王達(dá) 陳勇軍

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)起源于膽道上皮，其遠(yuǎn)端邊界定義為膽囊管匯入肝總管水平，定義為左側(cè)的U點(diǎn)及右側(cè)的P點(diǎn)水平。HCCA占所有膽管惡性腫瘤的50%～70%[1]，但是由于起病隱匿，缺乏早期篩查手段，加之對放化療不敏感、對新興的免疫和靶向治療缺乏有效靶點(diǎn)，5年總體生存率為10%～40%[2]。根治性切除術(shù)是獲得潛在治愈唯一手段，但是僅有約25%的病人能獲得根治性手術(shù)切除時機(jī)[3]。大范圍肝臟切除術(shù)聯(lián)合尾狀葉切除(caudate lobe resection,CLR)被認(rèn)為是提高R0切除率的關(guān)鍵[4]，其中，CLR極富有爭議和挑戰(zhàn)。爭議主要圍繞CLR的必要性、根治性、適應(yīng)證以及技術(shù)要求。

一、HCCA全尾葉切除的技術(shù)演進(jìn)

Cavalcanti[5]報道了首例右半肝聯(lián)合CLR治療膽囊癌。其后在1975年，丹佛老兵醫(yī)院的Starzl[6]報道了5例肝右三葉聯(lián)合右尾葉切除，5例左三葉聯(lián)合全尾葉切除治療肝門部腫瘤。這也是關(guān)于HCCA聯(lián)合CLR的首篇文獻(xiàn)，他對CLR的原因主要考慮血供因素，對與腫瘤預(yù)后的關(guān)系還未提出思考。Mizumoto等[7]報道了11例HCCA聯(lián)合CLR的根治術(shù)；Nimura等[8]報道了46例HCCA聯(lián)合CLR的根治術(shù)，術(shù)后證實(shí)有44例尾狀葉受到腫瘤侵犯，這是關(guān)于HCCA中全尾葉切除的首篇大宗報道。該隊(duì)列所有病例術(shù)前常規(guī)經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影(PTC)或內(nèi)鏡逆行膽管造影(ERC)提示均尾狀葉膽管可能受累及。Nimura由此首先提出，對于術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)或者懷疑尾狀葉受累的HCCA，應(yīng)該聯(lián)合CLR。1993年，Gazzaniga等[9]報道19例HCCA根治術(shù)后有4例(21%)出現(xiàn)尾狀葉復(fù)發(fā)；Ogura等[10]研究表明，在55例HCCA根治術(shù)后有20例(36.4%)發(fā)現(xiàn)尾狀葉侵犯，其中11例為膽管侵犯，9例為肝實(shí)質(zhì)直接侵犯。盡管相關(guān)報道逐步增加，但是CLR對于HCCA預(yù)后的影響還沒有形成理論。直到2000年，Tsao等[11]回顧性比較了美國雷希醫(yī)院(1980～1995年)和日本名古屋醫(yī)院(1977～1995年)的HCCA根治術(shù)中CLR的數(shù)據(jù)，雷希醫(yī)院的25例中2例(8%)聯(lián)合CLR，陰性切緣為7例(28%)；日本名古屋醫(yī)院的122例中109例(89%)聯(lián)合CLR，陰性切緣為96例(79%)。結(jié)果顯示，聯(lián)合CLR顯著提高陰性切緣率和總生存率，該研究初步奠定了CLR對于HCCA的價值。

