孫君昭，程崗，張劍寧

0 引言

目前，肺癌仍是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率逐年上升。局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移使很多肺癌患者預(yù)后不佳，其中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)30%～50%[1]，20%～50%的非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC）患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2]，而存活兩年以上的小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更是高達(dá)60%～80%[3]。腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段有全腦放療（whole brain radiotherapy,WBRT）、立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery,SRS）、外科手術(shù)和化療[4]。近年來(lái)隨著對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤研究的不斷深入，治療技術(shù)的不斷進(jìn)步以及多學(xué)科治療手段的融合交流，很多分子靶向治療、抗血管生成治療乃至免疫治療也為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)獲益，有效延長(zhǎng)患者生存期，改善生活質(zhì)量[4]。所以制定綜合治療方案已經(jīng)逐漸成為臨床上個(gè)體化治療的熱點(diǎn)，本文就肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一綜述。

1 外科手術(shù)治療

手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移瘤患者重要的治療選項(xiàng)，可有效地解除癥狀性占位效應(yīng)，獲取病理標(biāo)本，進(jìn)一步行基因檢測(cè)以及PD-L1表達(dá)檢測(cè)，對(duì)放射性壞死與腫瘤復(fù)發(fā)也可以進(jìn)行鑒別。在部分患者中，切除多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤可能是有益的。對(duì)于那些有復(fù)發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，也可以考慮手術(shù)治療。手術(shù)方法建議整塊切除，而不是分塊切除，以降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是腫瘤位于后顱窩。盡管較大的腫瘤（直徑>3 cm）不經(jīng)內(nèi)部減壓是不可能完全切除的，但在分塊切除轉(zhuǎn)移瘤后，軟腦膜播散的風(fēng)險(xiǎn)可能較高。患者轉(zhuǎn)移瘤位于重要功能區(qū)的皮層區(qū)域，術(shù)中定位是一種有效的方法，既能進(jìn)行超出邊緣的切除術(shù)，又能最大限度地降低運(yùn)動(dòng)皮層或皮質(zhì)脊髓束或其他重要功能區(qū)域的圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。影像學(xué)和影像引導(dǎo)技術(shù)的進(jìn)步也提高了腦轉(zhuǎn)移瘤患者的全切除率。大量臨床試驗(yàn)探索手術(shù)與放療、靶向治療結(jié)合的效果，如最初有試驗(yàn)證實(shí)關(guān)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者行手術(shù)切除加全腦放療（whole brain radiotherapy,WBRT）較單行WBRT更能改善患者的預(yù)后、提高生存獲益[5]。

現(xiàn)代外科手術(shù)方法通常包括術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航和皮層定位、功能束顯像、激光間質(zhì)熱治療（laser interstitial thermotherapy,LITT）、機(jī)器人技術(shù)等。所有這些都是用來(lái)最大限度地切除腫瘤或控制并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者或SRS治療后出現(xiàn)放射性壞死的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，在一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中，LITT已被證明是一種有效的治療方法。顱內(nèi)腫瘤的數(shù)量及手術(shù)次數(shù)、術(shù)后放療或聯(lián)合靶向/免疫藥物治療均能影響患者的預(yù)后[6]。

2 放射治療

2.1 全腦放療

隨著靶向、免疫等內(nèi)科治療的進(jìn)展，越來(lái)越多的證據(jù)支持使用立體定向放射外科，但WBRT仍然是腦轉(zhuǎn)移瘤一個(gè)重要的治療選項(xiàng)，只是盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。WBRT適用于顱內(nèi)病灶較多（>10個(gè)）以及軟腦膜播散患者。2018年Cochrane綜述的最新結(jié)論支持使用10次分割30 Gy的方案，而不是常規(guī)的20次分割40 Gy，方案劑量的不同與生存期和神經(jīng)系統(tǒng)功能的改善有關(guān)聯(lián)。對(duì)預(yù)后差的腦轉(zhuǎn)移患者，如多發(fā)、老年患者，可考慮予以20 Gy（分5次完成）的短療程WBRT分割方案。全脊髓放療常采用36 Gy（20次分割）方案。治療中應(yīng)充分考慮患者的癥狀、腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、腦水腫情況以及對(duì)認(rèn)知功能的影響，合理地選擇劑量分割[7]。

