牛德芳 柳剛 花曉艷 張翠平 │文

1 江蘇農(nóng)牧科技職業(yè)學院食品科技學院，泰州 225300；2 杭州蜂情科技有限公司，杭州 310000；3 浙江大學動物科學學院，杭州 310058

痤瘡是一種青春期常見的與性腺內(nèi)分泌功能失調(diào)有關(guān)的毛囊及皮脂腺阻塞引發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，通常好發(fā)于面部、胸背部，臨床以白頭粉刺、黑頭粉刺、炎性丘疹、結(jié)節(jié)、囊腫等為主要表現(xiàn)。痤瘡發(fā)病的原因包括內(nèi)分泌因素（特別是雄性激素）、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、毛囊內(nèi)微生物定植（痤瘡丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是最重要的病原體）以及炎癥反應(yīng)、遺傳等。此外氣候變化、精神、飲食、某些化學因子及藥物等因素也影響其發(fā)病，但具體發(fā)病機制并不明確。目前治療痤瘡的方法包括局部外用（過氧化苯甲酰、壬二酸、水楊酸），口服（抗生素、維甲酸）和激素療法。然而，臨床醫(yī)師在開處方時往往根據(jù)藥物的確切療效、個人習慣和價格療效比等選擇藥物，而很少考慮細菌耐藥性的問題?？股厮幬锞幸种苹蚯宄畀彵釛U菌、抗炎等作用，很少誘導(dǎo)痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)生耐藥性，但可能引起過敏反應(yīng)。因此，目前所有的痤瘡治療方法都有潛在的副作用，患者對快速、安全、無副作用新療法的需求越來越大。

許多植物具有固有的抗菌和消炎特性，草藥植物源性藥物在治療痤瘡方面越來越受歡迎。蜂膠作為蜜蜂用來建造和保護蜂巢的粘性物質(zhì)，具有廣泛的抗菌、抗病毒和抗炎活性，在民間醫(yī)療中有廣泛應(yīng)用。早在17 世紀，蜂膠被列為倫敦藥典成為官方藥物。在巴爾干半島國家，蜂膠被用于治療傷口和燒傷、喉嚨痛和胃潰瘍。蜂膠目前用于傷口愈合、治療燒傷、痤瘡、單純皰疹、生殖器和神經(jīng)性皮炎的皮膚科制劑。蜂膠由于在抗菌、抗炎、皮膚保護及創(chuàng)傷修復(fù)等方面的作用，使其在抗痤瘡方面的應(yīng)用前景廣闊。

一、蜂膠的抑菌作用

痤瘡的發(fā)病機制除與內(nèi)分泌、免疫、皮脂分泌過多和毛囊角化過度等因素有關(guān)外，還與厭氧的痤瘡丙酸桿菌感染有關(guān)。蜂膠具有廣譜的抗菌活性。Rojas Hernández 等[1]對人體分離的100 株金黃色葡萄球菌進行蜂膠和6 種抗生素的藥敏實驗，結(jié)果95 個菌株對蜂膠敏感，而對抗生素敏感的只有49 個菌株。張芳英等[2]研究發(fā)現(xiàn)，蜂膠提取物對痤瘡丙酸桿菌有較好的體外抑菌效果。

1.蜂膠對革蘭氏陽性菌作用

痤瘡丙酸桿菌是革蘭氏陽性桿菌，大量研究表明，蜂膠對革蘭氏陽性菌具有明顯的抑菌效果。蜂膠中咖啡酸及其酯類對其抗菌性能有重要貢獻。Grange等[3]發(fā)現(xiàn)蜂膠對一系列常見的球菌和革蘭氏陽性桿菌具有抗菌活性，包括人體結(jié)核桿菌。Seidel 等[4]比較多個國家收集的蜂膠乙醇提取物對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的活性。結(jié)果表明，蜂膠提取物對革蘭氏陽性菌具有較強的抗菌活性，不同來源蜂膠抑菌活性不同，樣本分為強[最低抑菌濃度（MIC）范圍3.9～31.25 mg/L]、中等（MIC 范圍31.25～500 mg/L）和弱抗菌活性或無活性（僅MIC ≥500 mg/L）。付英娟[5]研究發(fā)現(xiàn)，蜂膠液對不同微生物抑制強弱順序為：蠟狀芽孢桿菌＞金黃色葡萄球菌＞雞蛋表面混合菌＞枯草桿菌＞大腸桿菌＞沙門氏菌，有效抑菌濃度為0.2%。

