滕 凡 綜述，徐紅兵 審校

(重慶醫(yī)科大學，重慶 400016)

D-二聚體作為一項血栓形成的間接指標，在各疾病中尤其是在肺栓塞(PE)及深靜脈血栓形成中起到預警和診斷作用，其靈敏度很高。正常妊娠中D-二聚體往往會超過非妊娠人群使用的標準臨界值，這使得在妊娠期期間使用標準的D-二聚體截斷值去排除靜脈血栓栓塞性疾病會導致對結(jié)果的誤解、額外的檢查和不必要的治療。盡管如此，因為D二聚體檢測具有無創(chuàng)、報告快速、無輻射傷害等優(yōu)點，其在臨床上仍然被廣泛使用。當出現(xiàn)異常升高的D二聚體值時，臨床醫(yī)生將按照自己的經(jīng)驗預防性使用低分子肝素，這使得抗凝治療缺乏規(guī)范性。目前尚無統(tǒng)一針對孕婦的D-二聚體及其他凝血功能指標制定的參考范圍?？蒲腥藛T都在嘗試通過孕周來調(diào)整D-二聚體的參考值范圍，并探索D二聚體在孕產(chǎn)婦發(fā)生的各種疾病中的應用價值。本文旨在對D二聚體在圍產(chǎn)期的變化規(guī)律及妊娠相關(guān)疾病主要是靜脈血栓栓塞性疾病中的應用進行綜述。

1 D-二聚體的基本特征

1.1D-二聚體的定義 D-二聚體分子是纖維蛋白溶解過程中交聯(lián)蛋白降解產(chǎn)生的。其產(chǎn)生與3種酶相關(guān)：凝血酶、活化因子XⅢ和纖溶酶。凝血酶將可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體。然后，這些單體通過蛋白質(zhì)之間的相互作用形成纖維蛋白聚合物，活化因子XⅢ使這種相互作用得到加強-交聯(lián)相鄰纖維蛋白單體的D結(jié)構(gòu)域。然后，在纖溶酶的消化作用下，產(chǎn)生了纖維蛋白降解產(chǎn)物，其中包括D-二聚體分子(相鄰纖維蛋白單體的D結(jié)構(gòu)域的聚合體)。D-二聚體的存在提示血管內(nèi)凝血，因為其只產(chǎn)生于凝血酶作用后纖維蛋白的降解過程，是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的間接標志。

1.2D-二聚體的實驗室檢測方法及表達 隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，科學家們已經(jīng)研發(fā)了許多分析D-二聚體濃度的方法[1]。常見的有酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、免疫熒光試驗、乳膠凝集試驗、免疫比濁法等。由于檢測方法和試劑的不同，得出的D-二聚體的參考值范圍不完全相同，不能相互比較。

此外，D-二聚體結(jié)果報告存在2種表達方式，一種是纖維蛋白原當量(FEU)，一種為D-聚體當量(DDU)，若用2種測定法檢測同一份樣品，前者數(shù)值為后者的1.75倍[1]。比較常用的非妊娠人群標準參考范圍“<0.5 mg/mL”，使用的報告方法便是纖維蛋白原當量這種單位表示的。檢測儀器的制造商常常給出他們所推薦的D-二聚體的截斷值，但越來越多的研究不拘泥于單一的D-二聚體截斷值，而是針對人群的年齡、性別給出特異的截斷值，旨在提高D-二聚體診斷疾病或指導疾病治療的準確性。

1.3D-二聚體水平升高的常見情況 D-二聚體在肝臟疾病、冠狀動脈疾病和其他心血管疾病、癌癥、外傷、妊娠、感染、炎癥性疾病、嚴重腎病、近期外科手術(shù)和高齡人群中都會增高。然而，這些條件下D-二聚體值升高的特異性不如靜脈血栓栓塞疾病(VTE)。

