Chu H 2022 年8 月3 日（Nature，2022 Aug 3.Doi：10.1038/s41586-022-05148-4.）報(bào)道，中國(guó)香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)系的研究人員揭示了冠狀病毒（包括SARS-CoV-2、SARS-CoV-1 和MERS-CoV）如何利用一種名為“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶6（cysteine-aspartic protease 6，caspase-6）”的宿主蛋白酶進(jìn)行高效復(fù)制的機(jī)制。 這些結(jié)果進(jìn)一步表明，可以設(shè)計(jì)靶向caspase-6 的藥物，而且這種蛋白酶可能成為所有已知人類冠狀病毒感染的抗病毒治療的潛在干預(yù)靶標(biāo)。

進(jìn)入宿主細(xì)胞后，冠狀病毒的核糖核酸（RNA）將觸發(fā)受感染的細(xì)胞分泌干擾素，從而抑制它們?cè)谑芨腥炯?xì)胞內(nèi)的復(fù)制，并降低其他未受感染細(xì)胞的感染風(fēng)險(xiǎn)。 與此同時(shí)，宿主細(xì)胞也將經(jīng)歷一個(gè)細(xì)胞凋亡過程，這是一種程序性細(xì)胞死亡，可以消除受感染細(xì)胞成為病毒復(fù)制的工廠。因此干擾素反應(yīng)和細(xì)胞凋亡過程是人類和動(dòng)物細(xì)胞中最重要的抗病毒機(jī)制。細(xì)胞凋亡是由人類和動(dòng)物細(xì)胞中的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶執(zhí)行的，受感染的細(xì)胞被根除以抑制病毒復(fù)制。

研究人員在一系列細(xì)胞系、人類體外肺組織、人類腸道類器官和動(dòng)物模型中研究了caspase-6 對(duì)冠狀病毒復(fù)制的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)caspase-6 的化學(xué)抑制或剔除編碼caspase-6 的基因能顯著減少冠狀病毒復(fù)制，而過量表達(dá)caspase-6 則能有效促進(jìn)冠狀病毒復(fù)制。在小鼠模型中，caspase-6 的化學(xué)抑制劑極大地限制了小鼠適應(yīng)性MERS-CoV（MERS-CoVMA）的復(fù)制，并將小鼠的生存率從33.3%明顯提高到80.0%。 此外，MERS-CoVMA 的復(fù)制和MERS-CoVMA 引起的肺部損傷在caspase-6 敲除的小鼠肺部明顯減少。 同樣，在倉鼠模型中，針對(duì)caspase-6 的特異性化學(xué)抑制劑減少了SARS-CoV-2 的復(fù)制和相關(guān)的肺部炎癥損害。

但是，冠狀病毒如何利用caspase-6 來造福自己呢？干擾素反應(yīng)是宿主細(xì)胞最重要和最直接的抗病毒防御。研究人員的進(jìn)一步研究顯示，caspase-6 裂解了冠狀病毒的核衣殼蛋白（N），產(chǎn)生了與宿主“干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）”相互作用的N 蛋白片段，阻止它進(jìn)入細(xì)胞核以啟動(dòng)干擾素反應(yīng)。因此，這些冠狀病毒N 蛋白片段作為干擾素的拮抗劑，促進(jìn)了冠狀病毒復(fù)制。 該研究展示了冠狀病毒如何進(jìn)化成為成功的病原體。 研究人員揭示了一種新的機(jī)制，即冠狀病毒如何通過利用一類新的宿主蛋白酶——caspase-6——來克服宿主細(xì)胞基于干擾素反應(yīng)的抗病毒防御，從而實(shí)現(xiàn)更好的病毒復(fù)制，而這種蛋白酶原本是宿主用來執(zhí)行細(xì)胞凋亡以防御病毒感染的。 這些結(jié)果進(jìn)一步表明，可以設(shè)計(jì)靶向caspase-6 的藥物，而且這種蛋白酶可能成為所有已知人類冠狀病毒感染的抗病毒治療的潛在干預(yù)靶標(biāo)。