【作 者】 韓昭昭，趙陽，呂允鳳，董勁春，鄧剛

1 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

2 國家藥品監(jiān)督管理局，北京市，100037

0 引言

新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第五十三條明確規(guī)定“對國內(nèi)尚無同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可以自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生主管部門制定”。此條款的出現(xiàn)在行業(yè)內(nèi)引起了廣泛關(guān)注。在新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》的范圍和框架下，須建立適合我國國情的監(jiān)管策略和實(shí)施方案。本研究介紹了美國實(shí)驗(yàn)室研發(fā)試劑（laboratory developed tests,LDTs）的監(jiān)管歷程及目前法規(guī)監(jiān)管框架草案，探討了實(shí)驗(yàn)室研發(fā)試劑監(jiān)管的相關(guān)思路。

1 LDTs的定義和意義

LDTs是一類較為特殊的體外診斷試劑（in vitrodiagnostic devices,IVDs），美國臨床病理學(xué)會（American Society for Clinical Pathologists,ASCP）將其定義為臨床實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)、驗(yàn)證和使用的檢測項(xiàng)目，此類項(xiàng)目僅在研發(fā)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部使用，LDTs不需要通過美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration,FDA）的批準(zhǔn)，不可作為商品出售給其他實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院及個(gè)人[1]。

LDTs對臨床實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展有著非常重要的意義。某些臨床急需的檢測，比如突發(fā)傳染性疾病出現(xiàn)伊始，在市場上往往還沒有經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的商品化的試劑和方法，此時(shí)一些醫(yī)學(xué)中心、臨床實(shí)驗(yàn)室可以根據(jù)實(shí)際需要，自主研發(fā)檢測試劑和采取措施來應(yīng)對突發(fā)狀況。比如在2016年寨卡病毒暴發(fā)期間，由于孕婦感染寨卡病毒會影響胎兒的發(fā)育，有些具有病毒流行區(qū)域旅游史的孕婦，希望通過檢測了解自己是否感染病毒。當(dāng)時(shí)美國還沒有經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的商品化寨卡病毒檢測試劑盒，一些醫(yī)學(xué)中心自主研發(fā)的LDTs寨卡病毒核酸檢測試劑及時(shí)解決了她們急切擔(dān)憂的問題。

2 美國LDTs的歷史沿革

從臨床實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)伊始，LDTs這種實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)的檢測試劑就開始得到應(yīng)用。起初的LDTs被稱為“自制”或“內(nèi)部”檢測試劑，它們或與FDA批準(zhǔn)試劑相似、或?yàn)闈M足罕見病診斷用途而被研制，具有用量少、影響面窄、方法穩(wěn)定可控的共同特點(diǎn)，此外LDTs的操作或結(jié)果解釋大多依賴醫(yī)生或?qū)I(yè)技術(shù)人員完成。

1976年美國國會頒布《醫(yī)療器械修正案》，與《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food，Drug and Cosnetic Act,FD&C）（簡稱FD&C法案）共同建立了臨床實(shí)驗(yàn)室的綜合監(jiān)管體系。1988年修訂形成了美國《臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)法案修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments,CLIA）（簡稱CLIA'88），其中包含了一系列適用于全美臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)要求，其規(guī)定LDTs主要由美國聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療救助服務(wù)中心（The Centers for Medicare&Medicaid Services,CMS）依據(jù)CLIA'88進(jìn)行管理。CMS對臨床實(shí)驗(yàn)室從事LDTs的實(shí)驗(yàn)室人員、質(zhì)量控制和能力驗(yàn)證方面有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)和約束。自此LDTs被定義為由獲得CLIA認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)、生產(chǎn)并進(jìn)行性能評估，且僅可在該實(shí)驗(yàn)室使用的特殊IVDs。

值得注意的是，CLIA的要求與FD&C法案的要求不同。CLIA主要關(guān)注實(shí)驗(yàn)室的測試過程，即以準(zhǔn)確可靠的方式執(zhí)行實(shí)驗(yàn)室測試的能力，在檢測產(chǎn)品上市之前不會評估產(chǎn)品的分析性能和臨床性能。1976年以來，F(xiàn)DA一直使用其執(zhí)法自由裁量權(quán)，并未針對LDTs強(qiáng)制實(shí)施FD&C法案和FDA規(guī)范條款。

