編委推薦

PNAS | PtsI-CyaA-Crp軸調控脅迫介導的細菌死亡

不同抗生素殺菌是否具有共同的、自我毀滅性的應答途徑是科學界頗有爭議的學術問題，也和感染控制密切相關。不少科學家認為抗生素殺菌具有共同的途徑，比如活性氧(reactive oxygen species, ROS)。為了更好認識脅迫如何介導細菌死亡，廈門大學趙西林教授團隊2022年6月1日在報道了大腸桿菌的PtsI-CyaA-Crp途徑調控脅迫介導的細菌死亡(doi: 10.1073/pnas.2118566119)。該研究首先富集在包括抗生素、消毒劑、環(huán)境脅迫物質等不同殺菌劑處理下都抗死亡(anti-death)的大腸桿菌自發(fā)突變菌株，富集這些突變菌株時都不考慮ROS含量高低。突變菌株對抑菌物質都敏感(bacteriostatic susceptibility)，因此排除了抗生素耐藥性(resistance)。遺傳研究發(fā)現(xiàn)這些廣泛耐受(pan-tolerance)突變菌株的分子基礎是(磷酸轉移酶，phosphotransferase)和(腺苷環(huán)化酶，adenyl cyclase)基因突變導致的碳代謝(carbohydrate metabolism)缺陷。這些基因作為調控因子，調控共性的、脅迫介導的大腸桿菌死亡。大腸桿菌突變菌株的抗死亡效應可以被遺傳互補、外源添加cAMP或激活不需要結合cAMP的Crp變異菌株逆轉。突變菌株的代謝發(fā)生了一系列改變：從TCA轉向糖酵解、戊糖磷酸途徑，抑制脅迫介導的ATP突然增加、以及ROS積累減少。這些都與突變菌株的抗死亡效應有關。研究提示不同的上游脅迫信號，最后都匯集到晚期的ROS介導的事件。這些穩(wěn)定、廣泛耐受的大腸桿菌突變菌株的生長表型與野生型一樣。這點與過去報導的耐受菌株生長有缺陷顯著不同。該研究揭示不受限制地使用消毒劑與抗生素耐受和抗性有關。廣泛耐受的細菌也會降低宿主防御能力。因為宿主抗感染一般涉及過氧化氫、低pH等被廣泛耐受影響的因素。這些結果為抗生素控制致病菌、同時不改變有益微生物組提供了基礎?！鐾扑]人：謝建平

Science | 發(fā)現(xiàn)纖毛在減數(shù)分裂中的新功能

纖毛作為突出于真核細胞表面的細胞器，在機體運動、機械感知、信號轉導等方面具有重要的功能。近日，以色列耶路撒冷希伯來大學Elkouby課題組報道了纖毛在減數(shù)分裂中的新功能(2022年5月12日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abh3104)。利用斑馬魚為模式，該課題組發(fā)現(xiàn)初級卵母細胞具有纖毛，其功能缺陷可導致卵的發(fā)生及卵巢發(fā)育出現(xiàn)異常。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該纖毛對于減數(shù)分裂的花束(bouquet)和聯(lián)會復合體的形成是必需的，推測該纖毛可能通過控制染色體的動態(tài)來影響減數(shù)分裂的發(fā)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)在小鼠卵母細胞中也存在類似的纖毛結構。該研究首次揭示了纖毛在減數(shù)分裂中的功能，為纖毛病導致的生殖缺陷研究提供了重要參考。需要指出的是，該研究中所用到的突變體均為中心體相關蛋白(Cep290、Cc2d2a等)，這些基因缺陷本身也可導致中心體發(fā)育異常，進而影響細胞分裂。同時，該研究所用到的突變體均為全身突變，有可能減數(shù)分裂的異常是由于非細胞自主性原因所導致。未來建立生殖細胞特異的纖毛基因敲除品系，將能夠更深入的揭示這一調控過程?！鐾扑]人：謝海波，趙呈天

Nature |人類泛基因組計劃：全面表征基因組多樣性的數(shù)據(jù)資源

人類參考基因組是現(xiàn)代人類遺傳學和基因組學的基礎開放資源，為發(fā)布和比較研究結果提供統(tǒng)一的坐標系統(tǒng)。目前的參考基因組(GRCh38.p13)是由20多個個體的基因組數(shù)據(jù)拼接而成，其中一個個體構成了大部分序列，并存在錯誤和空缺，并不完整。近日，人類泛基因組參考聯(lián)盟在上發(fā)表觀點文章題為The Human Pangenome Project: a global resource to map genomic diversity，致力于創(chuàng)建一個更精確、更完整的人類參考基因組(2022年4月20日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-022-04601-8)。文章利用技術創(chuàng)新，主要包括基因長讀長技術和端粒到端粒的二倍體基因組技術；并采用多元合作的方式，包括多學科合作、跨機構和全球工作組合作來構建最高質量的人類泛基因組參考。文章介紹，項目將對現(xiàn)有的人類參考基因組的數(shù)據(jù)進行改進和簡化，實現(xiàn)更為完整的二倍體基因組常規(guī)組裝，更多地涵蓋全球基因組變異信息，改善跨人群的基因疾病關聯(lián)研究，將基因組研究范圍擴大到基因序列重復以及多態(tài)性區(qū)域，為大規(guī)模人類基因組資源提供終極版“說明書”?！鐾扑]人：羅華夏，何順民