WBRT遲發(fā)性不良反應(yīng)，包括記憶力下降、思維混亂和腦白質(zhì)病，通常是患者和醫(yī)生最關(guān)心的。來(lái)自198例患者的Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，抗膽堿酯酶多奈哌齊可能會(huì)改善治療前有認(rèn)知功能障礙的患者放療后的認(rèn)知癥狀，但總體而言，該研究沒(méi)有顯示出任何總體獲益的效果[8]。海馬保護(hù)性WBRT（hippocampal avoidance,HA-WBRT）可能會(huì)緩解常規(guī)WBRT對(duì)神經(jīng)認(rèn)知的影響[9]。多項(xiàng)研究對(duì)保護(hù)海馬的WBRT進(jìn)行探索，將海馬區(qū)最大照射劑量限制在9～16 Gy，這樣可降低神經(jīng)認(rèn)知功能下降的發(fā)生率，且治療后海馬區(qū)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的概率僅為1.4%～4.5%。有研究顯示，如果患者在開始WBRT的3天內(nèi)接受美金剛治療，認(rèn)知能力下降的時(shí)間明顯較長(zhǎng)，而且如果進(jìn)行WBRT治療，美金剛現(xiàn)在被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)性治療[10]。

2.2 立體定向放射外科治療

在過(guò)去的十幾年中，單純SRS治療已經(jīng)成為一般狀態(tài)良好和1～4處新診斷的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

2.2.1 手術(shù)切除聯(lián)合放射外科治療 多中心試驗(yàn)顯示術(shù)后SRS治療較術(shù)后WBRT更能保留神經(jīng)認(rèn)知功能。一項(xiàng)單中心研究隨機(jī)對(duì)接受1～3處腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后的患者的瘤腔進(jìn)行SRS治療，主要終點(diǎn)是手術(shù)瘤腔的局部復(fù)發(fā)。觀察組1年的局部控制率為43%，而接受術(shù)后瘤腔SRS治療的患者1年局部控制率為72%（P=0.015）[11]。2018年發(fā)表的JCOG0504試驗(yàn)結(jié)果表明，在手術(shù)切除的1～4處腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，相對(duì)于WBRT，挽救性SRS治療顯示非劣效性，總體生存期（overall survival,OS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究證實(shí)SRS治療是一種有效的輔助治療方法，可以降低手術(shù)切除后腫瘤瘤床局部復(fù)發(fā)的可能性[12]。

術(shù)前SRS治療也被探索作為手術(shù)切除的輔助手段，因?yàn)槭中g(shù)后短期內(nèi)瘤腔的形狀和大小隨時(shí)間變化，瘤腔的外形勾畫存在困難，術(shù)后WBRT及術(shù)后SRS局部復(fù)發(fā)率更高，發(fā)生軟腦膜擴(kuò)散（leptomeningeal disease,LMD）以及放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)更高，而研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前SRS可提高局部控制率并可以減少軟腦膜播散以及放射性壞死的發(fā)生[13]。此外，隨時(shí)間變化的瘤腔的形狀和大小以及腫瘤在手術(shù)通道和硬腦膜中種植播散的風(fēng)險(xiǎn)，使瘤腔結(jié)構(gòu)的勾畫不太明確。術(shù)前SRS治療可以使軟腦膜播散發(fā)生率最小化[13]。

2.2.2 多發(fā)性（>4處）腦轉(zhuǎn)移瘤的放射外科治療 根據(jù)2014年日本多中心前瞻性研究報(bào)告，SRS治療的適應(yīng)證已經(jīng)擴(kuò)大到≤10處的腦轉(zhuǎn)移瘤的患者。一項(xiàng)多中心研究顯示，接受SRS治療的2～4處腦轉(zhuǎn)移瘤患者與5～15處腦轉(zhuǎn)移瘤患者在OS方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示使用WBRT或SRS治療的決定不應(yīng)該僅僅基于≤15處病灶的患者的腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目[14]。事實(shí)上，腦轉(zhuǎn)移瘤總體累積體積>12或13 cm3可能比腦轉(zhuǎn)移瘤總體累積數(shù)目更能預(yù)測(cè)OS[15]。目前有幾項(xiàng)研究正在探索SRS治療≥20處腦轉(zhuǎn)移瘤患者的療效。