2.蜂膠對厭氧菌作用

厭氧菌是人體正常菌群的組成部分，廣泛存在于人體皮膚和腔道的深部黏膜表面，蜂膠對不同厭氧菌具有廣泛抑菌活性。蜂膠及其溶劑提取物對幽門螺桿菌具有很好的抑制作用，抑制脲酶活性，促進胃液分泌，減少胃病發(fā)生。蜂膠對感染根管常見優(yōu)勢厭氧菌具有良好的抑菌活性，對中間普氏菌、具核梭桿菌及二者的混合菌的最小殺菌濃度（MBC）分別為0.025%、0.025%和0.05%[6]。Gergova[7]研究了30%保加利亞蜂膠乙醇提取物對94 株臨床厭氧菌的影響，只有15%的梭狀芽孢桿菌、3.3%的其他革蘭氏陽性菌和9.1%的革蘭氏陰性厭氧菌不受抑制。說明蜂膠對口腔病原體、梭狀芽孢桿菌、類桿菌和丙酸桿菌等大多數(shù)不同屬的厭氧菌都有抑制作用。

蜂膠對厭氧菌的廣泛抑菌活性，為人們開發(fā)預(yù)防或治療口腔、皮膚和傷口等厭氧菌感染提供了理論基礎(chǔ)。

3.蜂膠對耐藥菌作用

抗生素耐藥性已成為全球主要的公共衛(wèi)生問題，天然化合物和抗生素對多藥耐藥細菌產(chǎn)生協(xié)同作用是一種替代方法。蜂膠70%乙醇浸液（蜂膠膏）可抑制對新青霉素已產(chǎn)生抗性的金黃色葡萄球菌的生長。阿根廷蜂膠對抗生素耐藥菌Streptococcus piogenes 的抗菌活性最強（MIC=7.8 mg/mL）。波蘭蜂膠乙醇提取物與10 種抗菌藥物聯(lián)合使用，對12 株受試金黃色葡萄球菌均產(chǎn)生了比蜂膠或藥物單獨使用更強的累積抗菌效果，但環(huán)丙沙星和氯霉素與蜂膠乙醇提取物無協(xié)同作用。Raghukumar 等[8]首次報道了“太平洋蜂膠”的抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）活性，明確了propolin D（MIC 8～16 mg/L）和propolin C（MIC 8～32 mg/L）的抗菌活性。Astani 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，蜂膠提取物對化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌和念珠菌的MIC 在0.03～2 mg/mL 之間。Saddiq 等[10]對40 株臨床分離的金黃色葡萄球菌進行苯唑西林和不同種類抗生素的藥敏試驗。數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)菌株不僅對苯唑西林有耐藥性，而且對其他一些抗生素也有耐藥性；蜂膠提取物對所有供試菌株均具有抗菌活性。Gezgin 等[11]以蜂膠和慶大霉素為載體制備溫敏凝膠，探討聯(lián)合用藥對MRSA 的作用，結(jié)果顯示出明顯的協(xié)同效應(yīng)和部分協(xié)同效應(yīng)。

4.蜂膠非抗生素

抗生素是來自微生物的代謝產(chǎn)物，是一種具有固定化學組成的純化合物，它們在很低濃度時就能抑制其他微生物的生長，如鏈霉素、氯霉素、四環(huán)素等等。蜂膠是一種對某些病原微生物具有一定抑制和殺滅作用的天然物質(zhì)，不是抗生素。蜂膠中的黃酮類化合物、咖啡酸、肉桂酸、苯甲酸等多種化合物具有協(xié)同抗菌作用，這些化合物可能作用于微生物膜或細胞壁部位，引起功能和結(jié)構(gòu)損傷，低濃度蜂膠具有抑菌作用，在較高濃度下具有殺菌作用。