二、聯(lián)合CLR對HCCA預(yù)后的影響

Dinant等[12]于2006年回顧分析1988～2003年該中心對HCCA手術(shù)方式的變化和預(yù)后，將99例HCCA根治性手術(shù)以5年為界分為三個時間段，第一階段(1988～1993年)的手術(shù)方式主要以病變膽管局部切除為主(91%)，第二階段(1994～1998年)對于Ⅲ型HCCA實(shí)行局部切除聯(lián)合部分肝切除(81%)，第三階段(1999～2003年)對Ⅲ、Ⅳ型HCCA主要以半肝切除聯(lián)合全尾葉切除(71%)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，陰性切緣率從第一階段的13%提高到了第三階段的59%(P<0.05)；術(shù)后2年總生存率(overall survival,OS)從第一階段的(33%±7%)提高到第三階段的(60%±11%)(P<0.05)，而不增加術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率。Birgin等[13]發(fā)表一項(xiàng)Meta分析回顧了聯(lián)合和不聯(lián)合CLR的HCCA根治術(shù)后病人的預(yù)后。該研究共納入1 350例病例，數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合CLR組與不聯(lián)合CLR組，術(shù)后中位生存時間為30～64個月 和7～35個月，中位無病生存時間(disease-free survival,DFS)為21～53個月和15～51個月，R0切除率同樣前者優(yōu)于后者，而術(shù)后并發(fā)癥率(RR=0.93, 95%CI:0.77～1.13,P=0.48, I2=0)和死亡率(RR=0.93, 95%CI:0.77～1.13,P=0.48, I2=0)無明顯差異。結(jié)論再次證明，聯(lián)合CLR的HCCA根治術(shù)有效提高R0切緣率和總生存率，且并不增加術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率。

三、全尾葉切除的解剖學(xué)基礎(chǔ)

1.肝葉膽管及門靜脈的匯入情況：尾狀葉分為spiegel葉、腔靜脈旁部和尾狀突。spiegel葉是尾狀葉的左側(cè)部分，位于下腔靜脈和Arantius管(臍靜脈韌帶)的左側(cè)，小網(wǎng)膜的背側(cè)。腔靜脈旁部是尾狀葉的中間部分，位于Arantius管右側(cè)，于腹側(cè)面半包繞下腔靜脈，上方可達(dá)第二肝門肝靜脈匯合的根部，右上界與肝右后葉相連，無明顯邊界；右下界以門靜脈右后支為界與尾狀突相連。尾狀突位于尾狀葉的右側(cè)部分，其右側(cè)可與肝右后葉相融合，也可為游離的乳突狀結(jié)構(gòu)。

Kumon等[14]在23例腐蝕肝鑄型標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，在spiegel葉中，門靜脈血供來源于門靜脈的一二級分支，其中來源于門靜脈左支單一供應(yīng)的有14例(60.9%)；分別來源于門靜脈主干和門靜脈左支各一支的有6例(26.1%)，分別來源于門靜脈左支和門靜脈右支各1支的有2例(8.7%)，分別來源于門靜脈主干、門靜脈左支、門靜脈右支各1支的有1例(4.3%)?？偟膩砜矗瑂piegel葉中門靜脈血供以門靜脈左支和門靜脈主干為主。在膽管分布上，僅有1支匯入左肝管的有11例(47.9%)，分別匯入左右肝管各一支的有8例(34.8%)，僅匯入右肝管的3例(13%)，其余1例(4.3%)匯入方向不明。膽管匯入以左支占優(yōu)，匯入數(shù)量平均每例1.86支。

在腔靜脈旁部，門靜脈血供主要來源于門靜脈二級分支。在19例肝樣本中，14例(73.7%)來源于門靜脈左支，其余5例(26.3%)自于門靜脈右支。門靜脈數(shù)量上，15例(78.9%)含有1支，其余4例3～5支不等。膽道引流匯入左側(cè)10例(52.9%)，其中匯入左肝管9例，第Ⅱ段肝管1例；右側(cè)9例(47.4%)，其中匯入右后支5例，右肝管3例，右前支1例。

在尾狀突部，19例肝臟樣本中，5例門靜脈血供來源于門靜脈主干，11例來源于門靜脈右支，3例來源于門靜脈右后支，門靜脈血供呈右側(cè)優(yōu)勢。平均門靜脈數(shù)量為1.13支。尾狀突膽管全部匯入右側(cè)肝管，其中16例(84.2%)匯入右后支，3例(15.8%)匯入右肝管[14]。