2.2.3 分割放射外科 對(duì)于體積較大的轉(zhuǎn)移瘤常常不能用單次SRS治療進(jìn)行局部控制，因此使用分割放射外科治療（2～5次分割）。已發(fā)表的報(bào)告顯示，與單次分割方法相比，多次分割和分階段放射外科治療局部控制水平有所改善，有可接受的不良反應(yīng)率。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于體積大的（直徑>3 cm）、有術(shù)后瘤腔或靠近敏感結(jié)構(gòu)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，可以考慮分割放射外科治療[16]。

2.2.4 多療程的放射外科治療 對(duì)于復(fù)發(fā)患者可重復(fù)進(jìn)行SRS治療，以推遲使用WBRT，這一策略已經(jīng)取得了良好的效果，也使神經(jīng)認(rèn)知功能（neurocognitive function,NCF）和生活質(zhì)量（quality of life,QOL）得以維持。未來(lái)的研究將有助于確定哪些患者最有可能受益于多個(gè)療程SRS的治療[17]。

3 內(nèi)科治療進(jìn)展

3.1 化療

化療仍然是肺癌腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療手段之一。由于缺乏對(duì)血腦屏障（blood brain barrier,BBB）的穿透性和存在外排泵，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物在腦轉(zhuǎn)移瘤管理方面的作用有限。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤來(lái)說(shuō)，雖然其BBB已經(jīng)被破壞，但是化療藥的分布也會(huì)受到不同程度的限制。傳統(tǒng)上，一旦所有的手術(shù)和放療選擇用盡，有難治性疾病的患者大多數(shù)會(huì)使用化療。幾項(xiàng)在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中探索系統(tǒng)性藥物聯(lián)合應(yīng)用的試驗(yàn)，包括常用的化療藥物如順鉑聯(lián)合培美曲塞、順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇聯(lián)合順鉑、培美曲塞聯(lián)合順鉑、伊立替康聯(lián)合卡鉑、依托泊苷聯(lián)合順鉑以及依托泊苷聯(lián)合替莫唑胺等，都未能顯示出令人滿意的反應(yīng)率[18]。

3.2 分子靶向藥物治療

靶向治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段。

3.2.1 EGFR 15%～35%的原發(fā)性NSCLC中檢測(cè)到有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變的激活，在亞裔患者中發(fā)現(xiàn)的EGFR突變比例更高。EGFR突變型NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的可能性較高，但與EGFR野生型腦轉(zhuǎn)移瘤患者相比，預(yù)后更好。EGFR抑制劑即表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）。初步報(bào)告支持第一代EGFR抑制劑（吉非替尼和厄洛替尼）在小型研究系列的患者中的療效。可隨著EGFR基因20號(hào)外顯子T790M的突變，第一代EGFR抑制劑會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，這也是第一代藥物最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制。第二代和第三代抑制劑，如阿法替尼和奧希替尼，可另外針對(duì)EGFR T790M突變。在腦轉(zhuǎn)移患者治療中，第三代EGFR TKI奧希替尼的無(wú)進(jìn)展生存期優(yōu)于第一代EGFR TKI吉非替尼和厄洛替尼。且?jiàn)W希替尼對(duì)經(jīng)過(guò)第一代EGFR TKIs治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者仍然有效，現(xiàn)已成為一線首選的治療方法[19]。EGFR T790M的突變并不是選擇奧希替尼的硬性要求。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，伴有軟腦膜轉(zhuǎn)移且EGFR基因敏感突變陽(yáng)性的NSCLC患者接受奧希替尼治療組較其他治療組的OS明顯延長(zhǎng)（17.0vs.5.5月，P<0.01），且與EGFR T790M的突變狀態(tài)無(wú)關(guān)[20]。