近些年，隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，許多LDTs的檢測項(xiàng)目、實(shí)驗(yàn)室商業(yè)模式和行業(yè)規(guī)模等均與1976年發(fā)生了較大的變化，許多采用高新技術(shù)、高風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)雜且應(yīng)用廣泛的檢測試劑也發(fā)展成為LDTs，比如針對腫瘤患者的各種基于二代測序技術(shù)的多基因檢測盤。目前，美國擁有眾多臨床實(shí)驗(yàn)室，每天提供種類繁多的LDTs檢測。LDTs市場主要集中在傳染病、腫瘤學(xué)、人類基因檢測這些領(lǐng)域。經(jīng)查詢，紐約州數(shù)據(jù)庫獲批開展的LDTs檢測目前有9 654條記錄。

LDTs檢測給出的錯(cuò)誤結(jié)果和對檢測結(jié)果的錯(cuò)誤解讀都將導(dǎo)致錯(cuò)誤的臨床決策，給患者帶來巨大的風(fēng)險(xiǎn)。FDA認(rèn)識到目前LDTs存在的風(fēng)險(xiǎn)，借鑒IVDs依據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的分類管理模式，結(jié)合美國聯(lián)邦法規(guī)要求和LDTs的自由裁量權(quán)，2014年發(fā)布了《LDTs法規(guī)監(jiān)管框架草案》和《LDTs FDA告知與醫(yī)療器械報(bào)告》（medical device reporting requirements,MDR）草案，計(jì)劃依據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)等級對此類產(chǎn)品逐步實(shí)施法規(guī)監(jiān)管[2-3]。

3 美國LDTs監(jiān)管框架草案簡介

3.1 主要因素

FDA的LDTs監(jiān)管框架草案的主要要素為：

（1）實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的IVDs應(yīng)告知FDA或進(jìn)行注冊批準(zhǔn)。

（2）提交LDTs的MDR（例如不良事件報(bào)告）。

（3）對于低風(fēng)險(xiǎn)Ⅰ類LDTs（例如甘油三酯檢測試劑）、傳統(tǒng)LDTs（例如血細(xì)胞形態(tài)檢查用的瑞氏-吉姆薩染色）、用于罕見疾病診斷的LDTs和無已上市同類產(chǎn)品的LDTs，結(jié)合產(chǎn)品上市前審查要求，繼續(xù)實(shí)施自由裁量權(quán)。

（4）對于高風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ類LDTs〔例如雌激素受體檢測試劑（免疫組織化學(xué)法）〕和中等風(fēng)險(xiǎn)Ⅱ類LDTs，采取按風(fēng)險(xiǎn)程度逐步執(zhí)行上市前審查的監(jiān)管。

（5）可通過臨床文獻(xiàn)證明產(chǎn)品的臨床有效性。

（6）中等風(fēng)險(xiǎn)Ⅱ類LDTs推動第三方審核。

（7）對高風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ類和中等風(fēng)險(xiǎn)Ⅱ類LDTs逐步執(zhí)行質(zhì)量管理體系要求。

3.2 特殊情況

對以下兩類IVDs延續(xù)實(shí)行自由裁量權(quán)的執(zhí)法方式，不采取強(qiáng)制執(zhí)行注冊上市、不良事件報(bào)告、上市前監(jiān)管或質(zhì)量管理體系的要求，具體包括：

（1）僅用于法醫(yī)（執(zhí)法）用途的LDTs。

（2）在經(jīng)過CLIA認(rèn)證的高度復(fù)雜的組織相容性實(shí)驗(yàn)室使用，用于器官、干細(xì)胞或組織移植的LDTs。具體用途包括：高分辨率的等位基因分型、抗體篩選和監(jiān)測、交叉配型試驗(yàn)。

