王夢芝，謝家隆，呂慧，許光俊

（1.東莞市長安醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 東莞 523843；2.東莞市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 東莞 523000）

臨床實(shí)踐中，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物中青霉素類及頭孢菌素類藥物過敏患者都不考慮使用該類藥物。指導(dǎo)原則[1]也規(guī)定了β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者過敏反應(yīng)指征的管理，即對青霉素類藥物、頭孢菌素類藥物有過敏史及青霉素過敏性休克者，不推薦使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，主要原因是擔(dān)心此類藥物交叉過敏。對于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患者，大部分醫(yī)務(wù)人員都會直接選氟喹諾酮類藥物或碳青霉烯類藥物。然而這種過度謹(jǐn)慎的選藥策略在臨床實(shí)踐中常行不通，因?yàn)閾Q成其他類型的抗菌藥物，在臨床抗感染治療中可能會導(dǎo)致療效不好、副作用增加、誘導(dǎo)耐藥以及增加治療費(fèi)用等情況的產(chǎn)生[2]。

本研究旨在通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)的手段，根據(jù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生交叉過敏的機(jī)制，按擬定的原則選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的青霉素類或頭孢菌素類抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療，避免交叉過敏反應(yīng)發(fā)生，為醫(yī)務(wù)人員對可疑β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患者合理用藥提供實(shí)踐基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2021年10月1日至2022年4月30日我院疑似出現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患者，基于藥學(xué)監(jiān)護(hù)對其進(jìn)行評估與治療。104 例患者中4 例為患者認(rèn)為既往有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏反應(yīng)史，經(jīng)藥師問診后其實(shí)為既往藥物的不良反應(yīng)，再次使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物也未出現(xiàn)過敏；余100 例均為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者，經(jīng)藥師會診后，選定抗感染方案，治療過程中全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。100例中年齡8 個月～88 歲，平均年齡41.5 歲，男性40例，女性60 例，臨床藥物記錄每例患者的基本信息、主要診斷、皮試的結(jié)果、在我院治療期間所使用的抗菌藥物以及不良反應(yīng)等。鑒于本研究對患者存在一定的用藥風(fēng)險，研究經(jīng)東莞市長安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且使用前告知患者并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程圖 具體流程圖見圖1[3]。

圖1 疑似β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程Figuer 1 Pharmaceutical monitoring process for patients with suspected β-lactam antibacterial drug allergy

1.2.2 區(qū)分藥品不良反應(yīng)和藥物過敏反應(yīng) 對疑似β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者臨床考慮使用該類藥物，臨床藥師對患者進(jìn)行過敏史評估。如果考慮為藥物副作用如嘔吐、腹瀉等非過敏反應(yīng)，可排除主訴的藥物過敏史；如果考慮為藥物過敏反應(yīng)，根據(jù)Gell-Coombs分類法進(jìn)行分類，臨床通常將青霉素和頭孢菌素過敏反應(yīng)分為：速發(fā)型過敏反應(yīng)，由IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，以及造成嚴(yán)重生命威脅的過敏性休克、支氣管哮喘和喉頭水腫等，多在1 h內(nèi)出現(xiàn)；遲發(fā)型過敏反應(yīng)，包括Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型過敏反應(yīng)，通常發(fā)生于給藥1 h之后或更長一點(diǎn)的時間。

1.2.3 皮試試驗(yàn) 規(guī)范化青霉素皮試試驗(yàn)：取濃度為500 u/mL的皮試液0.1 mL，作皮內(nèi)注射成一皮丘（兒童注射0.02～0.03 mL）；規(guī)范化頭孢菌素皮試試驗(yàn)：必須使用原藥配置皮試液，皮試液濃度為500 μg/mL，作皮內(nèi)注射成小皮丘（兒童注射0.02～0.03 mL）。觀察時間均為20 min，如果皮丘局部出現(xiàn)了紅腫、與原來注射的皮丘相比，皮丘大小>3 mm 或原有皮丘的大小>1 cm，則表明為皮試試驗(yàn)陽性。

