孟繁華，楊英，王猛，金光暐*

1.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063210；2.應(yīng)急總醫(yī)院影像科，北京 100028；*通信作者 金光暐 guangweijin@sina.com

可能血管源性腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities of presumed vascular origin，WMH）是腦小血管病的影像標(biāo)志物之一，也是中老年人腦部常見的影像表現(xiàn)[1]。WMH的患病率為39%～100%，其與認(rèn)知能力下降、癡呆、抑郁、卒中、步態(tài)障礙以及泌尿系統(tǒng)疾病等相關(guān)[2]。既往研究表明WMH可增加認(rèn)知功能障礙和癡呆的風(fēng)險[3]。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，目前已能夠應(yīng)用多模態(tài)MRI探索WMH患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制，并可在常規(guī)MRI之前做出早期診斷，但WMH與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系、WMH導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。本文對WMH與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 WMH 的定義及可能的發(fā)病機(jī)制

2013年，國際神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報告標(biāo)準(zhǔn)推薦使用WMH一詞，明確WMH的定義為：雙側(cè)大腦白質(zhì)內(nèi)點、片、融合狀或?qū)ΨQ分布的T2WI、T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上高信號，T1WI呈等或低信號（不如腦脊液信號低）。但皮質(zhì)下灰質(zhì)和腦干的病灶不應(yīng)歸為WMH，可用皮質(zhì)下高信號作為替代的集合術(shù)語[1]。

WMH的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且有多因素參與，病理表現(xiàn)有脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、軸突損傷[4]以及膠質(zhì)增生[5]。諸多后天危險因素（如年齡、高血壓等）與某些先天危險因素（如載脂蛋白E基因）會造成WMH的易感性，并相互作用引起相關(guān)動脈與靜脈疾病。其中腦小動脈管腔狹窄、動脈壁硬化以及內(nèi)皮功能障礙等病變會導(dǎo)致彌漫性腦血流自動調(diào)節(jié)障礙。另一方面，靜脈缺血、腦室周圍小靜脈膠原沉積癥、頸靜脈反流和脈搏波腦病等靜脈膠原病引起靜脈回流受限，最后導(dǎo)致靜脈高壓。彌漫性腦血流自動調(diào)節(jié)障礙與靜脈結(jié)締組織疾病均可導(dǎo)致白質(zhì)的低灌注以及血-腦屏障損傷。低灌注引起白質(zhì)缺血、血-腦屏障損傷引起一些血漿成分漏入腦實質(zhì)，繼而產(chǎn)生炎癥和細(xì)胞凋亡等，從而導(dǎo)致脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、軸突損傷以及膠質(zhì)增生，可能最終導(dǎo)致WMH[4-5]。

2 WMH 與認(rèn)知功能障礙

WMH增加了認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險，其相關(guān)的認(rèn)知障礙的性質(zhì)和嚴(yán)重程度取決于病變的體積、位置以及患者的認(rèn)知儲備[2,6]。有研究表明WMH導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和全因性癡呆風(fēng)險升高14%[3]；WMH還增加了25%的阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）風(fēng)險和73%的血管性癡呆（vascular dementia，VaD）風(fēng)險。

2.1 WMH體積與認(rèn)知功能障礙 WMH病變體積與認(rèn)知障礙有關(guān)，體積越大，認(rèn)知功能下降越顯著[3]。Heng等[7]研究表明融合性WMH患者的年度簡易智力狀態(tài)檢查評分下降更明顯，并且融合性WMH的輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者更容易發(fā)展為AD。Dadar等[8]也發(fā)現(xiàn)在MCI人群中，轉(zhuǎn)化為AD的所有部位WMH體積均顯著增加。WMH總體積與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究結(jié)果并不統(tǒng)一，部分學(xué)者認(rèn)為WMH總體積與執(zhí)行功能、記憶和運動速度表現(xiàn)之間呈負(fù)相關(guān)[2,9-10]，而Melazzini等[11]認(rèn)為WMH總體積和認(rèn)知能力之間并沒有關(guān)聯(lián)。上述結(jié)果表明，WMH病變體積與認(rèn)知障礙密切相關(guān)，WMH總體積與認(rèn)知障礙的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

