王艷麗，寧宇，丁瑩

（黑龍江護(hù)理高等?？茖W(xué)校，黑龍江 哈爾濱 150000）

酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷，其中包括酒精性脂肪肝（AF）、酒精性肝炎（AH）、酒精性肝纖維化（AHF）與肝硬化（AC）。本病初期表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性，進(jìn)而發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前，西醫(yī)治療酒精性肝病的途徑較單一，多采用能量支持、加速乙醇-乙醛-乙酸代謝、降低免疫反應(yīng)減輕二次打擊、抗過氧化和對癥治療等方法來緩解癥狀［1］，但療效欠佳。而中醫(yī)采用整體觀念和辨證論治，通過方劑用藥配伍規(guī)律，在酒精性肝病的治療方面凸顯出巨大優(yōu)勢。故本文主要對中醫(yī)藥治療酒精性肝病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，希望為臨床治療酒精性肝病提供更多參考。

1 病因病機(jī)

《諸病源候論》中提到：“酒性有毒，而復(fù)大熱，飲之過多，故毒熱氣滲溢經(jīng)絡(luò)，浸溢臟腑，而生諸病也”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，酒乃濕熱有毒之物，長期過飲則濕熱酒毒內(nèi)蘊，傷害脾胃，日久則肝、脾、腎三臟失調(diào)，導(dǎo)致肝腎陰虧，耗傷氣血，繼而陰損及陽、陰陽兩虛［2］。酒精性肝病可歸屬于“傷酒”“脅痛”“積聚”“酒癖”“酒脹”“酒疸”“酒臌”等范疇?！栋Y因脈治·內(nèi)傷黃疸》中首次提到“酒疸”，描述為：“身目俱黃，心熱足熱，懊時時欲吐，小便赤，腹?jié)M，鼻燥，胸中熱痛，下之，久久為黑疸，目青面黑，心中如啖蒜狀，大便黑，皮膚不仁，此皆酒疸之癥。酒疸之因，其人以酒為事，或饑時浩飲，大醉當(dāng)風(fēng)、入水，兼以膏粱積熱，互相蒸釀，則酒疸之癥成矣”?！吨T病源候論》中提到：“夫酒癖者，因大飲酒后，渴而引飲無度，酒與飲俱不散，停滯在于脅肋下。結(jié)聚成癖，時時而痛，因即呼為酒癖。其狀，脅下弦急而痛”?！毒霸廊珪分刑岬剑骸爸T臌之中尤以酒臌最難治之”。由此可見，早在數(shù)百年前，古人就意識到了過量飲酒的危害。

近代許多醫(yī)家對酒精性肝病有了新的認(rèn)識。劉光偉教授從脾胃來論治本病，他認(rèn)為本病以濕邪貫穿疾病全程［3］。早期為過量飲酒，酒毒中濕熱之邪損傷脾胃，中期氣、血、痰相互搏結(jié)導(dǎo)致濕、熱、瘀、虛相互作用，縱酒不止的后期為氣、血、水互結(jié)而成。盧秉久教授在辨證論治的思想指導(dǎo)下，認(rèn)為酒精性肝病不同病變階段分別屬于“酒痞”“酒癖”“酒臌”范疇［4］。因長期嗜酒過度而致“濕熱內(nèi)生”，脾失健運，胃失受納，不能很好腐熟水谷精微，日久濕熱酒毒進(jìn)一步影響氣血運行，此時肝失疏泄、脾失健運致脈道不通，阻滯氣血津液運行及輸布而致“氣滯血瘀”，酒毒化濕攜熱相互搏結(jié)，停滯于脅下，結(jié)為積塊，病情繼續(xù)拖延，瘀血痰濕相互搏結(jié)滯于脘腹而致脾、胃損傷，氣血虧損日久而致腎傷，最后致肝、脾、腎同病。周文偉等［5］認(rèn)為，稟賦不足、脾胃虛弱為本病的內(nèi)因，濕熱酒毒之邪為本病的外因，臟腑虛弱受損為本病的主要病機(jī)。

