張愛玲，羅旭飛，孟海陽，張晶敏，李納，秦貴軍，魯憬莉，康建，陳耀龍，4，張曉堅(jiān)

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052；2.蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，蘭州 730000；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝科，鄭州 450052；4.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000)

二甲雙胍是2型糖尿病患者控制血糖的基本藥物，其在臨床中應(yīng)用非常廣泛[1]。由于二甲雙胍能夠增加葡萄糖的無氧酵解，抑制肝臟和肌肉對乳酸的利用，可能增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[2]。2型糖尿病患者若存在以下一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素時(shí)可增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)：劑量過大、腎功能不全、充血性心力衰竭、感染、低氧血癥、呼吸衰竭、酗酒等[3-4]。服用二甲雙胍的患者進(jìn)行碘造影劑檢查時(shí)可能引起腎功能受損或使已有的腎損傷加重，進(jìn)而導(dǎo)致二甲雙胍在其體內(nèi)蓄積引起乳酸酸中毒[5]。因此患者接受碘造影劑檢查前需要對腎功能進(jìn)行評估。但目前有關(guān)指南對服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進(jìn)行碘造影劑檢查的推薦意見存在分歧。亟需對該相關(guān)指南的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。本文首次采用國際上普遍接受的指南方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)工具AGREEⅡ(Appraisal of Guideline Research and Evaluation Ⅱ)[6-7]，對2型糖尿病患者服用二甲雙胍進(jìn)行碘造影劑檢查的指南推薦意見進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，為臨床指南更新和決策提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫；指南相關(guān)網(wǎng)站如醫(yī)脈通、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute of Clinical Evidence，NICE)、蘇格蘭學(xué)會(huì)聯(lián)合指南網(wǎng)絡(luò)(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)、國際指南協(xié)作網(wǎng)(Guidelines International Network，GIN)、美國國立指南文庫(National Guideline Clearinghouse，NGC)；同時(shí)手動(dòng)檢索百度、谷歌學(xué)術(shù)搜索引擎；檢索時(shí)限均從建庫至2021年11月28日。以“糖尿病”“二甲雙胍”“指南”及其相應(yīng)的不同方式為檢索詞；同時(shí)結(jié)合自由詞和各數(shù)據(jù)庫的主題詞，運(yùn)用邏輯符、通配符和范圍運(yùn)算符等制定檢索策略。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)2型糖尿病患者服用二甲雙胍治療的臨床指南；②關(guān)于服用二甲雙胍進(jìn)行碘造影劑檢查的指南報(bào)告了停藥時(shí)機(jī)的推薦意見。排除標(biāo)準(zhǔn)：①推薦意見模糊不清的指南。②有更新指南的，排除舊版的；③語種非英語或漢語的。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對，如遇到分歧，交由第三名研究者裁決。指南提取內(nèi)容包括：指南名稱、發(fā)布機(jī)構(gòu)、發(fā)布年份、更新年份、指南類型、目標(biāo)人群等；同時(shí)提取有關(guān)2型糖尿病患者服用二甲雙胍進(jìn)行碘造影劑檢查的臨床實(shí)踐指南的推薦意見，并對推薦意見進(jìn)行評價(jià)。

1.4指南的質(zhì)量評價(jià) 由4名研究者分別使用AGREEⅡ?qū){入指南進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。AGREEⅡ包含6個(gè)領(lǐng)域、23個(gè)條目和2個(gè)全面評價(jià)條目。6個(gè)領(lǐng)域分別是：指南的應(yīng)用范圍和目的，參與人員，指南開發(fā)的嚴(yán)謹(jǐn)性，指南呈現(xiàn)的清晰性，指南的應(yīng)用性，指南編撰的獨(dú)立性。

評價(jià)方法：對6個(gè)領(lǐng)域中每一個(gè)條目均按7分等級制進(jìn)行評分；如沒有與該條目相關(guān)的信息或報(bào)道則為非常差，計(jì)1分；如果報(bào)道質(zhì)量很高，計(jì)7分；如不能全部滿足標(biāo)準(zhǔn)或理由，則根據(jù)不同情況給予2～6分。每個(gè)條目之后都有一個(gè)注釋框，由研究者填寫打分理由。根據(jù)4名評價(jià)者給出的得分計(jì)算每個(gè)領(lǐng)域的得分，并轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化百分比。計(jì)算公式：

(每部分的實(shí)際得分-可能的最低分)/(每部分可能的最高分-可能的最低分)×100%

得分越高，說明指南在該領(lǐng)域的方法學(xué)質(zhì)量越高。

AGREEⅡ工具盡管已經(jīng)被廣泛使用，但是還沒有提供一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來解釋得分。為了促進(jìn)與現(xiàn)有研究的一致性，本研究采用以下方法：如果一個(gè)指南5或6個(gè)領(lǐng)域得分≥50%，則被強(qiáng)推薦；如果一個(gè)指南3或4個(gè)領(lǐng)域得分≥50%，則被推薦；如果一個(gè)指南1或2個(gè)領(lǐng)域得≥50%，則被弱推薦；如果一個(gè)指南所有領(lǐng)域得分<50%，則不被推薦[8]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra group correlation coefficient，ICC)檢驗(yàn)4名評價(jià)員研究者的評價(jià)結(jié)果間一致性程度。ICC值介于0～1之間，ICC<0.4時(shí)，一致性差；0.4≤ICC≤0.75時(shí)，一致性一般；ICC>0.75時(shí)，一致性較高。ICC通常在0.7以上才可接受。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本文檢索到文獻(xiàn)1539篇。去除重復(fù)性文獻(xiàn)剩余1410篇后，通過閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，剩余418篇。閱讀全文后，最終納入指南7部[1，9-14]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 Fig.1 Literature screening process and results