2 D-二聚體在非妊娠人群中的應用

2.1D-二聚體在靜脈血栓栓塞疾病中的應用 D-二聚體在非妊娠人群中常常用于輔助診斷靜脈血栓栓塞性疾病。VTE最常表現(xiàn)為下肢深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，發(fā)生率大約為0.1%～0.2%。D-二聚體是一種敏感但非特異性的診斷測試。結(jié)合臨床評分規(guī)則和年齡調(diào)整后的D二聚體截斷值可以提高PE的診斷特異性[2-3]。常用的臨床評分規(guī)則有日內(nèi)瓦規(guī)則和威爾斯規(guī)則。同樣地，D二聚體檢測聯(lián)合臨床評分規(guī)則也可以幫助篩查門診疑似DVT的患者[4]。

2.2D-二聚體可以指導抗凝治療 確診VTE后，持續(xù)D-二聚體檢測也可以幫助幫助識別低復發(fā)風險及可以停止抗凝的患者。KEARON等[5]及PALARETI等[6]的研究均說明當D-二聚體持續(xù)陰性后停止抗凝治療是合理的。

3 D-二聚體在正常孕產(chǎn)婦中的應用

3.1妊娠期的其他止凝血參數(shù)的變化 妊娠期、分娩時及產(chǎn)后出血風險大，為減少分娩相關(guān)出血并發(fā)癥的發(fā)生，孕產(chǎn)婦體內(nèi)的止凝血系統(tǒng)發(fā)生了一系列變化：(1)凝血因子及凝血原材料的變化。由于體內(nèi)激素的變化，主要是雌激素水平的增加，除了因子Ⅺ，因子、Ⅻ、Ⅹ、Ⅷ、Ⅶ、vWF、和纖維蛋白原在正常妊娠期間顯著增加；(2)血小板的變化。妊娠期間血小板聚集增加，血小板體積及壽命無明顯變化，但在子宮胎盤消耗增多，造成了良性血小板減少，一般為(80～150)×109L-1；(3)凝血酶抑制劑變化?？鼓覆蛔?，蛋白C不變或輕微升高，蛋白C抑制劑減少，游離蛋白S水平顯著降低，總蛋白S降低幅度較小。

3.2妊娠期纖溶系統(tǒng)及D-二聚體變化 妊娠期纖溶是一個受調(diào)節(jié)的過程，取決于纖溶酶原激活劑(tPA 和uPA)和抑制劑(PAI-1/2)之間的平衡。妊娠期間tPA 水平會增加，但PAI-1的增加更加明顯，因此在妊娠期間可以觀察到纖溶活性降低。但盡管如此，相對于非妊娠狀態(tài)，整體的纖維蛋白溶解系統(tǒng)仍保持功能活躍。妊娠引起的高凝狀態(tài)和低纖維蛋白溶解的整體表現(xiàn)為血管內(nèi)血栓形成和包括DD在內(nèi)的FDP(纖維蛋白降解產(chǎn)物)增加。

因此，在妊娠期凝血因子增加，凝血抑制因子及纖溶活性降低，血小板聚集增加，導致了孕婦體內(nèi)高凝傾向。大部分變化持續(xù)到產(chǎn)后4～6周恢復正常，D-二聚體值在產(chǎn)后8周回到基線水平[7]。其中纖溶系統(tǒng)雖然被抑制，但整體仍處于被激活的狀態(tài)，纖溶的特異性產(chǎn)物D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物在妊娠期及產(chǎn)后幾周內(nèi)較非妊娠期高。

3.3可能影響孕產(chǎn)婦D-二聚體值的母體特征 孕齡、母體體重、人種、鐮狀細胞病、吸煙可能會影響孕婦體內(nèi)的D-二聚體水平，高齡對分娩前后的D-二聚體水平無顯著影響[8]。

