張婷 羅志強 胡真全 綜述 蔡曉麗 審校

近30年來，惡性腫瘤的死亡率均呈明顯上升趨勢。據(jù)GLOBOCAN 2018 統(tǒng)計，全球每年新發(fā)胃癌103.4 萬例，死亡78.3 萬例，死亡率居全部惡性腫瘤的第3 位[1]。1983年西藏胃癌首次普查簡況報告中指出，胃癌是西藏死亡率最高的惡性腫瘤，占惡性腫瘤死亡人數(shù)的48.89%。西藏地區(qū)惡性腫瘤死亡率排位與全國大多數(shù)省市自治區(qū)不同，胃癌仍是影響西藏人口最主要的腫瘤死因。這提示高原環(huán)境對胃癌的發(fā)病率、死亡率均可能產生影響。因此，系統(tǒng)分析西藏高原環(huán)境與胃癌發(fā)病率及死亡率的關系，能為該地區(qū)胃癌的防治工作提供依據(jù)。但目前國內外對于西藏高原地區(qū)人群胃癌的研究仍十分有限。

1 西藏高原地區(qū)胃癌的流行特征

青藏高原平均海拔4000 米以上，被稱為“世界的屋脊”“第三極”。早在上個世紀70年代關于該地區(qū)惡性腫瘤的統(tǒng)計資料顯示，胃癌居惡性腫瘤死因的第1 位，調整死亡率為27.23/10 萬，明顯高于當時全國的平均水平（15.41/10 萬）［2］。拉薩市部分醫(yī)院2000年至2009年惡性腫瘤住院病例，共2727 例，該時間段胃癌仍處于惡性腫瘤住院患者前2 位，按性別區(qū)分后，胃癌在男性中排第2 位，在女性中排第3 位［3］。2013年至2017年西藏自治區(qū)人民醫(yī)院共收治惡性腫瘤患者1929 例，不同年份間分析，胃癌一直處于該院惡性腫瘤住院患者前3 位［4］。由上述統(tǒng)計分析該地區(qū)胃癌高發(fā)，可能與當?shù)鼐用耧嬍沉晳T、衛(wèi)生條件、幽門螺桿菌感染、遺傳因素有一定關系。

2 高原缺氧環(huán)境與胃癌的關系

目前，國外已有多項研究探索高原地區(qū)癌癥的死亡率同高原環(huán)境的關系[5-6]。Jiang 等[7]發(fā)現(xiàn)居住在高海拔地區(qū)的藏族胃癌患者表現(xiàn)出廣泛的mtDNA 突變譜。線粒體是細胞內半自主的細胞器，在細胞能量代謝、活性氧（ROS）的產生和細胞凋亡中起著重要作用。由于線粒體中可以產生大量的活性氧，mtDNA 極易發(fā)生突變。藏族人群幾代人都生活在極度寒冷和缺氧的氣候中，胃癌的發(fā)病率較高。Garrido 等[8]認為高原缺氧條件與缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）有關。HIFs 是一種具有轉錄靈活性的異源二聚體，具有十分廣泛的靶基因譜，是在細胞缺氧的情況下引導機體細胞為適應缺氧而做出的一系列反應的一類因子。多項研究結果顯示，腫瘤細胞增殖過程中大體都具有缺血缺氧的特點。缺氧的腫瘤組織會引起HIFs 的表達上調。HIF-1α 是細胞對氧反應最重要的調節(jié)因子。在HIF-1α 穩(wěn)定化的結果中，缺氧的細胞可以表達負責細胞增殖、血管生成、轉移和代謝的基因。此外，在生長迅速的腫瘤中，氧氣供應減少。在這種情況下，HIF-1α 通過改變葡萄糖代謝、增加血管生成以及改善轉移條件來幫助這些腫瘤細胞[9]。Nakamura 等[10]研究分析了91 例胃癌切除術樣本，結果顯示，在生存率較差的患者中，HIF-1α 的表達更高。目前，仍需要新的研究來確定基于直接或間接抑制HIF 途徑的癌癥治療的使用，或在腫瘤控制中使用氧氣作為輔助劑。此外，高原環(huán)境會引起氧化應激損傷，削弱體內的抗氧化系統(tǒng)，還可以直接促進活性氧自由基的生成。而氧化應激損傷導致高原地區(qū)居民發(fā)生肺水腫、早衰、高原性腦水腫、腫瘤等疾病的幾率大大升高。

