李瑩華 李貞蘭 連雅雯 徐國(guó)興 張 紅 代維奇 邢靖松

吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021

生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）是由腦垂體前葉生長(zhǎng)激素分泌細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，其生理功能主要是促進(jìn)物質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育，既往多用于兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的替代治療［1-2］。近年的研究發(fā)現(xiàn)，它作為一種多向性激素，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)系統(tǒng)均有影響。一方面，生長(zhǎng)激素廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的皮質(zhì)、海馬、殼核、丘腦以及脈絡(luò)叢等部位，可直接作用于腦組織中的相應(yīng)受體而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［3］；另一方面，生長(zhǎng)激素可通過(guò)提高胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）的表達(dá)間接發(fā)揮作用［4］。IGF-1 是一種多肽類(lèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，具有促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化、增殖以及促進(jìn)腦組織生長(zhǎng)、發(fā)育等作用，生長(zhǎng)激素可通過(guò)GH/IGF-1軸調(diào)節(jié)IGF-1 的合成與釋放，進(jìn)而影響IGF-1 在腦組織中的表達(dá)［5］。越來(lái)越多的證據(jù)支持，生長(zhǎng)激素在腦損傷后具有神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用，生長(zhǎng)激素替代療法逐漸應(yīng)用于臨床治療［6］。腦卒中和創(chuàng)傷性顱腦損傷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的兩種常見(jiàn)疾病，本文就生長(zhǎng)激素在這兩類(lèi)腦損傷中的臨床應(yīng)用及相關(guān)作用機(jī)制方面的研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床醫(yī)生在腦損傷后應(yīng)用生長(zhǎng)激素提供參考。

1 腦卒中

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞造成血液循環(huán)障礙而引起腦組織損傷的一組疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高等特點(diǎn)［7-8］。據(jù)2019年相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年新發(fā)腦卒中患者150萬(wàn)～200萬(wàn)，且以每年8.7%的速度上升，現(xiàn)有腦卒中患者約1 300萬(wàn)，預(yù)測(cè)到2030年，該數(shù)字將達(dá)到3 100萬(wàn)［9］。腦卒中后70%～80%的患者常遺留不同程度的功能障礙，不能獨(dú)立生活［10］。盡管腦卒中普遍存在，有效的治療措施卻很少。

目前，一些動(dòng)物研究表明生長(zhǎng)激素對(duì)腦卒中具有較好的神經(jīng)保護(hù)與修復(fù)作用。郭耀強(qiáng)等［11］對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠分別注射生長(zhǎng)激素與生理鹽水，觀察大鼠受損大腦皮質(zhì)區(qū)域存活素（survivin，抗凋亡蛋白）和半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶-3（caspase-3，細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)蛋白）的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素干預(yù)組大鼠腦組織中survivin 的表達(dá)量顯著增高，caspase-3的表達(dá)量顯著降低，表明生長(zhǎng)激素可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，對(duì)缺血再灌注后的腦組織起到神經(jīng)保護(hù)作用。劉海濤等［12］對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠模型進(jìn)行生長(zhǎng)激素干預(yù)發(fā)現(xiàn)，大鼠損傷部位的神經(jīng)元凋亡顯著減少，巢蛋白（nestin，神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物）的表達(dá)顯著增加，表明腦缺血再灌注損傷后給予生長(zhǎng)激素干預(yù)，可以抑制細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。ONG等［13］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)光化學(xué)血栓閉塞誘導(dǎo)小鼠局灶性腦缺血48h后外周給予生長(zhǎng)激素，可顯著改善認(rèn)知功能，促進(jìn)循環(huán)系統(tǒng)和梗死周?chē)鷧^(qū)域IGF-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，提高梗死周?chē)鷧^(qū)域突觸蛋白-1（突觸前蛋白標(biāo)志物）與髓磷脂堿性蛋白質(zhì)（髓鞘形成標(biāo)志物）的蛋白水平及密度，表明生長(zhǎng)激素可改善腦卒中后的認(rèn)知功能障礙，其機(jī)制與生長(zhǎng)激素促進(jìn)梗死灶周?chē)鷧^(qū)域的神經(jīng)修復(fù)有關(guān)。SANCHEZ-BEZANILLA等［14］對(duì)局灶性腦缺血小鼠外周給予生長(zhǎng)激素，結(jié)果顯示，小鼠認(rèn)知功能明顯改善，遠(yuǎn)離損傷區(qū)海馬的神經(jīng)可塑性增強(qiáng)，表明生長(zhǎng)激素治療對(duì)遠(yuǎn)離梗死灶的其他區(qū)域同樣具有神經(jīng)修復(fù)作用。以上研究表明，腦卒中后早期應(yīng)用生長(zhǎng)激素不僅可以起到神經(jīng)保護(hù)作用，還具有一定的神經(jīng)修復(fù)作用。