綜上所述，spiegel葉和腔靜脈旁部門靜脈血供以左側(cè)占優(yōu)勢，其中spiegel葉左側(cè)優(yōu)勢更加明顯；而尾狀突以右側(cè)占優(yōu)勢。膽道引流與門靜脈引流不同，在尾狀突部全部匯入右側(cè)肝管，spiegel葉和腔靜脈旁部中，雖然同樣以左側(cè)為主，但雙側(cè)匯入比例非常高。

綜合考慮解剖學(xué)因素，在進(jìn)行HCCA根治手術(shù)時，如需進(jìn)行CLR，為了達(dá)到更高的R0切除率，更推薦采用全尾葉切除的方式而非部分CLR，從而改善病人預(yù)后。

2.HCCA侵犯膽管深度及R0切除的長度定義：R0切除是HCCA預(yù)后的獨(dú)立危險因素[15]。R0切除的膽管長度，取決于HCCA對膽管的浸潤方式及浸潤深度。Sakamoto等[16]將HCCA的浸潤方式分為3種：黏膜層浸潤、黏膜下壁內(nèi)層浸潤和黏膜下壁外層浸潤。在62例HCCA的手術(shù)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，黏膜層浸潤17例(28%)，黏膜下壁內(nèi)層浸潤24例(39%)，黏膜下壁外層浸潤11例(17%)，同時浸潤黏膜下壁內(nèi)層和壁外層10例(16%)。浸潤深度0.6～18.8 mm，平均6 mm，83%的病例浸潤深度<10 mm。在測量腫瘤標(biāo)本近端無瘤邊緣的長度后發(fā)現(xiàn)，無瘤邊緣<2.5 mm的病例吻合口復(fù)發(fā)率為18%，在2.5～5 mm之間的吻合口復(fù)發(fā)率為10%，當(dāng)>5 mm時吻合口無復(fù)發(fā)。最終提出，HCCA在黏膜下浸潤深度通常<10 mm，且無瘤邊緣>5 mm可獲得R0切除[16]。Seyama等[17]在37例R0切除的HCCA中，將無瘤邊緣>5 mm的歸為A組(13例)，<5 mm的為B組(24例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組的5年生存率明顯優(yōu)于B組(81.8% vs 27.4%,P<0.05)，并且B組與R1切除的5年生存率無明顯差異，進(jìn)一步證明了無瘤切緣>5 mm的重要性。Ebata等[18]2002年回顧研究253例HCCA手術(shù)標(biāo)本的病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黏膜下浸潤性的腫瘤其鏡下浸潤深度超過肉眼可見腫瘤的距離一般<10 mm，而沿表面浸潤性的腫瘤其鏡下浸潤的程度差異較大，距肉眼可見腫瘤的距離平均為10 mm，最大可達(dá)52 mm。但是在145例沿黏膜表面浸潤的HCCA標(biāo)本中，129例(89%)的近端切緣和136例(93.8%)的遠(yuǎn)端切緣其鏡下浸潤深度超過肉眼可見腫瘤的距離均<20 mm。因此對于侵襲性腫瘤(黏膜下浸潤為主)，切緣推薦距腫瘤10 mm；對于非侵襲性腫瘤(黏膜表面浸潤為主)，切緣推薦距腫瘤20 mm。

2018年，Ma等[19]回顧分析2000～2017年華西醫(yī)院228例HCCA手術(shù)病例發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊緣距離膽管切緣的長度(length of the proximal ductal margin,LPM)>10 mm時，中位生存時間(27.99個月)明顯優(yōu)于LPM≤10 mm(15.01個月)。進(jìn)而將所有病例分為LPM≤5 mm，5 mm20 mm四組，結(jié)果顯示，LPM≤5 mm的中位生存時間最短(11.02個月,P<0.05)，5 mm20 mm組無明顯差異。另外，術(shù)前CA19-9平與HCCA預(yù)后密切相關(guān)[20]。因此，綜合考慮CA19-9，當(dāng)術(shù)前CA19-9≥150.0 U/ml時，LPM>20 mm組的總體生存率明顯優(yōu)于10 mm