3.4各妊娠階段的D-二聚體參考值范圍的建立 馬來西亞一項橫斷面觀察性研究[9]，包含92名孕婦及31名對照組婦女，結(jié)果選取中位數(shù)及百分位數(shù)來表示D-二聚體水平及參考值范圍，對照組、早孕期、中孕期及晚孕期的D-二聚體水平及參考值范圍分別為0.265(<1.070)mg/mL、0.481(0.357～1.748)mg/mL、1.073(0.771～2.410)mg/mL、1.533(0.771～2.410)mg/L。西班牙GUTIERREZ等[10]完整收集了102名健康孕婦，結(jié)果選取中位數(shù)及百分位數(shù)來表示D-二聚體水平及參考值范圍，結(jié)果顯示孕早期、孕中期及孕晚期的D-二聚體水平及參考值范圍分別為0.405(0.169～1.202)mg/mL、0.786(0.393～3.258)mg/mL、1.244(0.551～3.333)mg/mL，該結(jié)果與土耳其一項納入416名健康孕婦的橫斷面觀察性研究[11]和塞爾維亞的一項為期1年的前瞻性研究結(jié)果相似[12]。中國武漢華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院的一項回顧性研究[13]總共調(diào)查了250名孕婦，分別確定了3個妊娠階段正常孕婦的D-二聚體水平的平均值及參考范圍(以平均數(shù)的95%置信區(qū)間表示)分別為：0.43(0.40～0.45)mg/mL、0.66(0.61～0.72)mg/mL、1.39(1.21～1.60)mg/mL。愛爾蘭MURPHY等[14]調(diào)查了760名孕周6～42周之間的健康孕婦的D-二聚體值，通過回歸方法預測出了孕周與D-二聚體水平的關(guān)系曲線，并給出了從第6～42周每個孕周預測的第5百分位數(shù)值、中位數(shù)、第95百分位數(shù)值及相對應的95%置信區(qū)間。他們所推薦采用的非妊娠D-二聚體臨界值為224 ng/mL，結(jié)果顯示D-二聚體濃度值在小于12周妊娠時增加至2倍，在19～21+6周孕組中增加至2倍，在28～36+6周孕組中增加至5倍，在38～40+6周組中增加至6倍[14]。

3.4D-二聚體在正常妊娠的變化規(guī)律 大多數(shù)研究呈果顯示，D-二聚體在孕期及產(chǎn)后的變化規(guī)律是妊娠早期開始就顯著高于非妊娠人群，并隨著孕周逐漸增長，在產(chǎn)褥早期(產(chǎn)后72 h內(nèi))達到高峰，產(chǎn)后1～8周恢復值非妊娠水平[15-16]。常用的非妊娠人群的D-二聚體參考值范圍不再適用于孕期，約13%～38%的早孕期孕婦D-二聚體值超過非妊娠人群參考值，約68%～97%孕中期孕婦D-二聚體值超過非妊娠人群參考值，約94%～100%晚孕期孕婦D-二聚體值超過非妊娠人群參考值[9-10,12-14,17]。

3.5影響妊娠各階段D-二聚體參考值范圍的因素 各地研究中心計算得出的不同孕期的參考值范圍不盡相同，這與人種、實驗室儀器、方法、結(jié)果表達方式/單位、不同研究相同妊娠階段納入的孕婦孕周不完全一致等原因有關(guān)。測量D-二聚體濃度的實驗室化學方法以免疫比濁法應用最廣泛。因各妊娠階段D-二聚體值基本不符合正態(tài)分布，各研究的參考值范圍一般采用百分位數(shù)法來確定，一般表示為中位數(shù)(P2.5～P97.5)。前瞻性的實驗方法可以隨訪整個妊娠及產(chǎn)后D-二聚體數(shù)值的變化，結(jié)果更真實可靠，但隨訪時間長，資料完整性往往較差，故少有前瞻性實驗來確定各孕周D-二聚體參考值范圍的研究，且這些研究納入的研究數(shù)量均較少。然國際上暫無統(tǒng)一的適用于正常妊娠的D-二聚體參考值范圍，建議每個實驗中心建立自己當?shù)卦袐D的D-二聚體值參考值范圍。