近些年，一些研究者逐漸將生長(zhǎng)激素應(yīng)用于臨床，觀察其對(duì)腦卒中患者的臨床療效。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究［15］對(duì)30例腦卒中后3個(gè)月伴認(rèn)知功能障礙的患者進(jìn)行為期6 個(gè)月的生長(zhǎng)激素/安慰劑治療，結(jié)果顯示，生長(zhǎng)激素治療后三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，血清IGF-1 水平和蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)分顯著升高，且二者呈顯著正相關(guān)，表明生長(zhǎng)激素治療可改善腦卒中患者的血脂水平及認(rèn)知功能，并發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的改善與IGF-1 的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用有關(guān)，與ONG 等［13］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)論一致。LIU 等［16］對(duì)1 例腦出血后生長(zhǎng)激素缺乏癥患者進(jìn)行6 個(gè)月的生長(zhǎng)激素治療，發(fā)現(xiàn)該患者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分由16 分提高到22 分，并伴有血清IGF-1水平升高，表明生長(zhǎng)激素替代療法可能通過(guò)IGF-1的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用改善生長(zhǎng)激素缺乏癥患者的認(rèn)知功能障礙。此外，患者能夠在無(wú)輔助的情況下站立與行走，除生長(zhǎng)激素的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用外［17］，還可能與生長(zhǎng)激素改善體脂比并增強(qiáng)肌力有關(guān)。該研究首次將生長(zhǎng)激素應(yīng)用于腦出血后生長(zhǎng)激素缺乏癥患者，提出腦出血后出現(xiàn)的功能障礙可能與生長(zhǎng)激素缺乏有關(guān)，并認(rèn)為及時(shí)診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥并給予生長(zhǎng)激素替代療法還能夠促進(jìn)功能恢復(fù)。雖然目前關(guān)于腦卒中后垂體功能障礙或生長(zhǎng)激素缺乏癥的臨床診斷及治療方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少，但最近的一項(xiàng)研究表明［18］，在腦卒中后1 周進(jìn)行測(cè)試時(shí)，13 例患者中7 例符合生長(zhǎng)激素缺乏癥標(biāo)準(zhǔn)；BONDANELLI 等［19］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究還發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中后1～3個(gè)月和12～15 個(gè)月時(shí)，分別有30.3%和35.4%的患者出現(xiàn)生長(zhǎng)激素缺乏。因此，臨床上應(yīng)重視腦血管病變引起的生長(zhǎng)激素缺乏，并及時(shí)通過(guò)生長(zhǎng)激素替代療法予以糾正。

以上研究表明，生長(zhǎng)激素治療有望成為腦卒中后的治療手段之一，但目前該領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，仍缺乏臨床大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究和針對(duì)其作用機(jī)制的深入研究。

2 創(chuàng)傷性顱腦損傷

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是指非腦組織本身病變，而是由外力所致的腦功能改變和（或）腦組織病理性損傷［20］。隨著社會(huì)的發(fā)展與生活水平的提高，機(jī)動(dòng)車(chē)事故等原因?qū)е碌腡BI發(fā)生率日漸增高。TBI患者常伴認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、情緒等方面的障礙，嚴(yán)重影響患者的日常生活及生活質(zhì)量［21-22］。但目前尚無(wú)有效的治療方法，大多數(shù)干預(yù)策略也僅集中于急性期的神經(jīng)保護(hù)性治療。