四、Bismuth Ⅰ、Ⅱ型HCCA全尾葉切除的爭議

對于Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型，聯(lián)合CLR的HCCA根治術(shù)已基本達(dá)成共識，但是對于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型聯(lián)合CLR的必要性還尚存爭議。Ikeyama等[21]回顧分析了1979年1月～2005年12月名古屋大學(xué)醫(yī)院54例Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型手術(shù)病人，在術(shù)前通過膽管造影將腫瘤類型分為結(jié)節(jié)型、浸潤型和乳頭型。共有31例結(jié)節(jié)型或浸潤型，其中18例接受了右半肝葉+尾狀葉切除，13例接受肝外膽管切除+少量肝段切除，其R0切除率分別為100% 和 53.8%(P=0.002 3)，5年生存率為62.9% 和 23.1%(P=0.003)。在這13例病人中有7例被診斷為Bismuth Ⅰ型，僅接受了肝外膽管切除，只有4例病人獲得R0切除。對于乳頭型HCCA，共8例全部行肝外膽管+少量肝段切除，并都獲得R0切除，5年生存率達(dá)到了62.5%。以上結(jié)果表明，對于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型病人，如腫瘤類型為結(jié)節(jié)型或浸潤型，推薦選擇右半肝聯(lián)合CLR，如腫瘤為乳頭型，推薦肝外膽管聯(lián)合部分肝切除(依據(jù)切緣而定)[21]，而無需CLR。

Lim等[22]將2000～2012年接受手術(shù)的52例Ⅰ、Ⅱ型HCCA按照手術(shù)方式分為聯(lián)合CLR肝葉切除組(A組，26例)和單純肝外膽管切除組(B組，26例)。A組(22例，75%)主要為Bismuth Ⅱ型，B組(18例，69%)主要為Bismuth Ⅰ型。兩組術(shù)前腫瘤類型評估無差異(A組結(jié)節(jié)型+浸潤型共21例，乳頭型5例；B組結(jié)節(jié)型+浸潤型共19例，乳頭型7例)。結(jié)果顯示，A組R0切除率明顯高于B組(100% vs 73.08%,P=0.01)，總體生存率也高于B組(P=0.047)。此外，在去除B組中R1切除的7例之后，A組的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率也明顯低于B組(11.54% vs 52.63%,P=0.006)。兩組術(shù)后并發(fā)癥率無差異。以上結(jié)果顯示，聯(lián)合CLR的肝葉切除術(shù)比單純肝外膽管切除，更適合BismuthⅠ型和Ⅱ型[22]。然而此研究并未按照腫瘤類型進(jìn)行分類，兩組腫瘤類型分布無差異，均以結(jié)節(jié)型或浸潤型為主(A組80% vs B組73%)，且A組手術(shù)較B組更徹底，這與先前Ikeyama等[21]的研究并無沖突。因此我們認(rèn)為，對于Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA手術(shù)方式，應(yīng)根據(jù)術(shù)前腫瘤類型的評估而定，即結(jié)節(jié)型或浸潤型行右/左肝葉切除+CLR，乳頭型行肝外膽管切除聯(lián)合部分肝切除(依據(jù)切緣而定)。

五、HCCA根治術(shù)的CLR入路

肝尾葉位于第一、第二和第三肝門之間，CLR極富挑戰(zhàn)。肝尾葉腫瘤手術(shù)入路包括左側(cè)入路、右側(cè)入路、左右聯(lián)合入路和正中入路[23-25]。這三種切除方法均是先分離肝短靜脈，再離斷肝實(shí)質(zhì)完成切除，稱之為順行CLR。彭淑牖等[26]還提出逆行CLR，用于尾狀葉腫瘤與下腔靜脈緊貼，難以游離肝短靜脈時，或腫瘤較大難以推動的尾葉腫瘤病例。與尾葉腫瘤行切除不同，HCCA的CLR是聯(lián)合肝葉切除同時進(jìn)行，技術(shù)難度比尾葉腫瘤切除低。均是先處理預(yù)保留肝側(cè)尾葉的肝短靜脈，繼而正中入路切開肝實(shí)質(zhì)，再完成預(yù)保留肝側(cè)單側(cè)的尾葉即完成切除，而不同尾葉腫瘤那樣需要雙側(cè)切除。