3.3 其他IVDs的監(jiān)管措施

（1）醫(yī)療器械報(bào)告要求。

對于生產(chǎn)、準(zhǔn)備、宣傳、組合、組裝或加工LDTs的實(shí)驗(yàn)室，F(xiàn)DA將繼續(xù)實(shí)施自由裁量權(quán)的執(zhí)法，但要求實(shí)驗(yàn)室告知FDA提供LDTs的基本信息，同時(shí)要求制造商按照MDR規(guī)定提交醫(yī)療器械報(bào)告。每個(gè)LDT只需要告知一次，但當(dāng)產(chǎn)品發(fā)生重要改變時(shí)，需要另外告知。FDA計(jì)劃將通知信息公眾化，認(rèn)為這些通知信息將對利益相關(guān)者（包括同行業(yè)、患者和醫(yī)生）有所幫助。

（2）上市前審查要求。

FDA計(jì)劃按風(fēng)險(xiǎn)程度逐步實(shí)施上市前審查要求。FDA優(yōu)先關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)最高的檢測試劑，之后將逐步展開對其他風(fēng)險(xiǎn)等級稍低的試劑的上市前審查工作。具體包括：

第一，對于用于罕見疾病診斷的LDTs和傳統(tǒng)LDTs繼續(xù)實(shí)施自由裁量權(quán)執(zhí)法。研究者可根據(jù)以下兩項(xiàng)判斷LDTs是否為傳統(tǒng)LDTs：①檢測試劑是否只含有一種FDA批準(zhǔn)上市的組分；②檢測是否由有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室專業(yè)人員開展并且不與自動化儀器或軟件配合使用。對于尚無同類產(chǎn)品經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的LDTs，F(xiàn)DA繼續(xù)實(shí)施自由裁量權(quán)執(zhí)法。FDA對用于未預(yù)期可見的緊急醫(yī)療需要的LDTs繼續(xù)執(zhí)行自由裁量權(quán)，直到有同類產(chǎn)品經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市為止。也就是說，如果有同類產(chǎn)品在FDA獲批了，這類LDTs須開展上市前審查。

第二，用于伴隨診斷的IVDs和其他Ⅲ類LDTs，根據(jù)是否已經(jīng)通過FDA批準(zhǔn)上市，逐步開展上市前審查。對于全新預(yù)期用途的LDTs，將其定為Ⅲ類，待批準(zhǔn)后再降為合適的風(fēng)險(xiǎn)類別。

第三，在Ⅲ類LDTs上市前審查完成后，開展Ⅱ類LDTs的上市前審查。FDA預(yù)計(jì)LDTs監(jiān)管框架草案正式發(fā)布后5年內(nèi)逐步完成Ⅲ類LDTs的上市前審查，正式發(fā)布后9年內(nèi)完成Ⅱ類LDTs的審查。FDA將通過與實(shí)驗(yàn)室協(xié)會、醫(yī)療專業(yè)協(xié)會和其他利益相關(guān)者共同討論來確定LDTs的臨床有效性是否可通過文獻(xiàn)證實(shí)，預(yù)期部分LDTs的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可通過臨床文獻(xiàn)代替額外的臨床試驗(yàn)研究來證明臨床有效性；對于性能部分，F(xiàn)DA仍要求通過研究試驗(yàn)證實(shí)產(chǎn)品的性能（如分析評估性能）。對于Ⅲ類LDTs，F(xiàn)DA開展上市前審查（premarket approval,PMA）；對于Ⅱ類LDTs，將由第三方機(jī)構(gòu)審核510(k)文件；第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)是有實(shí)驗(yàn)室經(jīng)驗(yàn)且符合FDA要求的適當(dāng)?shù)臋C(jī)構(gòu)。

第四，F(xiàn)DA根據(jù)質(zhì)量管理體系的要求繼續(xù)實(shí)施自由裁量權(quán)執(zhí)法，直到LDTs生產(chǎn)商提交了PMA或510(k)文件。生產(chǎn)和使用LDTs的臨床實(shí)驗(yàn)室對質(zhì)量管理體系負(fù)有相應(yīng)責(zé)任，應(yīng)保證質(zhì)量管理體系無論在提交PMA資料或醫(yī)療器械批準(zhǔn)上市之前都應(yīng)符合美國聯(lián)邦法規(guī)的最低要求。