1.2.4 按照擬定的選藥方法選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的抗菌藥物，避免交叉過敏 ①Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型及其他類型過敏患者選用非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物；②Ⅰ型過敏患者根據(jù)擬定的選藥原則選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的青霉素類或頭孢菌素類藥物，具體為針對I 型過敏患者擬定的選藥原則為患者選擇該類藥物時避免選擇側(cè)鏈相似的同類藥物。如患者發(fā)生阿莫西林（第一列）過敏，那么該患者就不能選擇第1列具有相同或相似結(jié)構(gòu)的其他β-內(nèi)酰胺類藥物，如氨芐西林、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢丙烯和頭孢羥氨芐，第2 列、第3 列、第4 列和第5 列依此類推。擬定的選藥方法具體見表1。

表1 β-內(nèi)酰胺類藥物側(cè)鏈相似性比較Table 1 Comparison of side chain similarity of β-lactam drugs

1.2.5 采用漸進(jìn)式給藥的說明和具體操作流程 使用前按照相關(guān)要求皮試，皮試陰性者，直接給藥；皮試陽性者或給藥過程出現(xiàn)過敏情況謹(jǐn)慎漸進(jìn)式流程給藥。因?yàn)棣?內(nèi)酰胺類抗菌藥物是時間依賴型藥物，延長給藥時間，能提升療效，所以漸進(jìn)式流程給藥符合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的藥代動力學(xué)。

口服給藥流程為：最初給藥的首次劑量為治療劑量的10%，觀察1 h 后給予剩余的90%治療劑量。在口服給藥的總過程中以及給藥后應(yīng)仔細(xì)觀察，時間共達(dá)120 min，此外，至少應(yīng)在給藥開始后、1 h、2 h后觀察患者的生命體征，次數(shù)應(yīng)在3 次以上。靜脈給藥的流程為：首次劑量為治療劑量的1%，此后在首次劑量給藥后的30 min～1 h 內(nèi)給予治療劑量的10%，觀察后間隔30 min～1 h 再次給予剩余的89%治療劑量，給藥總時長約為3 h。在首劑1%治療劑量給藥后、10%治療劑量給藥后、剩余劑量給藥后以及剩余劑量給藥后1 h 觀察患者的生命體征是否處于平穩(wěn)狀態(tài)，次數(shù)應(yīng)在4次以上。

2 結(jié)果

2.1 疑似β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者的臨床構(gòu)成概述

100 例均為疑似β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患者，經(jīng)藥師會診后，選定抗感染方案，治療過程中全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，按擬定的原則選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的青霉素或頭孢菌素抗感染治療，避免發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。治療過程中皮試陽性有5 例，使用過程出現(xiàn)過敏有4 例，均需漸進(jìn)式給藥，有99 例選用該類藥物。另1例直接更換其他可替代藥物（美羅培南）。

2.2 疑似β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)情況

主訴青霉素類及其復(fù)方制劑等過敏的患者有89 例：其中81 例選用頭孢菌素，6 例選用哌拉西林舒巴坦（5 例患者皮試均為陰性后使用；1 例皮試陽性，需漸進(jìn)式給藥使用），1 例直接選用美羅培南，1例選用阿莫西林克拉維酸鉀片。

主訴頭孢菌素及其復(fù)方制劑過敏患者有7 例：其中1 例選頭孢唑肟；1 例選氨芐西林；5 例選哌拉西林舒巴坦（1例皮試陰性后使用；4例皮試陽性，需漸進(jìn)式給藥使用）。

另外還有4 例主訴無過敏史，但在使用青霉素類和頭孢菌素類藥物時出現(xiàn)各種情況（其中1 例青霉素皮試陰性，使用過程發(fā)生過敏，選用頭孢唑肟未出現(xiàn)過敏反應(yīng)；1 例選用哌拉西林舒巴坦，青霉素皮試陰性，使用過程發(fā)生過敏，換注射用頭孢唑林鈉；1 例選用頭孢哌酮舒巴坦治療過程出現(xiàn)過敏，換注射用拉氧頭孢，1 例選用氨芐西林出現(xiàn)過敏，換注射用頭孢唑肟。見表2，表3。

表2 疑似β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏患者的臨床構(gòu)成Table 2 Clinical composition of patients with suspected allergy to β-lactam antibiotics

表3 4例主訴無過敏史患者使用過程出現(xiàn)的情況分析Table 3 Analysis of 4 patients who complained with no history of allergy