3.2.2 ALK 約4%的NSCLC患者存在ALK重排。中國(guó)NSCLC患者ALK融合基因的陽(yáng)性率為3%～11%。目前，中國(guó)已經(jīng)獲批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿來(lái)替尼、色瑞替尼和恩莎替尼。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中[21]，第一代ALK抑制劑克唑替尼與化療相比，在顱內(nèi)活性（12周和24周疾病控制率）方面有所改善。新的ALK抑制劑，如阿來(lái)替尼、色瑞替尼、布加替尼和勞拉替尼，與克唑替尼相比具有較高的血腦屏障穿透水平和較高的顱內(nèi)活性。一項(xiàng)包含303例患者的隨機(jī)性試驗(yàn)證實(shí)，阿來(lái)替尼組12%的患者有顱內(nèi)疾病進(jìn)展，而克唑替尼組為45%（HR=0.16,95%CI:0.1～0.28,P<0.001）[22]。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)顯示[23]，在ALK重排的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，布加替尼的應(yīng)答率為78%，而克唑替尼的應(yīng)答率為29%。勞拉替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中[24]，腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析結(jié)果顯示，勞拉替尼組的顱內(nèi)ORR為82%，顱內(nèi)CR率為71%；克唑替尼組的顱內(nèi)ORR為23%，顱內(nèi)CR率為8%。因此，阿來(lái)替尼已成為有ALK重排的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的一線治療，色瑞替尼和布加替尼都被認(rèn)為是很好的替代選擇。勞拉替尼可能是ALK-TKI耐藥突變型NSCLC和ALK-TKI治療后的CNS進(jìn)展性轉(zhuǎn)移的有效治療策略[25]。與使用勞拉替尼作為一線治療相比，勞拉替尼在艾樂(lè)替尼或色瑞替尼后的序貫治療可能會(huì)延長(zhǎng)PFS和OS，為晚期腫瘤患者帶來(lái)光明。對(duì)于靶向藥物的臨床應(yīng)用研究仍在進(jìn)行，期待未來(lái)有更多新的結(jié)果公布。

3.2.3 ROS1 有1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因?？诉蛱婺釣槟壳爸袊?guó)唯一批準(zhǔn)的ROS1-TKI，可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療選擇。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結(jié)果顯示，恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為55.0%[26]。

4 免疫治療進(jìn)展

免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（PD-1）和其配體1（PD-L1）對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定治療效果。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)顯示，接受抗PD-1抗體派姆單抗治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者，顱內(nèi)應(yīng)答率為33%。目前對(duì)EGFR和ALK陰性的高PD-L1（測(cè)定>50%）表達(dá)的NSCLC患者可采用派姆單抗的免疫治療為一線治療，此外如尼魯單抗和阿特珠單抗可作為晚期NSCLC一、二線治療；Ⅲ期的NSCLC患者在同步放化療后使用PD-L1抑制劑PFS明顯延長(zhǎng)，耐受性也較好[27]。帕博利珠單抗單藥一線和一線以后治療PD-L1≥1%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為29.7%。KEYNOTE-189研究中對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析顯示，與安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類相比，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類顯著延長(zhǎng)了腦轉(zhuǎn)移瘤患者的OS，分別為19.2和7.5月（HR=0.41,95%CI:0.24～0.67）。目前PD-1和PD-L1單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究多為回顧性分析，但這些研究均顯示了療效[28]。9LA研究是O+Y雙免治療（Nivolumab+Ipilimumab）聯(lián)合2周期短化療一線治療晚期NSCLC的臨床研究，基線有腦轉(zhuǎn)移的患者接受雙免+短化療的PFS明顯延長(zhǎng)，雙免組PFS為13.5月，而化療組僅為4.6月，HR=0.36；OS也明顯延長(zhǎng)，雙免組OS為19.3月，而化療組僅為6.8月，HR為0.43。結(jié)果顯示，有腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者從雙免+短化療方案中獲益更大[29]。

5 抗血管生成治療進(jìn)展

在傳統(tǒng)治療干預(yù)基礎(chǔ)上，積極探索聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成藥物治療成為重要研究方向之一。BRAIN研究中晚期非鱗NSCLC伴無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療，6月無(wú)進(jìn)展生存率為56.5%，中位PFS為6.7月，中位OS為16.0月，ORR為62.7%，其中顱內(nèi)病灶ORR為61.2%，最常見(jiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（43.3%）和血小板下降（11.8%）[30]。Gubens等[31]的薈萃分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療晚期肺癌伴腦轉(zhuǎn)移，PFS和OS分別為7.2和14.8月，未發(fā)生腦出血事件。以上研究提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期肺癌伴腦轉(zhuǎn)移具有良好的療效和安全性，未增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。

雷莫蘆單抗是一種完全人源化的IgG抗體，高親和力選擇性結(jié)合VEGFR-2的胞外域，特異性阻斷VEGFR-2和其配體結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。REVEL研究證實(shí)了多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗二線治療鉑類藥物一線治療失敗的晚期肺癌的有效性和安全性[32]。