3 高原地區(qū)人群生活飲食習慣與胃癌的關系

僅5%～10% 的癌癥是可歸因于遺傳基因缺陷，其余90%～95%與環(huán)境和生存方式密切相關。就胃癌的人群歸因風險而言，約8%的胃癌可能與家族因素有關。而大多數(shù)癌癥有潛在的可改變因素如煙酒、飲食、陽光照射、感染、壓力、肥胖和缺乏體育鍛煉等，由此認為癌癥是一種可以預防的疾病。

3.1 飲酒

西藏高原常年氣候寒冷，藏族人群喜飲青稞酒，乙醇并非致癌物，而是一種致癌原。具體來說，當乙醇被代謝時，會產生乙醛和自由基；自由基被認為是酒精致癌的主要原因，其通過與DNA 和蛋白質結合，破壞葉酸，導致繼發(fā)性過度增殖。此外，酒精可以激活NFκB 促炎通路[11]，這也可以促進腫瘤的發(fā)生[12]。

3.2 大量進食干肉

受高原氣候及地理條件限制，西藏廣大農牧區(qū)居民普遍飲食較為單調，大部分藏族人群以牧牛為生。人群喜歡進食風干牛羊肉，而大量食用紅肉是幾種癌癥的危險因素，尤其是胃腸道癌癥[13]。盡管Dosil Diaz 等[14]的研究表明，肉類降低了肺癌的風險，但由于下述原因，肉類通常被視為癌癥的風險：肉類烹調過程中產生的雜環(huán)胺是致癌物質。木炭烹調和/或煙熏肉制品會產生有害的碳化合物，如熱解產物和氨基酸，其具有很強的致癌作用。如PhIP（2-氨基-1-甲基-6-苯基-咪唑[4,5-b]吡啶）是熟牛肉中含量最多的誘變劑，約占油炸牛肉總致突變性的20%。亞硝酸鹽和硝酸鹽被用于肉類，因為其與肌紅蛋白結合，抑制肉毒素的產生；然而，其是強大的致癌物。并且西藏高原地區(qū)牧民居多，放牧時習慣飲用牧區(qū)沒有凈化處理的河溝水，且經常飲食不規(guī)律。因此，西藏當?shù)靥厥獾娘嬍沉晳T等因素導致胃癌的發(fā)病和死亡人數(shù)較多。

3.3 水果蔬菜攝入量少

相關研究顯示[10]，大量食用新鮮水果蔬菜、富含硒和鋅的飲用水、充足的鐵和膽固醇可預防胃癌，而熏制、腌制食品多含亞硝酸鹽會增加患胃癌的風險。健康的飲食可以降低幽門螺桿菌的定植或毒力水平，預防或延緩消化性潰瘍或胃癌的發(fā)生。水果和蔬菜對發(fā)生在不同解剖部位的癌癥的保護作用現(xiàn)已取得廣泛共識，且水果和蔬菜中提取的活性成分對癌癥的化學預防作用。但是由于受高原氣候及地理條件限制，西藏廣大農牧區(qū)居民飲食普遍較為單調，富含各種維生素的新鮮蔬菜和水果的攝入較平原地區(qū)明顯偏少，也致使胃癌的發(fā)病率較高。

4 高原環(huán)境與胃癌發(fā)生機制的相關研究

4.1 高強度紫外線輻射

西藏地勢高，紫外線輻射明顯增強，可以引起人體表皮細胞DNA 的損傷。高達10%的癌癥病例可能由電離和非電離輻射引起，通常來自放射性物質和紫外線（UV）、脈沖電磁場。一方面，人類血清中的25-羥基膽鈣化醇大部分來自太陽中波紫外線輻射，具有強大的抗癌活性；另一方面，癌癥發(fā)病的風險可能與太陽紫外線輻射的有害水平有關。流行病學數(shù)據(jù)強示紫外線輻射暴露是黑色素瘤和其他癌癥的主要原因，紫外線輻射可促進癌基因和抑癌基因的突變［15］。