故此，酒精性肝病是由于長期大量飲酒，酒毒濕熱之邪傷肝損脾，肝失疏泄與脾失健運，氣血不和，痰濕內(nèi)生，痰濕熱相互搏結(jié)［2］，最終導(dǎo)致形成本虛標(biāo)實或虛實夾雜之證。其中先天的稟賦不足，脾胃虛弱，后天的長期過量飲酒形成的“濕熱體質(zhì)”，臟腑功能失調(diào)為本病的發(fā)病基礎(chǔ)，且脾胃虛弱為本病的基本病機(jī)。

2 辨證分型

明代王肯堂《證治準(zhǔn)繩·積聚》云：“治療是病必分初、中、末三法”?！夺t(yī)學(xué)心悟》亦云：“方從法出，法隨證立”。許多醫(yī)家根據(jù)不同階段證候的不同，結(jié)合中醫(yī)辨證論治的獨特優(yōu)勢，對酒精性肝病辨證分型論治。

李丹青等［6］認(rèn)為本病初期以肝郁脾虛、濕郁互結(jié)為主要臨床證型，治法以疏肝理氣、健脾化濁為主；基本方藥為黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、柴胡、陳皮、半夏、茯苓、枳實、生山楂、葛根、川楝子及藿香等；臨床上可選用逍遙散、小柴胡湯及柴胡疏肝散等隨證加減治療。中期以濕熱痰阻、氣滯血瘀為主要臨床證型，治法以清利濕熱、化瘀通絡(luò)為主；采用的基本方藥為柴胡、白芍、白術(shù)、紅花、赤芍、黃芪、黨參、川芎、虎杖、枳椇子、砂仁、厚樸、青皮、丹參、桃仁、茵陳、梔子、佩蘭、蒲公英、陳皮、茯苓、香附、五靈脂、蒲黃、大腹皮及鱉甲等；臨床上選用茵陳蒿湯和膈下逐瘀湯進(jìn)行隨癥加減，可以起到很好的療效。末期即晚期的主要臨床證型為濕熱痰阻、氣滯血瘀，治法以扶正固本、行氣化瘀、逐水利濕為主，并且考慮到病情應(yīng)注意扶正祛邪，標(biāo)本兼治；基本方藥為柴胡、黨參、黃芪、砂仁、白術(shù)、郁金、虎杖、枳椇子、厚樸、川楝子、生大黃、何首烏、附子、茵陳、桃仁、大腹皮、澤瀉、豬苓、丹參、赤芍、當(dāng)歸、白芍、柴胡、陳皮、半夏、茯苓、枳實、五靈脂、蒲黃炭、鱉甲和冬蟲夏草等；臨床上可以用復(fù)元活血湯合連樸飲加減進(jìn)行治療。

方子燕等［7］認(rèn)為本病應(yīng)把祛瘀解毒貫穿治療的始終，并根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)，按以下四種類型進(jìn)行辨證治療。①酒濕瘀積型：治以疏肝理脾、清熱解毒；②濕熱毒瘀肝絡(luò)受損型：治以清熱解毒、祛瘀和絡(luò)；③肝陰虧損瘀毒內(nèi)積型：治以養(yǎng)陰柔肝、解毒消瘀；④水瘀互結(jié)脾腎陽虛型：治以通陽利水、消瘀解毒、健脾和營。

蔣琴等［8］認(rèn)為對于本病的治療，早期應(yīng)以清熱解毒、祛瘀化濕為主，可用小柴胡湯加減；中期應(yīng)為疏肝理氣、清熱活血為主，采用平胃散合龍膽瀉肝湯加減；后期以行氣活血、攻補(bǔ)兼施為主，常用一貫煎合膈下逐瘀湯加減來治療。