4 D-二聚體在妊娠相關(guān)疾病中的應用

4.1在孕產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞疾病中的應用 VTE包括DVT及PE，在妊娠期及產(chǎn)褥期的發(fā)病率約為非妊娠女性的4～5倍[18],逐漸成為孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。D-二聚體在排除非孕產(chǎn)婦人群VTE方面具有較高的陰性預測價值，但在孕產(chǎn)婦中的使用仍存在爭議。因呼吸急促、下肢腫脹等VTE癥狀也是妊娠期常見的臨床表現(xiàn)，且D-二聚體值異常升高在孕期及產(chǎn)后十分常見，這使孕產(chǎn)婦的VTE診斷十分棘手。

4.1.1單獨D-二聚體值診斷孕產(chǎn)婦的價值 關(guān)于妊娠期及產(chǎn)后VTE的診斷策略的研究很多，研究者們嘗試通過提高D-二聚體截斷值來提高診斷的準確性。如浙江大學一項前瞻性觀察性隊列研究[19]納入了16 127名孕周28周后分娩的孕婦，利用受試者工作特征曲線分析表明產(chǎn)后24 h內(nèi)D-二聚體水平的最佳截斷點為3.695 mg/L，特異性為75.5%，敏感性為73.7%。與非妊娠人群相比，其敏敏度及特異度仍較低。另外一項前瞻性觀察性隊列研究提出,D-二聚體診斷孕產(chǎn)婦肺栓塞疾病的準確性較差[20]。其主要的研究對象包括明確診斷PE的181名孕期或產(chǎn)褥期的女性，以及259名明確排除PE診斷的孕期或產(chǎn)褥期的女性。該研究分析了D-二聚體診斷PE的準確性，結(jié)果表明使用標準閾值時D-二聚體的敏感性和特異性分別為88.4%和8.8%，使用妊娠特異性閾值時分別為 69.8% 和 32.8%。研究者們認為對于疑似診斷PE的孕婦及產(chǎn)后女性，均應進行影像學的診斷來確保安全管理。OKONOFUA等[21]對此研究表示了認同，他提出需要謹慎看待之前對D-二聚體的依賴，同時必須尋找更可靠的診斷妊娠期PE的標準。單獨D-二聚體來預測產(chǎn)褥期VTE的發(fā)生價值還有待進一步探討。

4.1.2D-二聚體聯(lián)合臨床評分標規(guī)則診斷孕產(chǎn)婦VTE D-二聚體聯(lián)合臨床評分標規(guī)則來排除VTE是近年來的新方向。在過去幾年里，發(fā)表了2項使用D-二聚體聯(lián)合臨床評分規(guī)則來排除妊娠期肺栓塞的前瞻性研究，得到了正向的結(jié)論。在第一項研究[22]中，納入了395名經(jīng)急診評估疑似PE的孕婦，應用改良日內(nèi)瓦評分和D-二聚體水平將疑似PE(急性新發(fā)或惡化的呼吸急促或不明原因胸痛)的孕婦分為兩組。納入中低風險組及小于D-二聚體截斷值的患者排除PE診斷，其余患者均行雙下肢靜脈血管超聲：陽性則考慮PE；陰性則進一步行CTPA，若CTPA結(jié)果無法確定，則進一步行肺通氣灌注掃描。該研究中，總的PE發(fā)生率為7.1%。在中低風險組中，約14.2%的疑似PE患者避免了CT下肺動脈造影(CTPA)檢查。根據(jù)臨床規(guī)則和D-二聚體水平檢測避免行CTPA的患者在隨訪期間均未再次診斷為DVT。但該研究存在一些局限性：修訂后的日內(nèi)瓦規(guī)則依賴的客觀變量并非特定于孕產(chǎn)婦；該研究的D-二聚體截斷值并未針對孕產(chǎn)婦做出調(diào)整，限制了其在妊娠早期以外的效用。