2.2 不同部位的WMH與認(rèn)知功能障礙 WMH的部位與特定的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，具有空間特異性[3]。腦室周圍WMH（periventricular WMH，PVWMH）與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性比深部WMH（deep WMH，DWMH）更強，PVWMH與各種類型認(rèn)知功能障礙有關(guān)，以執(zhí)行和處理速度為著，DWMH與運動速度表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)[3,10-11]，可能的機(jī)制是PVWMH破壞白質(zhì)的遠(yuǎn)距離連接，導(dǎo)致多個領(lǐng)域的認(rèn)知能力下降；而DWMH主要破壞短連接，從而損害特定大腦區(qū)域支持的認(rèn)知能力[12]。相關(guān)研究表明，額葉腦室附近的WMH主要影響執(zhí)行功能，后角附近頂葉至顳葉WMH主要影響遺忘記憶[10]。Kaskikallio等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，頂枕區(qū)與處理速度和言語記憶障礙有關(guān)；顳葉的WMH與處理速度損害有關(guān)；顳葉存在WMH的MCI和AD患者處理速度下降更顯著。上述結(jié)果表明，相對于DWMH，PVWMH與認(rèn)知功能障礙更加密切，不同腦葉的WMH與不同的認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

2.3 WMH的進(jìn)展與認(rèn)知功能障礙 有研究顯示隨著時間的推移WMH的體積或嚴(yán)重程度不斷增加[2]。在一項研究中[2]，39%的受試者在3.4年內(nèi)WMH體積增加；在俄勒岡州的腦衰老研究中，84%的患者在9.1年內(nèi)出現(xiàn)WMH進(jìn)展。以上縱向研究表明，WMH的年增長率為4.4%～37.2%[2]。Dadar等[8]的研究表明，MCI患者轉(zhuǎn)化為AD時，皮質(zhì)旁WMH的T1WI低信號顯著降低，并且其他區(qū)域的T1WI低信號強度隨著年齡增長而顯著降低。WMH體積增加可導(dǎo)致認(rèn)知功能加速下降[5]。在一項基于人群的大規(guī)?？v向MRI研究中，全腦WMH體積增加與認(rèn)知功能加速下降顯著相關(guān)，全腦WMH每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差的體積，認(rèn)知功能年平均下降約2倍[9]。

此外，部分縱向研究中也報道了WMH減少的情況[14]。Kim等[15]發(fā)現(xiàn)在3年期間87例皮質(zhì)下血管性認(rèn)知功能障礙患者中，70例出現(xiàn)WMH進(jìn)展，17例出現(xiàn)WMH消退；兩組認(rèn)知功能均出現(xiàn)下降，并且在語言、視覺空間功能、記憶和執(zhí)行功能以及一般認(rèn)知功能的下降率并無差異，這可能是由于該研究的患者在基線檢查時有嚴(yán)重的WMH負(fù)擔(dān)，盡管WMH消退組顯示W(wǎng)MH總量總體上減少，但嚴(yán)重的WMH可能已經(jīng)導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)連接中斷，并且隨著時間持續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致認(rèn)知功能顯著下降。

上述結(jié)果表明，WMH的進(jìn)展是非線性的，可隨著時間的推移而加速，也可因某些原因減少或中斷進(jìn)展[15]，并且WMH進(jìn)展可導(dǎo)致認(rèn)知能力加速下降。

3 功能MRI 在WMH 與認(rèn)知功能障礙關(guān)系中的應(yīng)用

3.1 三維動脈自旋標(biāo)記（3D-arterial spin labeling，3DASL） 腦灌注在整個生命周期中均會下降，并且在部分年齡相關(guān)神經(jīng)病變的早期階段會發(fā)生改變[16]。3D-ASL可無創(chuàng)量化腦血流量，并且具有良好的可信度和重復(fù)性[17]。Staffaroni等[16]研究表明，全腦血流量下降與處理速度下降有關(guān)，更好的基線灌注與更好的執(zhí)行功能相關(guān)。與無WMH患者相比，患有WMH的MCI患者額葉、頂葉、內(nèi)側(cè)顳葉及殼核的局部腦血流減少[18]，且腦血流量降低與WMH體積相關(guān)[19]。在AD患者中，較大體積的WMH與較低的全腦和皮質(zhì)腦血流量相關(guān)[19]。在AD患者和無AD者的對照組中[20]，AD組全腦及不同部位的腦血流量均明顯減少，并且全腦、PVWMH和DWMH的腦血流量與蒙特利爾認(rèn)知評估量表得分呈正相關(guān)。