蜂膠的抗菌、殺菌作用原理十分復(fù)雜，可能包括：蜂膠能解偶聯(lián)能量傳遞的細胞質(zhì)膜并抑制細菌的運動；黃酮類化合物能抑制自由基的形成；蜂膠對不同細菌和霉菌具有直接抑制作用，并抑制細菌對細胞的粘附；蜂膠能破壞細菌細胞壁、細胞質(zhì)和細胞膜的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生溶菌作用，并能抑制細菌蛋白質(zhì)的合成；但其確切作用機制還有待進一步研究探討。

二、蜂膠的抗炎作用

炎癥是機體組織受外界有害刺激（如病原體、受損細胞或其他刺激物等）時所產(chǎn)生的一種保護性應(yīng)答反應(yīng)，同時局部組織會發(fā)生變質(zhì)、滲出和增生等病理性變化。炎癥反應(yīng)是痤瘡發(fā)病機制中的重要組成部分。蜂膠具有較好的抗炎功效，對各種急性和慢性炎癥模型均具有良好的抑制效果[12]。痤瘡丙酸桿菌細胞壁成分主要可被TLR2 識別，通過TLR 誘導(dǎo)人的免疫細胞產(chǎn)生IL-1，IL-8，TNF-α，IL-12 等多種促炎因子，導(dǎo)致毛囊炎癥的發(fā)生。Pagliarone 等[13]探討了蜂膠對小鼠應(yīng)激性免疫抑制作用的可能作用，評估了脾細胞產(chǎn)生促炎細胞因子（IL-1β 和IL-6）和Toll 樣受體（TLR-2 和TLR-4）的表達。TLR-2 和TLR-4在應(yīng)激小鼠體內(nèi)的表達受到抑制，而蜂膠對TLR-4的表達具有免疫修復(fù)作用，因此，蜂膠處理不能拮抗促炎細胞因子的抑制作用，但至少部分恢復(fù)了應(yīng)激動物TLR-2 mRNA 的表達，抵消了TLR-4 表達的抑制作用，有助于應(yīng)激條件下微生物的識別。Orsatti 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，蜂膠處理后小鼠腹腔巨噬細胞基礎(chǔ)IL-1β生成及TLR-2、TLR-4 表達增加；小鼠脾細胞TLR-2和TLR-4 表達及IL-1β 和IL-6 生成也上調(diào)。蜂膠通過上調(diào)小鼠TLRs 的表達和促炎性細胞因子的產(chǎn)生，激活了免疫應(yīng)答的初始階段，從而調(diào)節(jié)了天然免疫的機制。肖麗玲等[15]觀察蜂膠對兔全層皮膚缺損愈合及創(chuàng)面炎性介質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)蜂膠通過抑制炎癥介質(zhì)IL-8、IL-18 釋放，減輕創(chuàng)面局部的炎性反應(yīng)，促進創(chuàng)面愈合并提高愈合的質(zhì)量。

三、蜂膠對皮膚的保護作用

Bolfa 等[16]研究蜂膠提取物在紫外線暴露前后的抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗基因毒性作用。結(jié)果表明，在暴露前或后局部使用蜂膠提取物，均可以顯著削弱丙二醛的形成和恢復(fù)谷胱甘肽過氧化物酶的活性，顯著降低IL-6 水平，顯著減少表皮增生和皮膚炎癥，減少曬傷細胞形成以及激活的caspase-3 和TUNEL 陽性細胞。蜂膠提取物的抗基因毒性作用通過顯著減少環(huán)丁烷嘧啶二聚體的形成而得到證實。顯著降低活性氧含量、基質(zhì)金屬蛋白酶-1 含量以及人成纖維細胞中氧化相關(guān)基因MMP-1 表達量。因此，蜂膠可能通過清除活性氧ROS 和抑制膠原等胞外基質(zhì)的降解而達到抗光老化的效果[17]。

