王衛(wèi)中 周銘輝 張芳芳,*

1.保定市兒童醫(yī)院放射科 (河北 保定 071000)

2.保定市第一中心醫(yī)院 (河北 保定 071000)

腦膠質瘤是成人最常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，根據(jù)WHO組織病理學分級Ⅰ~Ⅳ級，級別越高，腫瘤的預后越差[1]。然而近年來有學者發(fā)現(xiàn)部分低級別膠質瘤的預后非常差，并認為這與異檸檬酸脫氫酶-1(Isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1)基因突變狀態(tài)有關，缺少IDH-1基因突變的膠質瘤即使在組織病理學上被評為低級別(WHO Ⅰ~Ⅱ級)，其生物學行為卻與膠質母細胞瘤相近[2]。研究表明IDH-1基因與細胞的耐氧能力、新陳代謝、增殖、血管生成有關，發(fā)生突變時產(chǎn)生抑制腫瘤生長的效果[3]。磁共振擴散加權成像(diあusion-weighted imaging，DWI)能在體檢測水分子的布朗運動，從而反映細胞密度、腫瘤新生血管等微觀結構的差異，在腫瘤良惡性鑒別、放化療效果監(jiān)測有廣泛的應用[4-5]。目前，DWI在腦膠質瘤的應用研究集中在組織病理學分級預測[6-7]，而對IDH-1 基因表型的研究甚少，本研究通過分析不同IDH-1基因表型膠質瘤之間表觀擴散系數(shù)(apparent diあusion coeきcient，ADC)的差異及其截斷值，為臨床術前評估膠質瘤IDH-1 基因表型提供無創(chuàng)性的方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象本項回顧性研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準后進行。本研究收集自2015年1月至2019年12月期間診治并行外科手術切除腫瘤取得病理結果的患者共48例。

研究組的病例符合以下納入標準：根據(jù)WHO 2016 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級標準[8]確診為組織病理學Ⅰ~Ⅱ級神經(jīng)膠質瘤，免疫組化經(jīng)IDH-1基因R132H位點單克隆抗體結合實驗檢測IDH-1表達，術前行磁共振檢查(含DWI)。有6例膠質瘤患者因以下情況而排除標準：伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等；磁共振檢查前經(jīng)過免疫或腫瘤特異性治療；磁共振圖像、組織病理學或免疫組化結果不齊全。最終共納入42例膠質瘤患者，其中男19例，女23例；年齡28~64歲。

1.2 組織病理學診斷和IDH-1基因表型分型在本院進行膠質瘤切除術并制作常規(guī)病理切片及HE染色，按照 2016版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級標準，低級別膠質瘤組(WHOⅠ~Ⅱ級)將納入研究。IDH-1基因分型則通過檢測腦膠質瘤中IDH-1基因 R132H點突變的單克隆抗體結合實驗及高分辨率溶解曲線技術將IDH-1表達陽性定為IDH-1基因突變型，IDH-1表達陰性定為IDH-1基因野生型。

1.3 磁共振圖像采集及評估本研究所有病例的磁共振圖像采集均在西門子掃描儀(Siemens, Avanto，1.5 T)上通過16通道相控陣頭顱線圈完成，常規(guī)序列包括：非增強軸向T1加權自旋回波成像、軸向T2加權快速自旋回波成像和T2液體反轉恢復成像；經(jīng)肘靜脈以4mL/s的速率注射劑量為0.1mmol/kg的釓對比劑馬根維顯 (Magnevist，Bayer Healthcare)后行增強軸向T1加權成像、冠狀面和矢狀面重建的3D擾相穩(wěn)態(tài)梯度回波成像。DWI在注射對比劑前采集，TR 4s~10s，TE 80ms~110ms，擴散系數(shù)b分別為5s/mm2、1000s/mm2，層厚5mm，層間距1mm，矩陣128×128，F(xiàn)OV 25cm×25cm。所有數(shù)據(jù)導入后處理工作站，通過雙b值的DWI圖像計算出ADC圖。參照常規(guī)序列的磁共振圖像在ADC圖上腫瘤實性部分及瘤周水腫勾畫感興趣區(qū)(ROI)測量ADC值，重復測量三次，取其平均值記錄。上述腫瘤實性部分及瘤周水腫的區(qū)分及測量ADC值由2名經(jīng)驗豐富的主治醫(yī)師采用雙盲法獨立進行判斷，意見不一致時協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學分析，連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差表示。采用卡方檢驗分析 IDH-1基因突變型和 IDH-1基因野生型腦膠質瘤的性別差異；采用Mann-Whitney U檢驗分析年齡、ADC值與IDH-1基因表型的關系。繪制ADC值判斷IDH-1基因表型的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curves，ROC 曲線)，獲得曲線下面積、截斷值、敏感性及特異性指標。檢驗標準為P<0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