安羅替尼是一種小分子TKI，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。對(duì)ALTER-0303研究中肺癌腦轉(zhuǎn)移亞組人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，安羅替尼組較安慰劑組PFS明顯延長(zhǎng)（4.17月vs.1.30月，HR=0.29,P<0.01），OS有獲益的趨勢(shì)（8.57vs.4.55月，HR=0.72,P=0.171），安羅替尼組患者的顱內(nèi)病灶客觀緩解率（objective response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）分別為14.3%和85.7%。多因素分析顯示，接受安羅替尼治療與更長(zhǎng)的顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間（time to brain progression,TTBP）有關(guān)（HR=0.11,P=0.001），安羅替尼組較安慰劑組有較高的神經(jīng)毒性（18.4%vs.8.4%,P=0.007）和精神癥狀（49.3%vs.35.7%,P=0.008）發(fā)生率，但與梗死或腦出血無(wú)關(guān)，提示安羅替尼對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移有潛在的療效[33]。

6 靶向和免疫治療聯(lián)合放射治療

Yomo等回顧性分析了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)是否使用EGFR-TKI分為兩組：238例患者在第一次SRS時(shí)和（或）SRS后至少3周接受藥物治療和370例患者單純接受SRS治療。EGFR-TKI組患者的ARE風(fēng)險(xiǎn)傾向較高，但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。在另一項(xiàng)回顧性研究中，196例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受TKI（吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺幔┖蚐RS聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，組合治療或TKI耐藥后的SRS治療是影響放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[35]。目前，關(guān)于EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT或SRS是否可獲益、不良反應(yīng)能否耐受的前瞻性研究結(jié)論不甚一致，需要進(jìn)行更深入的臨床研究證實(shí)[36]。Johung等研究結(jié)果顯示，90例ALK重排的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，84例患者接受SRS或WBRT治療，86例患者接受ALK抑制劑（克唑替尼、色瑞替尼、阿來(lái)替尼）治療。KPS>90、無(wú)腦外轉(zhuǎn)移、無(wú)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤前ALK抑制劑病史與生存期改善相關(guān)[37]。

為了闡明免疫治療或靶向治療在SRS治療后的安全性和有效性，Cho等[38]對(duì)496例接受SRS治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行了回顧性分析，同時(shí)接受免疫治療或靶向治療的患者在SRS治療后的生存期明顯長(zhǎng)于未接受免疫治療或靶向治療的患者（P<0.001）。SRS治療時(shí)或治療后，與免疫治療或靶向治療相關(guān)的放射反應(yīng)、放射性壞死或病灶內(nèi)出血的發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，同步使用SRS與免疫治療或靶向治療，總體生存率提高，且與SRS相關(guān)的并發(fā)癥未見(jiàn)增加。

SRS結(jié)合免疫治療，特別是這兩種干預(yù)手段的實(shí)施順序，對(duì)于確定腦轉(zhuǎn)移瘤患者的最佳治療方法非常重要。考慮到SRS治療照射一個(gè)或多個(gè)病變后會(huì)增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫的潛力，通常被稱為遠(yuǎn)隔效應(yīng)[39]。目前具體機(jī)制還未完全確定，但合理地將免疫療法和放射療法結(jié)合起來(lái)，增強(qiáng)遠(yuǎn)隔效應(yīng)將為抗腫瘤帶來(lái)更大的獲益。免疫治療僅在部分有良好療效和耐受性的患者應(yīng)用，應(yīng)該對(duì)其適應(yīng)人群、療效及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行進(jìn)一步研究探討，完善免疫治療模式即合理地使用免疫聯(lián)合化療、放療等治療方式，使患者受益。

7 總結(jié)

隨著手術(shù)治療、化療、放射治療、靶向藥物治療、免疫治療和抗血管生成治療的發(fā)展，肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的治療效果有了很大的提高，患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，生活品質(zhì)提高。通過(guò)多學(xué)科的聯(lián)合，個(gè)體化治療越來(lái)越接近現(xiàn)實(shí)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步將使我們對(duì)每位患者進(jìn)行個(gè)體化分析，更好地描述腦轉(zhuǎn)移瘤的風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估患者的預(yù)后，并制定出最佳治療策略，進(jìn)一步提高患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量。