近年來(lái)，關(guān)于TBI與神經(jīng)內(nèi)分泌功能的研究日益增多，越來(lái)越多的證據(jù)表明TBI可導(dǎo)致下丘腦-垂體功能異常。一方面，TBI可直接導(dǎo)致下丘腦或垂體的損傷，尤其是垂體柄的斷裂、下丘腦核團(tuán)或漏斗區(qū)的出血等；另一方面，TBI后的繼發(fā)性損傷，如興奮性毒性、缺血、炎癥反應(yīng)等可進(jìn)一步引起遠(yuǎn)離損傷灶的下丘腦或垂體的間接性損傷［23-24］。研究表明，近35%的TBI患者存在一種或多種垂體前葉激素缺乏，其中生長(zhǎng)激素缺乏癥最常見(jiàn)［25-26］。TBI 后生長(zhǎng)激素缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)呈全身性和多樣性，包括代謝的改變，如血糖紊亂、血脂異常、體重指數(shù)和腰圍增加、骨密度降低、貧血、有氧能力降低等；神經(jīng)、認(rèn)知方面的改變，如注意力、記憶力、執(zhí)行力的降低；語(yǔ)言、情緒障礙等［27-28］。但由于其臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，且這些特征往往與TBI本身引起的軀體、精神和神經(jīng)癥狀有重疊，因此臨床上常被忽視［29］。

生長(zhǎng)激素缺乏后出現(xiàn)的一系列代謝障礙，尤其是有氧能力下降，常影響TBI患者的康復(fù)進(jìn)程及預(yù)后［30］。研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素治療可改善TBI伴生長(zhǎng)激素缺乏癥患者的營(yíng)養(yǎng)代謝及體成分。一項(xiàng)多中心回顧性研究［31］對(duì)TBI 后生長(zhǎng)激素缺乏癥患者和無(wú)功能垂體腺瘤導(dǎo)致生長(zhǎng)激素缺乏癥患者進(jìn)行為期1 a 的生長(zhǎng)激素治療，結(jié)果表明，2組血壓、總膽固醇和低密度脂蛋白均顯著降低。MOSSBERG等［32］對(duì)15例重度TBI伴生長(zhǎng)激素分泌異?；颊邞?yīng)用1 a 的生長(zhǎng)激素替代治療，發(fā)現(xiàn)患者的心肺能力、體脂比和肌力顯著改善。BHAGIA 等［33］報(bào)道了1 例顱腦外傷患者，經(jīng)6 a 治療無(wú)效后開(kāi)始應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療，結(jié)果顯示，6 個(gè)月后患者股四頭肌肌力增強(qiáng)，攜氧能力得到顯著提高，體脂比也明顯降低。上述研究表明，早期積極的生長(zhǎng)激素替代治療不僅可以糾正全身代謝狀況，減少并發(fā)癥與后遺癥的發(fā)生，還能夠?yàn)楹笃诘目祻?fù)治療創(chuàng)造良好條件。

研究發(fā)現(xiàn)，重度TBI伴生長(zhǎng)激素缺乏癥患者的認(rèn)知功能，尤其是注意力、執(zhí)行能力、記憶力等方面，要明顯差于不伴生長(zhǎng)激素缺乏的患者，因而推測(cè)TBI患者的生長(zhǎng)激素水平與認(rèn)知功能有一定的相關(guān)性［34］。REIMUNDE 等［35］通過(guò)成套的神經(jīng)心理學(xué)檢查方法，對(duì)11例生長(zhǎng)激素缺乏或不足的成年TBI恢復(fù)期患者應(yīng)用1 a 的生長(zhǎng)激素替代治療，結(jié)果顯示，經(jīng)生長(zhǎng)激素替代治療后，患者的記憶、注意、執(zhí)行功能、抽象思維各方面均有顯著改善，表明TBI恢復(fù)期生長(zhǎng)激素替代治療能夠進(jìn)一步改善患者的認(rèn)知功能。另有研究［36］對(duì)TBI后遺癥期（病程均超過(guò)1 a）的生長(zhǎng)激素缺乏癥患者進(jìn)行1 a的生長(zhǎng)激素替代治療，通過(guò)自身前后對(duì)照發(fā)現(xiàn)，患者的記憶、注意、執(zhí)行功能各方面均有顯著改善。該研究結(jié)果與REIMUNDE等［35］的研究結(jié)果基本一致，但干預(yù)時(shí)機(jī)較晚。上述研究表明，TBI 后垂體功能障礙尤其是生長(zhǎng)激素缺乏是產(chǎn)生或加重認(rèn)知功能障礙的原因之一，而生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)TBI后生長(zhǎng)激素缺乏癥患者的認(rèn)知功能障礙有顯著的治療作用。