在第2項研究中[23]，納入了498名臨床疑似PE的孕婦，探索了選擇性D-二聚體截斷值(如果不滿足任何評分標準則為1 000 ng/mL，如果滿足一條或多條評分標準，則為500 ng/mL)和YEARS臨床評分規(guī)則在疑似PE孕婦的管理中的應用。YSARS使用的3個評分標準：DVT的臨床體征；咯血；PE作為最可能的診斷[24]。有DVT癥狀或體征的患者均進行下肢靜脈超聲檢查。然后結(jié)合YEARS標準和選擇性D-二聚體水平將無癥狀患者進一步分為需要CTPA檢查的患者和僅需要臨床隨訪觀察的患者。在所有疑似PE的孕婦中有39%避免使用CTPA。在未接受CTPA的孕婦中僅有1名(0.51%)孕婦在隨訪過程中確診為VTE。該研究同樣存在一些局限性：“評估PE是否是最可能的診斷”是YEARS規(guī)則中最具決定性的變量，但這個主觀變量具有不確定性，可重復性差；且提前得知患者D-二聚體水平可能會影響臨床醫(yī)生對診斷PE可能性的評估；該研究使用的D-二聚體截斷值雖然針對臨床評分規(guī)則有所調(diào)整，但仍沒有針對孕齡進行調(diào)整。

然而，GOODACRE等[25]對上述2種方案策略均進行了驗證，該研究納入了一組包含219名已經(jīng)采用CTPA進行診斷的可疑PE的孕婦隊列，研究者們提出了擔憂，認為以上2種策略可能不安全。在該隊列中，使用改良日內(nèi)瓦臨床評分規(guī)則/D-二聚體策略將避免21%的女性進行CTPA檢查，包括12例確診PE患者中的3例；使用YEARS規(guī)則/D-二聚體策略將避免44%的女性進行CTPA檢查，包括12例PE確診患者中的5例。計算得出的改良日內(nèi)瓦規(guī)則/D-二聚體和YEARS規(guī)則/D-二聚體策略診斷PE的敏感性分別為75.0%(95%CI：42.8%～93.3%)和58.3%(95%CI：28.6%～83.5%)。但在這個英國隊列中，這2種策略的失敗可能是由于隊列中的人群使用抗凝治療降低了D-二聚體水平，使得一部分本應進入下一步影像學檢查的患者提前被排除了PE診斷。

這些研究提示，利用臨床評分規(guī)則結(jié)合傳統(tǒng)的D-二聚體檢測進行妊娠期靜脈血栓栓塞性疾病診斷的新策略幫助臨床醫(yī)生排除妊娠期PE診斷提供了新的思路和方向，減少不必要的影像學檢查和輻射傷害，但相關(guān)可靠性的前瞻性研究較少，現(xiàn)有的一些研究結(jié)果仍存在爭議，有待更多診斷性試驗來驗證這些新策略的準確性。

4.2D-二聚體在其他妊娠相關(guān)疾病中的應用 D-二聚體的水平還可以預測患有妊娠期高血壓疾病[26-27]、復發(fā)性流產(chǎn)孕婦[28-29]的妊娠結(jié)局，并指導抗凝治療改善妊娠結(jié)局。但D-二聚體作為獨立因素進行預測妊娠相關(guān)疾病的妊娠結(jié)局作用不顯著，需要聯(lián)合其他指標提高預測的準確率。最近還有研究表明，感染了COVID-19的孕婦的D-二聚體顯著高于未感染病毒的孕婦，對于感染孕婦產(chǎn)后采用抗凝治療可以改善預后[30]。

5 小 結(jié)

D-二聚體廣泛應用在非妊娠人群中。其在孕期及產(chǎn)后的變化規(guī)律更復雜，關(guān)于其應用價值有著有廣泛的探索。其在孕期及產(chǎn)褥期處于一個動態(tài)變化的過程，無論是利用傳統(tǒng)的D二聚體截斷值或是妊娠特異性的D-二聚體截斷值，其作為獨立因素診斷和預測疾病預后的價值均有限。目前，研究的新方向是聯(lián)合臨床評分規(guī)則提高診斷的準確性。