Nature | 發(fā)現(xiàn)人腸道菌群產(chǎn)生TH17調節(jié)的新型膽汁酸代謝物

初級膽汁酸由肝臟生成，餐后分泌至腸道，在腸道共生菌作用下轉變?yōu)榇渭壞懼?。除了參與食物消化過程，膽汁酸與TH17細胞的分化和Treg的細胞功能維持密切相關。早期的研究發(fā)現(xiàn)初級膽汁酸石膽酸(LCA)的衍生物3-oxoLCA由腸道共生菌產(chǎn)生，并通過阻斷自身免疫性疾病(RORgt)來抑制TH17細胞分化。然而，相關的共生菌類型以及其與腸道疾病的聯(lián)系尚未揭曉。美國哈佛醫(yī)學院A.Sloan Devlin團隊利用超高效液相色譜–質譜偶聯(lián)技術(UPLC-MS)鑒定出15人的糞便中3-oxoLCA含量高，并通過細菌篩選發(fā)現(xiàn)12個細菌屬的共生菌。利用培養(yǎng)細菌的上清處理體外生長的TH17細胞可顯著影響細胞分化。此外，該研究團隊還發(fā)現(xiàn)了另一種次級膽汁酸isoLCA在15名研究對象糞便中含量很高，并篩選得到15個產(chǎn)生這類膽汁酸的腸道菌群，同時發(fā)現(xiàn)3α-HSDH是將LCA轉變?yōu)?-oxoLCA所必需的，含有3α和3β-HSDH活性的細菌協(xié)同共同促進isoLCA的產(chǎn)生，并發(fā)揮抑制TH17細胞分化的作用。最后作者在菌群失調的炎癥性腸病患者體內(nèi)檢測到含有3α和3β-HSDH活性的細菌豐度下降，3-oxoLCA和isoLCA的抗炎作用受到抑制(2022年3月16日在線發(fā)表，doi:10.1038/s41586-022-04480-z)。該研究系統(tǒng)闡明了細菌如何介導膽汁酸代謝物參與炎癥性腸病，并為相關代謝疾病的干預治療提供了有效的靶點和策略?！鐾扑]人：宋質銀，方政

Nature Communications | 肢體細胞位置屬性決定子

器官再生中的一個關鍵問題是如何準確恢復器官的形態(tài)與功能。發(fā)育生物學家Wolpert認為機體細胞在發(fā)育中獲得了位置信息，而細胞中的這種“位置記憶”信息確保了再生器官的正確形態(tài)。蠑螈肢體再生研究對探索位置信息提供了重要的見解。如蠑螈肢體細胞保留了它們沿近遠端軸(上臂–手指)的位置信息，這些信息可以被再生芽基細胞解讀，進而實現(xiàn)缺失肢體結構的完美形態(tài)再生。介導細胞位置信息的因子需要滿足一些條件，如：1)該因子在穩(wěn)態(tài)組織中有梯度表達；2)該因子能夠指導圖式形成；3)該因子可以被周邊細胞甚至遠處的細胞相應。2022年3月3日，德國德累斯頓工業(yè)大學Maximina Yun團隊在發(fā)表了題為“Tig1 regulates proximo-distal identity during salamander limb regeneration”論文(doi: 10.1038/s41467-022- 28755-1)，證明了Tig1 (tarzarotene-induced gene 1，他扎羅汀誘導基因1)是繼2002年發(fā)現(xiàn)的Prod1后的又一個位置信息決定子。除了在肢體近遠端不同細胞中梯度表達外，Tig1可上調 Prod1 并抑制 Hoxa13 和遠端轉錄網(wǎng)絡，從而將遠端細胞重新編程為近端細胞。此外，與Prod1僅見于蠑螈不同，Tig1是一個進化上保守、又能夠表達于細胞表面的分子。鑒于人類細胞也可能有“位置記憶”，因此該研究值得進一步關注?！鐾扑]人：林古法

Cancer Discovery |細菌和癌細胞如何在環(huán)境壓力或藥物治療中生存

進化醫(yī)學被認為可以為癌癥診斷及治療提供理論或方法支撐體系。意大利Torino大學的學者在撰寫綜述論文討論返祖理論(atavism)有潛力啟迪癌癥治療(2021年8月1日發(fā)表，doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1588)。該綜述描述了癌癥和我們曾經(jīng)的單細胞祖先的類似之處。簡言之，癌癥失去了維持多細胞生物體內(nèi)平衡的調節(jié)機制，例如受控增殖、細胞–細胞粘附和組織分化。多細胞規(guī)則的崩潰伴隨著“自私”的單細胞生命特征的激活；特別是抗生素治療下的單細胞生物和暴露于藥物的腫瘤細胞都可以增加其突變率，以提升其遺傳多樣性，適應環(huán)境壓力。該論文的意義在于近十年來的進展支持了返祖理論，即癌癥代表了我們古老的單細胞祖先的遺傳記憶被重新激活的后果。但這些工作對臨床研究的影響比較小，一個主要的原因是返祖理論如何指導臨床實踐尚不清晰。這篇綜述明確提出在靶向治療的基礎上抑制癌癥的應激反應體系以降低其在藥物壓力下的突變率，有可能推動癌癥治療范式的改變?！鐾扑]人：張勇