雖然每位醫(yī)家的辨證思路都不一樣，但從中醫(yī)的整體觀念而言，最終目的均是扶正祛邪，調(diào)和肝、脾、腎，從而治愈疾病。

3 方劑治療

3.1 葛花解酲湯

在治療酒精性肝病中，最具代表性的就是李東垣創(chuàng)立的葛花解酲湯（由葛花、澤瀉、豬苓、茯苓、砂仁、豆蔻、青皮、陳皮、木香、干姜、神曲、人參及白術(shù)組成），治療“飲酒太過，嘔吐痰逆，心神煩亂，胸膈痞塞，手足戰(zhàn)搖，飲食減少，小便不利”。主張發(fā)汗并利小便，“上下分消其濕”，兼有扶正之功效。“止當(dāng)發(fā)散，汗出則愈，其次莫如利小便，二者上下分消其濕”的方法，使其清宣與利水并行，以分消酒濕為主。此方充分體現(xiàn)了李東垣攻補(bǔ)兼施的治法。

張明昊等［9］將小鼠分為醉酒模型組、對照組與葛花解酲湯組，探討葛花解酲湯的解酒護(hù)肝效應(yīng)，并比較常規(guī)指標(biāo)的效應(yīng)差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛花解酲湯組翻正反應(yīng)、耐受時間、消失持續(xù)時間、睡眠潛伏時間和持續(xù)時間均得到了顯著的改善?？梢姼鸹ń怩梢詼p緩酒精對大腦的刺激作用，具有顯著的醒酒、防醉與保肝護(hù)肝的作用。

許皖［10］從葛花解酲湯中的君藥，即葛花與枳椇子的配伍劑量出發(fā)，采用一次白酒灌胃和多次白酒連續(xù)灌胃來復(fù)制急性酒精性肝損傷模型，測定對急性酒精性肝損傷小鼠酒后不同時間血清中ALT、AST、ALP、CHO、TG、ALB 與TP 的含量影響，從而確定兩者配伍對解酒保肝的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛花-枳椇子（2∶1）組在解酒護(hù)肝方面效果最優(yōu)。

鄒尚亮研究表明，葛花解酲湯可加快急性中毒小鼠的酒精代謝速度，對于慢性酒精性肝損傷的肝組織病理形態(tài)改變有很好的治療效果，且君藥葛花對乙醇脫氫酶的升高具有特效性，對促進(jìn)乙醇的分解有重要作用［11］。

上述實驗研究表明，葛花解酲湯具有明顯的解酒與保肝護(hù)肝的作用，并且對酒精性肝病的預(yù)防及治療有積極的作用。

3.2 小柴胡湯

小柴胡湯以“往來寒熱、胸脅苦滿、默默不欲飲食、心煩喜嘔、口苦、咽干、目眩、脈弦”為主癥。此方由柴胡、黃芩、人參、炙甘草、半夏、生姜和大棗組成。柴胡為本方的君藥，其性味辛苦酸，微寒，歸肝、膽經(jīng)。柴胡尤其善走半表半里，為治療少陽病的要藥，與黃芩配伍既可透達(dá)少陽在表之邪，又可清泄少陽在里之熱。原方柴胡與黃芩的比例為8∶3，正邪兼顧，為和解少陽的代表方劑。此方有疏肝利膽的作用，現(xiàn)代臨床常用于治療肝病，而酒精性肝病最先累及肝臟，隨著現(xiàn)代研究的深入，小柴胡湯及其加減也更多地應(yīng)用于酒精性肝病的治療中。

現(xiàn)代研究表明，小柴胡湯在防治肝病方面有抑制纖維化發(fā)展、改善肝損傷、抗炎、抗病毒和抑制脂肪的生成等作用［12］。

張珊珊等［13］選取86 例酒精性肝病患者隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組患者給予小柴胡湯加減治療，對照組服用硫普羅列寧片，治療2 個月后，觀察組患者療效顯著，小柴胡湯不僅可以改善肝的功能狀態(tài)，且用藥安全性高，相比硫普羅列寧不良反應(yīng)小。