4.2 氧氣與活性氧因素

青藏高原通常高寒缺氧、氣候無常、大部分地區(qū)空氣含氧量只有內地的50%～60%。為了適應這種缺氧環(huán)境，高原人群存在著相當多的生理改變，然而高原環(huán)境中人體血液中的氧氣含量仍明顯降低。在細胞水平，乏氧誘導因子通路調控了多種與缺氧有關的細胞活動。目前許多研究表明，缺氧通路的調節(jié)與癌癥的發(fā)展密切相關。其不僅能調節(jié)癌細胞的生存和增殖，激活這一途徑，并且可以誘導血管生成，逃避免疫監(jiān)視，促使上皮細胞向間充質轉化，甚至發(fā)生遠處轉移[16]。此外，腫瘤自身引起的貧血或治療相關并發(fā)癥導致的貧血也會加劇腫瘤的惡性進展，并且也與HIF-1、HIF-2 相關[17-18]。

4.3 免疫系統(tǒng)及免疫監(jiān)視因素

癌癥生物學家已經認識到免疫逃避是癌癥的六大特征之外的一個新的特征。已知免疫細胞在腫瘤發(fā)展和抑制中均很重要。癌癥免疫監(jiān)視現(xiàn)在已經演變成癌癥免疫編輯的概念[19]。但是對于癌癥預防，癌癥免疫監(jiān)視仍然有效。當細胞處于向癌前細胞轉化的階段時，免疫反應可以消滅這些細胞。免疫治療的成功來自于其能夠分解腫瘤細胞引起的免疫逃避。腫瘤細胞通過釋放分子干擾對腫瘤抗原的免疫反應，這些分子通常被免疫系統(tǒng)用來自我限制激活。一旦抗原受體（T 細胞受體）與抗原結合，在這種情況下腫瘤抗原，T細胞也需要來自共刺激分子CD28 的激活信號才能成為有效的殺傷細胞。T 細胞活化是免疫反應所必需的，但應加以控制，以避免過度活化和自身免疫。一旦激活，T 細胞開始表達共抑制性免疫檢查點分子、細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）[20]。這些分子與B7 的結合產生了T 細胞的抑制信號。腫瘤細胞通過釋放這種共抑制分子來抑制T 細胞并逃避免疫反應。為了腫瘤免疫治療的目的，已經產生了單克隆抗體來對抗這些抑制信號。這是通過CTLA-4、PD-1 或PD-1 配體（programmed cell death- ligand 1，PD-L1）的“免疫檢查點阻斷”實現(xiàn)的。這些單克隆抗體被稱為ipilimumab（CTLA-4 的抑制劑）、nivolumab 和pembrolizumab（PD-1 的抑制劑）以及atezolizumab 和durvalumab（PD-L1 的抑制劑）[20]。上述免疫檢測點阻滯劑的成功是免疫系統(tǒng)參與癌癥發(fā)展控制的有力證據(jù)。在高海拔環(huán)境中，缺氧、紫外線輻射等可能會導致人體的免疫系統(tǒng)受到影響，或許會影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

隨著年齡的增長，癌癥發(fā)生的頻率越來越高，這是由于累積接觸致癌物質，如煙草、感染性病原體和化學品，以及由于激素變化和免疫系統(tǒng)失調導致的身體生理變化。在生理變化中，免疫衰老，可以描述為免疫功能的進行性衰退，以及定性和定量的失調，涉及先天性和適應性兩個方面[21-26]。相反，持續(xù)的病毒和寄生蟲感染引起T 細胞過早衰竭，從而導致免疫監(jiān)視的喪失[22]?？偟膩碚f，感染、癌癥和自身免疫性疾病在老年人中更為常見，并且都與免疫系統(tǒng)的變化有關[23-25]。