六、尾狀葉與肝右葉切除界限

尾狀葉左側(cè)游離有Arantius管作為解剖學(xué)標(biāo)志，因此左側(cè)的切除線容易確定，但是其右側(cè)(尤其是腔靜脈旁部)與肝臟右后葉之間無明顯界限，右邊界難以判斷，因此，在保留肝右葉時，完整且無殘留切除尾狀葉較為困難[27]。Takayama等[28]于1991年提出，可以通過超聲引導(dǎo)下向門靜脈右后支葉注入吲哚氰綠使右后葉染色從而確定此界線，但是實(shí)際操作較為繁瑣，且在腹腔鏡下較難實(shí)現(xiàn)。另外一種方法是在順行CLR時，通過結(jié)扎肝尾狀葉的所有血管建立缺血線，可發(fā)現(xiàn)其與肝右后葉的界限[29]。駱樂等[30]提出，可以在Rouviere溝內(nèi)解剖出門靜脈右后支，通過暫時阻斷后的肝右后葉缺血線來確定切緣，此法在肝門結(jié)構(gòu)相對清晰的情況下較為實(shí)用，但是肝門膽管癌的病人多伴有嚴(yán)重黃疸，部分病人術(shù)前減黃效果不佳，這也從肝臟顏色上模糊了缺血線。彭淑牖等[31]提出彭氏線(尾葉切割線)：一點(diǎn)為尾狀葉的頂端，具體位置為靜脈韌帶、肝左靜脈和下腔靜脈的夾角間，另一點(diǎn)為尾狀突與右肝的交匯點(diǎn)，兩點(diǎn)的連線即為彭氏線?？偟膩碚f，肝右葉+尾狀葉切除時全尾葉切除率高，肝左葉+尾狀葉切除時易殘留右側(cè)尾葉組織。

七、腹腔鏡CLR的優(yōu)勢

隨著腹腔鏡HCCA根治術(shù)的開展，腹腔鏡下的聯(lián)合肝葉和CLR也受到重視。初步的臨床實(shí)踐顯示，相較于開腹手術(shù)，腹腔鏡HCCA根治術(shù)中全尾葉切除具有一定的優(yōu)勢：(1) 腹腔鏡具有“隧道效應(yīng)”，在切除尾狀葉時從足側(cè)至頭側(cè)，更符合切除視野；(2) 腹腔鏡具有“放大效應(yīng)”，對Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ肝門的動脈、門靜脈、肝靜脈、變異靜脈及膽管(如匯入肝右靜脈的尾狀葉靜脈，匯入右后支的尾狀葉膽管等)的處理更加安全；(3) 腹腔鏡具有“鉆孔效應(yīng)”，使縫合、結(jié)扎等操作所需的空間更??；(4)腹腔鏡具有“輻軸效應(yīng)”，能同時完成“左入路”、“右入路”和“正中入路”，而不需要游離、翻轉(zhuǎn)保留側(cè)肝臟，減少對肝臟的擠壓損傷。我們中心的數(shù)據(jù)顯示，腹腔鏡HCCA根治術(shù)的CLR率比開腹手術(shù)更高。

八、小結(jié)

對于Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA病人，根據(jù)術(shù)前對腫瘤類型的評估，結(jié)節(jié)型或浸潤型行右/左肝葉切除+CLR，乳頭型行肝外膽管切除聯(lián)合部分肝切除(依據(jù)切緣而定)。Bismuth-Ⅲ、Ⅳ型，應(yīng)常規(guī)聯(lián)合全尾狀葉切除，而無論是否存在肉眼下侵犯表現(xiàn)。腹腔鏡下聯(lián)合全尾狀葉切除的HCCA根治術(shù)相對開腹手術(shù)更加方便，視野更清晰，角度更好，創(chuàng)傷也相對較小，但手術(shù)時間相對較長，技術(shù)要求較高，需要腹腔鏡技術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。