腦白質(zhì)改變不僅存在于WMH中，而且存在于WMH周圍表觀正常的白質(zhì)（normal appearing white matter，NAWM）中，隨著時間的推移，NAWM的異常變化先于WMH的進(jìn)展，NAWM結(jié)構(gòu)完整性和灌注降低，使WMH進(jìn)展風(fēng)險增加，稱為WMH半暗帶[21]。Promjunyakul等[22]比較WMH結(jié)構(gòu)半暗帶和腦血流量的半暗帶，對志愿者進(jìn)行FLAIR、脈沖動脈自旋標(biāo)記和擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）。DTI參數(shù)的變化延伸至WMH周圍2～9 mm，而腦血流量變化延伸至13～14 mm；這表明無論有或無微結(jié)構(gòu)變化的WMH組織中，腦血流量半暗帶可能比結(jié)構(gòu)半暗帶更廣泛。

第二，對華外交和提升本國影響力的重要政策杠桿。日本、印度等國家并非南海當(dāng)事國，也無類似中美“修昔底德陷阱”式的結(jié)構(gòu)性矛盾，但隨著中國國力的持續(xù)快速上升，事實上已經(jīng)在改變著東亞地區(qū)的國際格局，相關(guān)國家除了考慮南海作為至關(guān)重要的關(guān)系經(jīng)濟(jì)命脈的國際航海通道這一特征外，還進(jìn)一步將南海爭端視為拓展本國地緣政治影響力和對華外交的重要籌碼。

上述結(jié)果表明，WMH的嚴(yán)重程度與腦血流量呈負(fù)相關(guān)，可能有助于WMH的早期診斷與預(yù)測，并且為探索WMH以及WMH患者認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制提供了重要的啟示。

3.2 DTI DTI廣泛用于評估白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)完整性，常用的DTI 參數(shù)包括各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散率和徑向擴(kuò)散率等。認(rèn)知功能與DTI檢測到的白質(zhì)完整性密切相關(guān)，通常認(rèn)為較低的FA和較高的MD反映白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性較差[22-24]。WMH患者的認(rèn)知功能障礙與多種白質(zhì)纖維的微觀結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)，可能由皮質(zhì)-皮質(zhì)下通路破壞引起[23-24]。Yuan等[23]的研究表明，與NAWM組和對照組相比，WMH組的FA顯著降低，MD顯著增加；NAWM組腦室周圍白質(zhì)和胼胝體的MD顯著高于對照組，提示神經(jīng)纖維束破壞。Chen等[21]發(fā)現(xiàn)在WMH患者中雙側(cè)丘腦前輻射、左側(cè)額枕下束、右側(cè)額枕下縱束和右側(cè)額枕上縱束在這幾種纖維束的MD與記憶功能呈負(fù)相關(guān)，而右側(cè)額枕下束的前部分和右側(cè)額枕下縱束的后部分和中間部分與簡易智力狀態(tài)檢查評分和情景記憶呈顯著負(fù)相關(guān)。

上述結(jié)果表明，WMH的發(fā)病機(jī)制可能與白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性有關(guān)。WMH患者認(rèn)知障礙的原因可能是由于皮質(zhì)-皮質(zhì)下通路的“中斷”。