此外，患有垂體功能障礙的TBI 患者常出現(xiàn)焦慮、疲勞、抑郁、社會(huì)孤立感等表現(xiàn)，這些因素將對(duì)TBI患者的康復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響［37-38］。研究表明，生長(zhǎng)激素治療可提高TBI 伴生長(zhǎng)激素缺乏癥患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)前瞻性研究［36］對(duì)23例TBI后生長(zhǎng)激素缺乏癥患者進(jìn)行1 a的生長(zhǎng)激素治療，另27例患者則未接受治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素治療組患者的生活質(zhì)量評(píng)分（quality of life score，QOL）明顯優(yōu)于未治療組。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究［39］對(duì)63例TBI后生長(zhǎng)激素缺乏癥患者進(jìn)行6個(gè)月生長(zhǎng)激素/安慰劑治療，結(jié)果顯示，生長(zhǎng)激素治療組功能獨(dú)立性測(cè)量結(jié)果較基線有顯著改善，且生長(zhǎng)激素治療組的SF-36生活質(zhì)量評(píng)分結(jié)果顯著高于安慰劑組。GARDNER等［40］研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素治療1 a 后TBI后患者的生活質(zhì)量有所提高，在8 a 后再次進(jìn)行評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，其療效持續(xù)存在。

雖然臨床上針對(duì)TBI 后出現(xiàn)生長(zhǎng)激素缺乏癥的患者應(yīng)用生長(zhǎng)激素取得較為顯著的效果，但生長(zhǎng)激素缺乏是否是開(kāi)始使用生長(zhǎng)激素替代治療的必需指標(biāo)仍有待研究。DEVESA 等［41］報(bào)道1 例TBI 后生長(zhǎng)激素水平正常的患者，在損傷后第15 個(gè)月開(kāi)始給予生長(zhǎng)激素治療，持續(xù)3 a，結(jié)果顯示，治療結(jié)束后功能性步行能力量表（functional ambulation category scale，F(xiàn)AC）評(píng)分明顯改善，患者能夠獨(dú)立行走，表明生長(zhǎng)激素治療對(duì)垂體功能正常的TBI 患者也有一定的治療效果。HEREDIA等［42］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，額葉皮質(zhì)嚴(yán)重受損但不存在生長(zhǎng)激素缺乏癥的大鼠模型，早期應(yīng)用生長(zhǎng)激素能夠明顯改善大鼠的運(yùn)動(dòng)功能。ZHANG 等［43］研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論TBI 后生長(zhǎng)激素降低與否，生長(zhǎng)激素替代治療均能改善TBI大鼠的認(rèn)知功能，其機(jī)制與海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、酪氨酸激酶受體B（tyrosine receptor Kinase B，TrkB）mRNA，以及突觸素（synaptophysin，SYN）mRNA的表達(dá)增加有關(guān)。這些研究表明，盡管腦外傷后出現(xiàn)生長(zhǎng)激素缺乏的患者是生長(zhǎng)激素替代治療的首選對(duì)象，但無(wú)論是否存在生長(zhǎng)激素缺乏，生長(zhǎng)激素治療對(duì)TBI患者均有效，其可能機(jī)制為外源性GH 或GH/IGF-Ⅰ軸激活一系列與增強(qiáng)腦功能和損傷后腦修復(fù)相關(guān)的關(guān)鍵通路，參與神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)發(fā)生、血管生成以及突觸形成等［44-45］。因此，生長(zhǎng)激素有望成為治療TBI的一種新的手段，但仍需進(jìn)一步的研究明確其臨床療效及相關(guān)機(jī)制。

3 小結(jié)及展望

目前，生長(zhǎng)激素在國(guó)外已被用于TBI后垂體功能低下患者的臨床治療，并取得很好的臨床效果。雖然生長(zhǎng)激素在修復(fù)腦損傷中的應(yīng)用日漸增多，但仍需更深入的探討。首先，對(duì)于人體這一復(fù)雜有機(jī)體，生長(zhǎng)激素的治療時(shí)機(jī)、劑量選擇、持續(xù)時(shí)間等問(wèn)題尚待研究；其次，針對(duì)生長(zhǎng)激素在腦損傷后功能改善方面的具體機(jī)制仍不清楚，進(jìn)一步完善相關(guān)機(jī)制，對(duì)指導(dǎo)臨床應(yīng)用有十分重要的意義。相信隨著研究不斷深入，生長(zhǎng)激素將在腦損傷后的神經(jīng)保護(hù)及修復(fù)方面有更加廣闊的應(yīng)用前景，為臨床提供行之有效的治療手段。