有實驗表明，小柴胡湯的含藥血清能夠抑制肝星狀細(xì)胞活化，可以改善大鼠的肝纖維化，減輕肝損害［14］。

3.3 茵陳五苓散

茵陳五苓散原方記載于《金匱要略》，主要功效為溫陽化氣、利濕行水。此方由茵陳、澤瀉、白術(shù)、豬苓、茯苓和桂枝組成。茵陳通利小便，澤瀉利水排濁，尤瀉腎濁，配豬苓和茯苓加強(qiáng)利水之功效，白術(shù)以健脾利濕，桂枝溫通血脈、溫陽化氣。

吳景波［15］認(rèn)為，茵陳五苓散既可有效幫助濕熱蘊脾型酒精性肝病患者改善肝功能指標(biāo)，不能縮短患者臨床治療時間，最大程度保證了患者肝功能不會受到藥物性傷害，有利于提高患者的生活質(zhì)量。這與韓方方等研究結(jié)果一致［16］。

ZHANG 等［17］通過對肝纖維化代謝組織學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)本方可通過促進(jìn)尿素循環(huán)、減少血氨積累、減少氧化應(yīng)激、改善甘油磷脂代謝等，從而治療肝纖維化。

4 單味中藥治療

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)許多中藥單體對于解酒、保肝以及治療酒精性肝病方面具有顯著效果。且具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點和低毒副作用的獨特優(yōu)勢。

4.1 枳椇子

枳椇子為鼠李科植物枳椇（Hovenia acerbaLindl.）的干燥成熟種子，其首次記載于《唐本草》，味甘、性平，歸胃經(jīng)，有解酒毒、止渴除煩、止嘔逆、利水消腫之功效。QIU 等［18］通過實驗表明，枳椇子提取物可通過調(diào)節(jié)大鼠腸道-肝軸的異常從而改善慢性酒精性大鼠肝損傷。首先顯著地逆轉(zhuǎn)了酒精引起的腸道微生物區(qū)的改變，恢復(fù)腸的屏障功能，很大程度地降低了腸源性內(nèi)毒素的吸收，從而減少酒精對肝臟的毒性；其次顯著抑制了TLR4 通路及相關(guān)炎癥介質(zhì)的激活，以發(fā)揮其保肝的作用。有研究者通過連續(xù)14 d給予大鼠白酒來建立酒精性肝損傷模型，通過超高效液相色譜儀、質(zhì)聯(lián)用儀與UPLC-MS 技術(shù)測定各組大鼠肝臟組織生物樣品，尋找酒精性肝損傷相關(guān)生物標(biāo)志物，最后通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)枳椇子可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、三羧酸循環(huán)、磷脂代謝、氨基酸代謝和能量代謝等方式預(yù)防酒精性肝損傷，即有明顯的保肝作用［19］。

4.2 葛根

葛根為豆科葛屬多年生的落葉藤本植物野葛［Pueraria lobata（Willd.）Ohwi］或甘葛藤（Pueraria thomsoniiBenth.）的干燥根，味甘，性辛、涼，歸脾、胃經(jīng)，有解酒毒、解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經(jīng)活絡(luò)之功效。LIU 等［20］在造模成功的酒精性肝損傷斑馬魚身上，使用葛根的提取物葛根素及其黃酮類化合物進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果表明，葛根素及黃酮類化合物能顯著降低斑馬魚的脂質(zhì)積累和總膽固醇、甘油三酯水平、降低了炎癥因子含量，并可以通過調(diào)節(jié)酒精和脂代謝減輕酒精導(dǎo)致的肝脂肪變性，這說明葛根對于酒精性肝病的初期治療有很好的效果。李楊等［21］通過實驗發(fā)現(xiàn)，葛根湯顆?？梢悦黠@降低小鼠肝組織中MDA 含量，降低血清中AST、ALT、TC、TG 和ALP 水平，提高肝組織中SOD 活性，其機(jī)制可能為抗氧化作用。葛根的提取物（葛根水提物和葛花水提物）也對酒精性肝損傷有一定的保護(hù)作用。