2.2納入指南的一般特征資料 本研究納入指南7部[1，9-14]，發(fā)布時(shí)間分布在2014—2021年之間；各個(gè)指南的質(zhì)量評價(jià)的評分見表1。

表1 納入指南的基本情況和AGREEⅡ各個(gè)領(lǐng)域的平均得分 Tab.1 Basic information on the inclusion guidelines and the mean scores for each domain of AGREEⅡ

2.3ICC一致性檢驗(yàn)結(jié)果 4名研究者對指南的ICC一致性檢驗(yàn)結(jié)果見表2，7部指南的ICC值在0.803～0.976，說明評價(jià)者間的一致性較好。

表2 指南質(zhì)量評價(jià)一致性檢驗(yàn) Tab.2 Guide quality evaluation consistency test

2.4指南質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.4.1范圍與目的領(lǐng)域 主要考察指南對總體目的、涵蓋衛(wèi)生問題及目標(biāo)人群地描述是否清晰明了。本文所納入指南在該領(lǐng)域的平均得分為62.5%(44.4%～80.6%)，說明各個(gè)指南均能較為清晰的描述指南制定的目的和目標(biāo)人群，部分指南能明確指出其所涵蓋的衛(wèi)生問題。僅有1部指南[14]在此領(lǐng)域得分<50%，原因在于其僅簡單提及指南的構(gòu)建原因及更新，未進(jìn)一步闡述臨床的使用人群。

2.4.2參與人員領(lǐng)域 主要評價(jià)指南在開發(fā)和應(yīng)用中對參與人員的描述，包括指南制定者相關(guān)信息、指南使用者范圍、目標(biāo)人群意愿；平均得分為30.0%(12.5%～59.7%)。一部分指南僅描述了指南制定者的信息，且所有指南均缺少目標(biāo)人群的意愿信息。僅有1部指南[11]的此領(lǐng)域得分>50%，對指南制定者的詳細(xì)信息、分工描述清楚，對指南的使用者也有明確闡述。

2.4.3嚴(yán)謹(jǐn)性領(lǐng)域 主要評價(jià)指南對證據(jù)的總結(jié)、更新和推薦意見形成過程的方法學(xué)描述，平均得分為31.5%(13.5%～66.1%)。各指南對此領(lǐng)域描述的清晰程度不一，大部分指南對證據(jù)的檢索方法、證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)、證據(jù)的優(yōu)勢和不足、發(fā)表前經(jīng)專家的外部評審等方面均無描述。其中僅2部指南得分>50%[12，14]，對以上內(nèi)容描述較為清晰。

2.4.4清晰性領(lǐng)域 主要從推薦意見陳述、適用條件和識(shí)別難易3個(gè)方面評價(jià)，平均得分為62.5%(52.8%～80.6%)。說明各個(gè)指南對該問題都進(jìn)行了描述，且進(jìn)行明確標(biāo)識(shí)，大部分指南均能提煉出更為簡明的表格。

2.4.5應(yīng)用性領(lǐng)域 主要側(cè)重指南應(yīng)用過程中的促進(jìn)和障礙因素、提供如何應(yīng)用于實(shí)踐的推薦建議和工具、可能需要的相關(guān)資源和監(jiān)測審查標(biāo)準(zhǔn)等4個(gè)方面對指南進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)得分為26.5%(18.8%～42.7%)，所有指南的得分均<50%，是得分最低的領(lǐng)域。僅得分較高的1部指南[11]提供了指南的實(shí)施配套功能和描述了指南應(yīng)用的不足，但是未對提供監(jiān)控和審計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；其他指南在該領(lǐng)域幾乎無相關(guān)的描述。

2.4.6獨(dú)立性領(lǐng)域 主要是對指南制定成員的利益沖突描述與處理，包括聲明贊助的來源、利益沖突和處理方法的評價(jià)，平均得分為32.2%(4.2%～68.8%)。其中僅有3部指南[1，12-14]的得分>50%，說明大部分指南尚未記錄該領(lǐng)域的信息。