四、蜂膠對潰瘍創(chuàng)面的作用

蜂膠軟膏對慢性靜脈性腿部潰瘍有治療作用，能有效加速創(chuàng)面愈合過程，改善創(chuàng)面愈合生理，是一種很有前途的創(chuàng)面外用藥物。蜂膠中咖啡酸、阿魏酸、對香豆酸和肉桂酸具有抗?jié)兓钚?。王元元等[18]研究發(fā)現(xiàn)蜂膠外用能明顯縮短創(chuàng)面愈合時間，顯著提高大鼠血清中超氧化物歧化酶含量，血清中丙二醛含量，從而增強機體對自由基的清除能力，避免自由基對機體組織細胞的損傷，促進皮膚潰瘍創(chuàng)面的愈合，給藥后成纖維細胞數(shù)量增多，毛囊、汗腺、皮脂腺等組織結(jié)構(gòu)基本趨于完整。Puspasari 等[19]局部應(yīng)用蜂膠提取物凝膠治療創(chuàng)傷糖尿病所致潰瘍，治療組比對照組呈現(xiàn)更快的愈合過程，在第5 天和第7 天可提高治療組成纖維細胞生長因子-2 和成纖維細胞的表達，治療組在第5 天潰瘍開始愈合，出現(xiàn)輕微紅斑，第7 天，觀察到白色粘膜伴紅斑，第9 天出現(xiàn)正常粘膜。蜂膠提取物凝膠外用具有抗炎作用，可觸發(fā)血管生成，直接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)成纖維細胞生長因子-2，促進糖尿病潰瘍創(chuàng)面愈合，促進成纖維細胞增殖，加速傷口愈合。

五、蜂膠對痤瘡的治療效果

如果疤痕仍然存在，再生就很困難，炎癥性痤瘡應(yīng)在第一途徑緩解。Park 等[20]以首爾K 大學的18 名學生未被皮膚科醫(yī)生治療過痤瘡的學生為研究對象，觀察蜂膠對面部皮膚炎癥性痤瘡的緩解效果。蜂膠提取物稀釋純化水在同一比例適用于面部皮膚，實驗組用稀釋蜂膠浸透的紗布敷于面部皮膚15 分鐘，然后用橡皮膜敷于面部皮膚15 分鐘。對照組用純水浸泡的紗布敷于面部皮膚15 分鐘，然后用橡皮膜敷15 分鐘鎮(zhèn)靜。研究對象每周治療2 次，共8 周。分別于實驗前、實驗第4 周后和最后一次實驗結(jié)束后測定紅細胞數(shù)、色素沉著數(shù)和水分含量。實驗組紅細胞數(shù)、色素沉著明顯減少，含水量明顯增加；對照組無明顯變化。通過比較實驗過程中拍攝的照片，觀察炎癥的緩解情況，證實蜂膠提取物對面部皮膚有明顯的改善作用。Mi?kulin 等[21]用含蜂膠提取物的油基軟膏局部治療輕度面部尋常痤瘡，軟膏對因年輕人痤瘡和黑頭引起的皮脂腺分泌和恢復(fù)皮膚自然平衡非常有效。Mazzarello等[22]評估了一種新型乳膏（20%蜂膠、3%茶樹油、10%蘆薈乳膏）的抗痤瘡效果，并將其與紅霉素乳膏和安慰劑進行比較，乳膏組在減少紅斑疤痕、痤瘡嚴重指數(shù)和總病損計數(shù)方面優(yōu)于3%紅霉素乳膏組。

六、小結(jié)

痤瘡是最常見的皮膚病之一，它影響所有年齡段，主要是處于青春期敏感期的年輕人。盡管痤瘡不是一種威脅生命的疾病，但它會產(chǎn)生自卑、社會孤立和抑郁等嚴重的社會心理后果。目前痤瘡治療主要通過藥物進行全身或者局部抗菌治療，干擾該菌的生長和代謝，減輕炎癥反應(yīng)，避免瘢痕的形成。大量藥物的使用導(dǎo)致細菌耐藥性和過敏反應(yīng)的產(chǎn)生，尋求一種快速、安全、無副作用的新療法是廣大患者的迫切需求。蜂膠作為一種天然的植物源物質(zhì)，因其固有的抗菌、抗病毒、抗炎活性以及非抗生物特性，成為治療痤瘡的理想原料。文章通過綜述蜂膠在抑菌、抗炎、皮膚保護、創(chuàng)傷修復(fù)等方面的研究進展，為其在抗痤瘡方面的應(yīng)用提供理論依據(jù)。