4.4 腫瘤代謝相關因素

高原藏族人群為了適應高寒缺氧的環(huán)境，其體內糖類、脂肪、蛋白質的代謝產生了一系列的變化。一些研究發(fā)現(xiàn)高原人群的肥胖、糖尿病、高血脂的發(fā)生率較低，因此與其相關的惡性腫瘤發(fā)病率也較低[27-30]。有關高原藏族人群蛋白質、氨基酸、糖類、脂肪等腫瘤代謝相關因素的研究，對于惡性腫瘤的發(fā)展具有重要的意義。代謝失調是癌癥最常見和可識別的特征之一[31-32]，盡管相關的代謝表型不一定是固定的，并且可以根據(jù)底物的可用性和增殖、生長和細胞生存的代謝需求而改變。增殖性癌細胞改變其代謝碳水化合物、脂類和肽的能力，以滿足增加的能量需求，并提供合成代謝前體，以支持必需的核酸和蛋白質生物合成和膜生物生成[33]。這些過程緊密地交織在一起，導致了一個擴展的代謝系統(tǒng)，提供了更大的靈活性，以適應不斷增殖的細胞需求以及不斷變化的環(huán)境條件和波動的底物可用性。在癌癥中，脂肪形成和分解表型可以共存，F(xiàn)A 被引導到結構和信號脂質的生物合成中[34]。細胞代謝的改變對快速增殖的癌細胞的合成代謝和分解代謝需求的增加至關重要。所有快速增殖的細胞都需要增加核酸生物合成、膜生物合成和蛋白質合成來增加生物量代謝重編程和失調，這被廣泛認為是癌癥發(fā)生和發(fā)展的絕對先決條件的相關因素。然而，代謝變化是否構成致癌過程中的必經步驟，仍不完全清楚。在高原缺氧環(huán)境中，人類骨骼肌、心肌的耗糖量均會增加，同時脂肪細胞也表現(xiàn)出更高的葡萄糖轉運蛋白表達能力，所以高原人群的血糖及血谷氨酸濃度偏低。由于腫瘤細胞的增殖需要與正常的組織競爭葡萄糖、蛋白質等營養(yǎng)物質，這或許是影響高原人群腫瘤發(fā)生率與死亡率的一個因素，但目前仍缺乏高原地區(qū)人群腫瘤代謝特征的研究。

5 結語與展望

綜上所述，從基礎醫(yī)學研究角度分析，國外的研究針對高原地區(qū)胃癌的發(fā)展已經有了較豐富的體內外研究，并且有少部分研究初步探索了西藏地區(qū)藏族人群胃癌存在不同于其他地方和人群的獨特之處。雖然國內有大量西藏地區(qū)胃癌病例的資源，但大多為發(fā)病率、死亡率的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，缺乏細胞、基因等層面的更深入的研究。目前，西藏地區(qū)臨床上治療胃癌的效果及此病患者的預后仍較差，早期篩查、早期診斷、早期治療可顯著提高胃癌患者的臨床療效，挽救其生命。但是西藏地區(qū)的健康教育、人群健康意識不足，胃癌初篩工作落后，加強藏區(qū)人群健康教育和胃癌篩查工作可以使胃癌早診斷早治療，提高總體生存率。因此，西藏地區(qū)胃癌的防治一方面需要加強對該地區(qū)健康生活方式的宣傳教育，倡導食用新鮮水果蔬菜、富含硒和鋅的飲用水，避免食用熏制或腌制食品。健康的飲食可以降低幽門螺桿菌的定植或毒力水平，預防或延緩各種消化道癌前病變的發(fā)生；另一方面提倡長期、間斷、低流量氧氣吸入及呼吁人群避免長時間暴露在日光下，做好防護，預防細胞發(fā)生基因突變。此外還要大力開展胃癌的“早篩、早診、早治”工作，加強對人群的健康教育，提高胃癌患者的總體生存率。目前，對這個特殊群體進行更深入的研究，可以讓研究者從多個角度認識胃癌的發(fā)生、發(fā)展，并可以為該地區(qū)胃癌的防治工作提供依據(jù)。