3.3 磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS） MRS 是無創(chuàng)評價腦組織代謝變化的MRI 技術(shù)，目前使用最為廣泛的是1H-MRS，其主要代謝產(chǎn)物為N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）、肌酸（Cr）、磷酸肌酸等[25]。WMH 患者的認(rèn)知功能可能與神經(jīng)代謝物水平相關(guān)[26]。Gasparovic 等[27]研究顯示，在血管性認(rèn)知障礙患者中，Cr 與執(zhí)行功能、記憶力、注意力和整體認(rèn)知分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)，而NAA 與執(zhí)行功能和整體認(rèn)知分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)，并且在WMH 與NAWM 患者中均出現(xiàn)代謝濃度的變化。在WMH 患者中，神經(jīng)代謝物水平評估可提供有關(guān)血管性認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能的額外信息，這些信息可能無法通過測量WMH 體積獲得。與FLAIR MRI 測量的WMH體積相比，通過1H-MRS 測量白質(zhì)的NAA 和Cr 提供的信息與VCI 患者的認(rèn)知狀態(tài)更直接相關(guān)[28]。此外，Xing 等[26]研究表明，1H-MRS 中的NAA/Cr 和Cho/Cr比值可用作診斷早期WMH 和評價WMH 患者認(rèn)知功能障礙的指標(biāo)。上述結(jié)果表明，MRS 有助于WMH與認(rèn)知功能障礙的早期診斷，并且有助于理解WMH的發(fā)病機(jī)制。

3.4 靜息狀態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI） rs-fMRI是指在靜息狀態(tài)下，依賴腦組織血氧水平改變產(chǎn)生的磁共振信號反映腦區(qū)活動的磁功能成像，目前已廣泛應(yīng)用于多種疾病診斷及大腦的功能研究[25]。rs-fMRI信號的低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）可用于檢測生理狀態(tài)下的自發(fā)腦活動，目前已用于WMH與認(rèn)知障礙的研究[29-30]。WMH患者所表現(xiàn)的認(rèn)知障礙可能與rs-fMRI信號的不同振幅波動有關(guān)[29]。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)ALFF的廣泛差異主要存在于后扣帶回（posterior cingulate cortex，PCC）、楔前葉后部和右側(cè)顳下回。與WMH-VaD組和對照組相比，WMH-VaMCI組在右側(cè)顳下回的ALFF值顯著增加，并且ALFF的改變與執(zhí)行功能得分呈正相關(guān)；與對照組相比，WMH-VaD患者的顳區(qū)PCC中的ALFF值顯著降低、左側(cè)楔前葉（precuneus，PCu）的ALFF值顯著升高。Li等[29]研究表明，與正常對照組相比，無認(rèn)知障礙WMH組在右側(cè)枕下回、PCu、右側(cè)額上回和右側(cè)枕上回中的ALFF顯著增加。而與無認(rèn)知障礙WMH組相比，認(rèn)知障礙WMH組在右側(cè)枕下回、右側(cè)枕上回和左側(cè)顳中回、PCu的ALFF值顯著降低。

WMH患者的認(rèn)知功能障礙可能與功能連接性（functional connectivity，F(xiàn)C）異常相關(guān)[32-33]。Zhu等[33]研究發(fā)現(xiàn)，WMH-MCI患者皮質(zhì)下核團(tuán)和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的皮質(zhì)中樞區(qū)域FC減少，以扣帶回皮質(zhì)為著。Wang等[32]研究也表明，與對照組相比，MCI組顯示PCu種子與雙側(cè)外側(cè)顳葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、PCC皮質(zhì)和頂葉之間的FC降低。MCI組的WMH體積和默認(rèn)網(wǎng)路（default mode network，DMN）功能連接之間存在顯著的區(qū)域相關(guān)性。與認(rèn)知健康的老年人相比，MCI患者的DMN功能連接降低，其程度與WMH體積存在區(qū)域差異，表明WMH可能在認(rèn)知障礙患者中DMN的破壞起關(guān)鍵作用。

以上發(fā)現(xiàn)表明rs-fMRI技術(shù)可以通過檢測自發(fā)的腦神經(jīng)活動和FC探索WMH患者的認(rèn)知功能障礙，可能有助于理解WMH患者發(fā)生認(rèn)知障礙的機(jī)制。

總之，WMH與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切，認(rèn)知功能障礙與WMH的位置、大小和進(jìn)展相關(guān)；另外，T1WI低信號似乎比非T1WI低信號的WMH損傷更重，與認(rèn)知功能障礙關(guān)系更密切。應(yīng)用功能磁共振對WMH與認(rèn)知功能障礙的研究可能有助于找到WMH患者認(rèn)知功能障礙早期診斷的標(biāo)志物，并能進(jìn)一步理解WMH及認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制。WMH的普遍性以及與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，還需要進(jìn)行一步行大樣本研究及縱向深入研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突