(jù)標準、提高數(shù)據(jù)質量、實現(xiàn)數(shù)據(jù)聯(lián)動和數(shù)據(jù)分析，支持藥品監(jiān)管。目前，EMA已與多家機構開展研究項目，收集和分析來自臨床實踐的真實數(shù)據(jù)，監(jiān)測藥物的安全性和有效性。同時EMA 正建立一個協(xié)調中心，以便從整個歐盟的真實世界醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫中提供及時和可靠的證據(jù)，證明人用藥物（包括疫苗）使用的安全性和有效性。

數(shù)據(jù)挖掘相對于傳統(tǒng)藥物警戒方法，可以有效應對不斷增加的各類信息數(shù)據(jù)庫，加快潛在安全問題的識別速度，幫助確定潛在安全問題的優(yōu)先級，優(yōu)化監(jiān)管結構，提升監(jiān)管效能。但仍受數(shù)據(jù)質量、重復報告、過度報告、誤報等缺陷限制，隨著監(jiān)管科學理念的繼續(xù)深入，以上問題有望在未來得到解決。

5 研究總結及對我國完善藥物警戒體系的啟示

藥物警戒在藥品監(jiān)管理念方面創(chuàng)新，從單一的藥品不良反應監(jiān)測發(fā)展為監(jiān)測藥品不良反應及其他任何用藥相關的有害反應的活動，貫穿藥品全生命周期；從關注個例安全性報告轉向關注安全信號；從電子報告轉向智能化數(shù)據(jù)挖掘信號；是在監(jiān)管科學理念下發(fā)展形成的全周期藥品安全科學監(jiān)管實踐。藥物警戒聚焦藥物安全性風險，采取被動監(jiān)測與主動監(jiān)測相結合的方式及時識別風險，監(jiān)管科學研究為藥物警戒實踐提供了新工具、新方法、新標準，有效提升了監(jiān)管效率，對藥物警戒的發(fā)展具有重要意義。

啟示：未來的藥物警戒是協(xié)作、注重技術創(chuàng)新、關注患者需求的藥物警戒。完善藥物警戒體系，可通過研究國外機構設置、分工協(xié)作、以及具體實踐方面的經驗，結合我國實際情況作適當?shù)慕梃b和本土化改良。推動基礎知識研究，加快推進新興技術在藥物警戒中的應用。