2.5服用二甲雙胍的糖尿病患者進(jìn)行碘造影劑檢查的推薦意見分析 通過對7部指南中關(guān)于服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進(jìn)行碘造影劑檢查的推薦意見進(jìn)行匯總分析。整體來看，腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)>60 mL·min·(1.73 m2)-1糖尿病患者使用二甲雙胍是比較安全的，國外的指南均建議患者進(jìn)行碘造影劑檢查前后無需停藥；而中國指南推薦患者，檢查時(shí)應(yīng)停用二甲雙胍，在檢查完成至少48 h后再次復(fù)查腎功能且無惡化的情況下才可繼續(xù)使用二甲雙胍。對eGFR在30～60 mL·min·(1.73 m2)-1的患者各個(gè)的指南推薦意見分歧較大，結(jié)果見表3。另外，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)指南、皇家澳大利亞和新西蘭放射醫(yī)師學(xué)院指南和美國放射學(xué)會(huì)指南中對eGFR<30mL·min·(1.73 m2)-1的患者推薦意見與2021版美國糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)指南建議eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1的患者禁止使用二甲雙胍的意見矛盾，因此該推薦意見的臨床參考價(jià)值尚需再評價(jià)。

表3 服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進(jìn)行碘造影劑檢查的推薦意見匯總 Tab.3 Summary of recommendations for iodine contrast screening in type 2 diabetic patients taking metformin

3 討論

本研究為國內(nèi)外首次采用AGREEⅡ工具對服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進(jìn)行碘造影劑檢查的指南的推薦意見進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。通過對7部指南評價(jià)，發(fā)現(xiàn)不同的指南推薦意見分歧較大。還發(fā)現(xiàn)，指南制定組成員的專業(yè)相對較為單一，大部分指南是由放射科醫(yī)生參與制定的，缺乏內(nèi)分泌、腎內(nèi)、藥學(xué)等專家參與。甚至還發(fā)現(xiàn)ESUR、RANZCR和ACR指南中推薦eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1的患者進(jìn)行碘造影劑的檢查時(shí)停用二甲雙胍，待檢查完成后48 h后復(fù)查eGFR，腎功能沒有明顯改變則可繼續(xù)使用二甲雙胍；然而這條推薦意見與2021年ADA指南建議eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1禁止使用二甲雙胍[20]的意見存在矛盾。因此，建議指南制定者應(yīng)遵循指南制定和更新的方法學(xué)，同時(shí)加強(qiáng)對指南各領(lǐng)域的描述及多學(xué)科合作；減少指南推薦意見的沖突。

此外，本研究還分析了每個(gè)指南關(guān)于患者行碘造影劑檢查的推薦意見的證據(jù)來源，發(fā)現(xiàn)僅ESUR和RANZCR指南均引用了循證級別較高的Meta分析。美國放射學(xué)會(huì)指南引用了1篇回顧性研究；其余指南未發(fā)現(xiàn)引用文獻(xiàn)依據(jù)或者引用了已經(jīng)發(fā)表的指南。因此，大部分指南在該領(lǐng)域的推薦意見的證據(jù)級別較低。建議開展大規(guī)模的臨床研究評估糖尿病患者進(jìn)行碘造影劑檢查的二甲雙胍的停藥時(shí)機(jī)。

二甲雙胍不僅具有降糖作用，還可改善胰島素抵抗、降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率[15]。因?yàn)槠淇纱龠M(jìn)葡萄糖向肌肉細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，促進(jìn)乳酸的生成；同時(shí)還可抑制肝臟中的糖異生酶，使乳酸代謝受阻。甚至一些病理情況如糖尿病并腎功能不全、充血性心力衰竭、感染、低氧血癥、呼吸衰竭、酗酒、接受碘造影劑檢查均可能導(dǎo)致患者體內(nèi)乳酸增加，引起乳酸酸中毒[17]。相關(guān)機(jī)制可能是糖尿病并腎功能受損的患者可致內(nèi)皮功能不全，增加碘造影劑致急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[18]；該類患者若發(fā)生造影劑腎病，可使二甲雙胍在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致乳酸酸中毒[19]。因而，為了減少碘造影劑對糖尿病患者的腎損傷，建議服用二甲雙胍的患者進(jìn)行碘造影劑檢查后應(yīng)充分水化，避免腎損傷。對于糖尿病腎病患者的eGFR<60 mL·min·(1.73 m2)-1時(shí)，碘造影劑的使用劑量應(yīng)該最小化[21]；碘造影劑的最大劑量建議為：[5 mL×體質(zhì)量(kg)/血清肌酐(mg·d-1)]，建議不超過300 mL[22]。

綜上所述，本研究通過評價(jià)7部指南的質(zhì)量，評估了其關(guān)于服用二甲雙胍的2型糖尿病患者碘造影劑檢查的推薦意見，獲得以下結(jié)論：2型糖尿病患者服用二甲雙胍進(jìn)行碘造影劑檢查時(shí)應(yīng)根據(jù)eGFR水平選擇停藥時(shí)機(jī)。其中對eGFR>60 mL·min·(1.73 m2)-1的患者，大部分指南建議檢查前后無需停藥。對eGFR在30～60 mL·min·(1.73 m2)-1的患者，指南推薦意見分歧較大。目前相關(guān)臨床研究非常少，有待開展多中心的臨床研究，為臨床提供理論依據(jù)。對eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1的患者，二甲雙胍說明書和ADA指南均禁止使用該藥，建議換用其他降糖藥物。