2.3 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏反應(yīng)患者的臨床表現(xiàn)

100例考慮為IgE介導(dǎo)的I型過敏患者，其中用藥過程中發(fā)生過敏的有4例。具體的臨床表現(xiàn)見表4。

表4 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物應(yīng)用過程中發(fā)生過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)Table 4 Clinical manifestations of patients with allergic reaction during the application of β-lactam antibiotics

3 討論

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物中的青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物，有低毒和高效等特點(diǎn)，目前在臨床上應(yīng)用廣泛。疑似過敏指患者就診時主訴既往有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史、皮試陽性、使用過程出現(xiàn)過敏的患者。通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)手段，根據(jù)該類藥物發(fā)生交叉過敏的機(jī)制，按擬定的原則選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同的青霉素類或頭孢菌素類抗菌藥物抗感染治療，以避免交叉過敏反應(yīng)發(fā)生，又因?yàn)檫m合于孕婦和兒童抗感染治療的抗菌藥物比較少，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物相對安全高效[3-4]，所以此項(xiàng)目研究有非常重要的意義，尤其對于孕婦和兒童這些特殊人群。

3.1 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的機(jī)制

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的交叉過敏是指對于某個β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患者，由于其體內(nèi)免疫球蛋白IgE可識別特定的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)或相同/相似的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，從而增加其對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的發(fā)生過敏的可能性[5]。

3.2 不同β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生率

既往研究表明青霉素類抗生素具有共同的6-氨基青霉烷酸母核，故在此類抗生素之間可發(fā)生完全的過敏反應(yīng)，即為對一種青霉素類藥物過敏，則對該類的其他藥物均會產(chǎn)生過敏。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，青霉素類抗生素僅發(fā)生部分的交叉過敏反應(yīng)，即交叉過敏反應(yīng)除母核以外，側(cè)鏈或者藥物存在的特有結(jié)構(gòu)也可產(chǎn)生一定的作用[6]。頭孢菌素類抗生素之間的交叉過敏反應(yīng)發(fā)生概率不高，因IgE結(jié)合在β-內(nèi)酰胺部分以及側(cè)鏈R1 上，而側(cè)鏈R2 不直接結(jié)合抗體[7]。研究表明對C3 側(cè)鏈含四唑基頭孢菌素類抗生素過敏的患者，對有相同R 側(cè)鏈的頭孢菌素過敏的陽性率可達(dá)到78%，而對于R 側(cè)鏈不同者過敏發(fā)生率僅為7%。青霉素類和頭孢菌素類之間也可產(chǎn)生交叉過敏反應(yīng)，兩者均存在β-內(nèi)酰胺環(huán)，且側(cè)鏈也同樣參與兩者交叉反應(yīng)[8-9]。由于測定方法、患者來源等異質(zhì)性，文獻(xiàn)報道青霉素類和頭孢菌素類交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生率存在一定差異[10-11]。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程的應(yīng)用

僅因患者主訴對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏而使用其他抗菌藥物，并不利于疾病治療，且可能導(dǎo)致療效不佳、費(fèi)用增加等。目前，在美國伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校（UIC）藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程技術(shù)已經(jīng)開展，美國拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（RUMC）對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的安全用藥管理也包含該項(xiàng)內(nèi)容[2]。目前我國上海、徐州地區(qū)的三甲醫(yī)院也有關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏相關(guān)的臨床研究及處理流程的探討[3，12]，但暫時還沒有以藥學(xué)監(jiān)護(hù)的手段實(shí)施規(guī)范化管理流程[13-14]。

對β-內(nèi)酰胺類過敏患者使用該類藥物應(yīng)進(jìn)行更為嚴(yán)格的監(jiān)控，我們的藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程主要包括：（1）區(qū)分藥品不良反應(yīng)和藥物過敏反應(yīng)；（2）根據(jù)Gell-Coombs 分類法，甄別各種過敏反應(yīng)類型；（3）側(cè)鏈R1 是使用β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)生交叉過敏的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，利用藥品的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)預(yù)測過敏反應(yīng)藥品；（4）規(guī)范的青霉素和頭孢菌素試驗(yàn)；（5）采用漸進(jìn)式給藥具體操作流程。