據(jù)Strnad P 2022年6月25日（NEJM，2022，Jun 25.Doi：10.1056/NEJMoa2205416.）報道，基于RNAi 的Fazirsiran 能夠顯著改善α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏相關(guān)肝病患者的多個健康相關(guān)生物標(biāo)志物，能夠可靠且持續(xù)地沉默突變基因的表達，對患者健康產(chǎn)生積極影響。

α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（alpha1-antitrypsin deficiency，AATD）是一種常染色體共顯性遺傳病。AAT 由肝臟細(xì)胞中的SERPINA1基因編碼并分泌到循環(huán)系統(tǒng)中，通過其抗蛋白酶活性保護肺組織。SERPINA1 基因突變（單個氨基酸突變Glu342Lys）會導(dǎo)致錯誤折疊的α1-抗胰蛋白酶（Z-AAT）在肝臟中的積累，同時也讓肺部缺乏正常的AAT，前者會導(dǎo)致肝臟纖維化和肝硬化（20%～40%的患者會出現(xiàn)肝硬化，終末期只能靠肝移植治療），后者會導(dǎo)致肺氣腫、肺癌。

2 期臨床試驗是為了確定Fazirsiran （RNAi 療法） 在治療AATD 相關(guān)肝病患者中的安全性和有效性。Fazirsiran 是一款由GalNAc 遞送siRNA 的特異性靶向肝臟的RNAi 療法，通過靶向降解Z-AAT mRNA，從而減少Z-AAT 蛋白合成，緩解肝臟損傷。

2 期臨床試驗共16 例成年患者，均為SERPINA1 基因的Glu342Lys 純合突變，即產(chǎn)生Z-AAT 蛋白，且已出現(xiàn)肝纖維化癥狀。16 例患者被分為3 個隊列，分別是隊列1（4 例，接受200 mg 劑量）、隊列2（8 例，接受200 mg 劑量）、隊列1b（4 例，接受100 mg 劑量）。分別在第0 天和第4 周皮下注射Fazirsiran，然后每12 周注射1 次。主要終點是肝臟中Z-AAT 濃度從基線到第24 周時的變化（隊列1 和隊列1b）或從基線到第48 周時的變化（隊列2）。試驗結(jié)果顯示，3 個隊列的所有16 例患者的肝臟中Z-AAT 蛋白水平均顯著降低，在第24 周或第48 周時，肝臟中Z-AAT 降低幅度中位數(shù)為83.3%。血清中Z-AAT 水平最多下降了約90%。此外，所有患者的肝臟中Z-AAT 突變蛋白負(fù)擔(dān)也得到了顯著降低?；颊吒闻K炎癥情況也到了顯著改善。接受高劑量（200 mg）治療的12例患者中有7 例患者的肝臟纖維化得到了消退（其中還包括2 例肝硬化患者）。且所有患者均未出現(xiàn)導(dǎo)致停藥的嚴(yán)重不良事件。

臨床試驗數(shù)據(jù)表明，基于RNAi 的Fazirsiran 能夠顯著改善AATD 相關(guān)肝病患者的多個健康相關(guān)生物標(biāo)志物，能夠可靠且持續(xù)地沉默突變基因的表達，對患者健康產(chǎn)生積極影響。