4.3 五味子

五味子為木蘭科藤本植物北五味子［Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.］的成熟干燥果實，是著名的滋補(bǔ)性中藥。YUAN等［22］發(fā)現(xiàn)，五味子酸性多糖可以顯著降低酒精所致小鼠的損傷肝細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的AST、ALT 水平，并能明顯改善酒精導(dǎo)致的血清、肝組織和HepG2細(xì)胞的病理改變，對于CYP2E1蛋白的上調(diào)有很大的抑制作用。表明五味子酸性多糖對于小鼠的酒精性肝細(xì)胞損傷有很好的保護(hù)作用。有研究者通過實驗發(fā)現(xiàn)，五味子與澤瀉聯(lián)合用藥，可顯著增加小鼠肝組織的GSH水平，顯著降低TG水平，改善小鼠的肝臟脂肪代謝，對酒精誘導(dǎo)的急性肝損傷具有顯著的保護(hù)作用［23］。五味子還可以通過減少氧化應(yīng)激和改善抗氧化防御，通過激活NRF 2-are途徑來保護(hù)因酒精導(dǎo)致的肝損傷［24］。

5 相關(guān)中藥有效成分的研究

有研究者采用分離純化五味子酸性多糖分級產(chǎn)物，HE染色觀察酒精性肝損傷小鼠肝臟組織病理學(xué)變化的方法，發(fā)現(xiàn)SCAP-2 各劑量組小鼠肝細(xì)胞排列整齊，整個肝細(xì)胞胞漿疏松化明顯減輕，表明SCAP-2可以改善酒精誘導(dǎo)的小鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)變化，對酒精性肝損傷有明顯的保護(hù)作用［25］。

現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，茵陳及其單體化合物可調(diào)控PI3K/Akt/NF-κB 信號通路，影響Caspase-1、Smad3等蛋白和iNOS、COX-2、TNF-α 等細(xì)胞因子的表達(dá)，有顯著的保肝利膽、增強(qiáng)抗纖維化、抗肝臟損傷、抗炎、抗病毒、抗腫瘤以及清除乙醛等作用［26］。

KIM 等［27］為了探討人參皂苷F2（GF2）對于酒精性肝病的作用機(jī)制，將小鼠誘導(dǎo)為酒精性肝損傷，用血清生化和免疫組化的方法分別檢測肝損傷程度、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GF2 治療可以使巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯減少，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tregs）頻率增加，IL-10 和Foxp3s 的mRNA 表達(dá)顯著增加，但產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞（Th17）減少，表明GF2可通過增加IL-10 的表達(dá)和Tregs，降低Th17 細(xì)胞來減輕酒精性肝損傷。

段仁杰等實驗表明，苦參素可以降低肝纖維化大鼠肝組織中MEF2A 和MEF2C 表達(dá)水平（P＜0.05），同時還具有抑制HSC 活化的作用，從而起到抗纖維化和保肝的作用［28］。

6 小結(jié)

對于酒精性肝病的治療，無論是分期論治、分型論治還是辨證論治，中醫(yī)藥方法都起到了較好的治療作用，緩解了患者的病痛，在提高患者生存質(zhì)量上也有很好的效果，充分顯示出了中醫(yī)藥治療酒精性肝病的獨特優(yōu)勢。根據(jù)四診合參、復(fù)方用藥配伍運用和辨證論治使其方法更有針對性，且中醫(yī)藥相對西醫(yī)藥具有治療更安全、療效更顯著、副作用更小等優(yōu)勢，具有更廣闊的治療與應(yīng)用前景。但由于目前酒精性肝病的分型不夠明確，臨床對其病因病機(jī)的認(rèn)識不夠全面，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，研究也不夠深入，所以仍需要進(jìn)一步研究。