本研究納入42例低級別膠質瘤患者，其臨床資料特點見表1。IDH-1基因突變型膠質瘤患者(見圖1)年齡稍高于IDH-1野生型(見圖2)，未見明顯性別差異。膠質瘤實性部分IDH-1基因突變型的ADC值比野生型的ADC值高，而瘤周水腫IDH-1基因突變型的ADC值比野生型的ADC值低，9例IDH-1基因突變型患者未見瘤周水腫，瘤周水腫的例數(shù)IDH-1基因突變型(21/30)與野生型(12/12)的差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.041)。ROC分析表明，膠質瘤實性部分ADC值判斷IDH-1基因表型的曲線下的面積是0.794(95%可信區(qū)間0.638~0.951,P=0.003)，以ADC=1.077×10-3mm2/s為截斷值，敏感性70%，特異性67%(見圖3)。

表1 42例膠質瘤臨床資料和腫瘤ADC值與 IDH-1基因表型的關系

圖1 A～圖1B 50歲男性患者，左側額葉膠質瘤(WHOII級)，IDH-1基因突變型，腫瘤實性成分輕度彌散受限，ADC值約1.147×10-3mm2/s(白箭頭)，伴輕度瘤周水腫，ADC值約1.183×10-3mm2/s(黑箭頭)。圖2A～圖2B 46歲男性患者，右側額葉及雙側胼胝體可見彌漫性病變，病理為膠質瘤(WHO II級)，IDH-1基因野生型，腫瘤實性成分彌散受限明顯，ADC值約1.022×10-3mm2/s(白箭頭)，伴明顯瘤周水腫，ADC值約1.206×10-3mm2/s(黑箭頭)。圖3 膠質瘤實性部分ADC值判斷IDH-1基因表型的ROC曲線圖。

3 討 論

磁共振成像是膠質瘤日常診療中最常用的影像學檢查手段，具有無創(chuàng)、安全的優(yōu)點，為膠質瘤的診斷、預后以及最終的個體化治療提供重要信息。朱等[6]研究認為聯(lián)合擴散加權成像和波譜成像可以術前預測膠質瘤組織病理學分級，張等[7]聯(lián)合動態(tài)增強和擴散張量成像進行分析也得出同樣結論，但是僅靠膠質瘤組織病理學分級仍不能很好地判斷膠質瘤的預后，近年來研究發(fā)現(xiàn)即使在相同的組織學分級中，IDH-1基因突變的膠質瘤的預后優(yōu)于其野生型[9-10]。目前評估IDH-1基因表型常采取活檢或手術切除后的免疫組化分析，存在有創(chuàng)以及延遲的風險，本研究通過DWI成像計算出不同IDH-1基因表型的膠質瘤之間ADC值的差別，發(fā)現(xiàn)以ADC值1.077×10-3mm2/s為截斷值術前評估IDH-1基因表型準確率0.794，敏感性和特異度分別為70%、67%，可以術前無創(chuàng)地提供IDH-1基因表型的評估信息，從而有助于手術計劃的制定。

Thota等[11]報道伴有IDH-1基因突變的膠質瘤患者比其野生型的患者年輕，而性別構成均無統(tǒng)計學差異。本研究顯示在低級別膠質瘤中，IDH-1基因突變型的患者發(fā)病年齡相對年輕且沒有性別差異，與之相符。一項meta分析[12]發(fā)現(xiàn)膠質母細胞瘤患者IDH-1基因突變比例為3.3%~20.9%，而其他研究包括Ⅱ級、Ⅲ級或Ⅳ級膠質瘤患者，IDH-1基因突變率在30.8%~88.3%之間，因此本文推測高級別膠質瘤患者往往年紀偏大且預后差可能與IDH-1基因突變型比例較低有關，這仍待進一步析因分析。

研究認為細胞密度增高，細胞外間隙減小，則ADC值減低；低級別膠質瘤通常比高級別膠質瘤具有更高的ADC值[13]，但也有學者[14]報道WHO Ⅱ級和WHO Ⅲ級腦膠質瘤的ADC值沒有顯著差異。本研究中低級別膠質瘤IDH-1基因野生型的腫瘤實性部分ADC值低于突變型，而瘤周水腫區(qū)域ADC值高于突變型，提示分子分型在分析膠質瘤ADC值時應納入考慮。IDH-1基因野生型膠質瘤的2-HG水平僅相當于突變型膠質瘤的1/10~1/100，胞內(nèi)高水平的2-HG能抑制α-KG依賴性雙加氧酶的活性從而抑制細胞增殖、血管生成[3]，因此IDH-1基因野生型腫瘤細胞密度高，此外新生血管和血腦屏障的破壞導致瘤周水腫，細胞間質疏松，與本研究結果相符。

本研究存在以下局限性：本項單中心研究的樣本量較小并且僅回顧性分析了不同IDH-1基因表型的低級別膠質瘤ADC值的差別，盡管常規(guī)磁共振圖像能術前評估膠質瘤組織病理學，但其準確率仍待提高，因此需用前瞻性隊列的方式去進一步研究。此外本研究采用單指標分析，聯(lián)合磁共振多模態(tài)成像或可進一步提高術前評估IDH-1基因表型的準確率。

綜上所述，低級別膠質瘤IDH-1基因野生型的腫瘤實性部分ADC值低于突變型，而瘤周水腫區(qū)域ADC值高于突變型，因此擴散加權成像的ADC值可以術前無創(chuàng)地評估膠質瘤IDH-1基因表型，對臨床決策具有一定指導意義。