4 美國LDTs監(jiān)管動態(tài)

2014年FDA發(fā)布LDTs法規(guī)監(jiān)管框架草案后，收到了相關(guān)學(xué)術(shù)團(tuán)體和專業(yè)人員、生物科技公司等多方意見反饋，目前仍未形成最終方案。FDA于2017年1月在官網(wǎng)上公開了其對于反饋意見的相關(guān)考慮[4]，包括LDTs的監(jiān)管主體、品種、過渡期和上市前審批策略等。該討論稿再次強(qiáng)調(diào)FDA將依據(jù)LDTs產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)管，即首先關(guān)注“新的”“顯著改變的”中高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，并繼續(xù)豁免使用多年且無不良事件、不會對公共衛(wèi)生有重大危害的LDTs。

雖然截至目前FDA沒有正式出臺明確的LDTs監(jiān)管文件，但在特定行業(yè)領(lǐng)域，F(xiàn)DA已經(jīng)開始對LDTs進(jìn)行監(jiān)管。2013年10月，F(xiàn)DA向開展直接面對客戶檢測（direct-to-consumer tests,DTC）的基因檢測公司23andMe○R公司發(fā)出警告信，命令其暫停其個(gè)人基因組檢測服務(wù)，直至獲得FDA許可。之后FDA陸續(xù)在2015年至2018年批準(zhǔn)多個(gè)該公司用于評估疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因檢測項(xiàng)目。除此之外，近兩年FDA批準(zhǔn)了如Foundation One CDX等多個(gè)僅可在單一機(jī)構(gòu)使用的伴隨診斷試劑。

5 LDTs監(jiān)管探索

LDTs過度的監(jiān)管會阻礙臨床診斷技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展，但過于寬松的監(jiān)管又會造成檢測技術(shù)的濫用和醫(yī)療資源的浪費(fèi)，且未經(jīng)充分驗(yàn)證的LDTs所給出的假陰性或假陽性結(jié)果，將可能造成臨床使用過程中的漏診、誤診或治療不當(dāng)。

LDTs在美國有比較長的發(fā)展歷史，隨著LDTs項(xiàng)目及風(fēng)險(xiǎn)的變化，監(jiān)管體系仍在不斷地嘗試調(diào)整。從整體來看，F(xiàn)DA對LDTs的監(jiān)管是一個(gè)依據(jù)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)高低，分層級、分步驟監(jiān)管的路徑。

新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》為我國實(shí)驗(yàn)室自行研制試劑的規(guī)范發(fā)展奠定了基礎(chǔ)、提供了契機(jī)，但鑒于診斷試劑的復(fù)雜性和多樣性，對實(shí)驗(yàn)室自行研制試劑的監(jiān)管需要充分考慮臨床效益和安全風(fēng)險(xiǎn)。我國可借鑒相關(guān)國際監(jiān)管模式，結(jié)合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，依據(jù)實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)試劑是否在檢驗(yàn)原理、預(yù)期用途等方面區(qū)別于已上市產(chǎn)品，是否可有效補(bǔ)充已上市產(chǎn)品無法滿足臨床需求等方面，在確定實(shí)驗(yàn)室自行研制試劑的適用范圍后，可在有資質(zhì)的衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展相關(guān)活動。開展實(shí)驗(yàn)室自行研制試劑的衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)，應(yīng)考慮建立相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，并上報(bào)試劑的使用情況。實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)試劑的審批建議依據(jù)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)等級制訂合理的條件要求，如分析性能評估和臨床評價(jià)的要求等。在實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)試劑使用期間，如有同類產(chǎn)品已批準(zhǔn)上市，此時(shí)可考慮此試劑在一定時(shí)間段內(nèi)退出，不再作為實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)試劑監(jiān)管。筆者通過對美國的LDTs發(fā)展與監(jiān)管模式的介紹，希望為我國相關(guān)的監(jiān)管部門監(jiān)管政策提供參考。